YY0305-1998羰基磷灰石生物陶瓷.pdf

Y Y 0 3 0 5 一 1 9 9 8前言 本標(biāo)準(zhǔn)涉及經(jīng)基磷灰石生物陶瓷的化學(xué)組成和物理化學(xué)性質(zhì)、 生物學(xué)評(píng)價(jià)及檢驗(yàn)規(guī)則、 標(biāo)志、 包裝和儲(chǔ)運(yùn) 。 化學(xué)組成主要參照美國試驗(yàn)與材料學(xué)會(huì) A S T M F 1 1 8 5 : 1 9 8 8 外科植人用經(jīng)基磷灰石陶瓷組分標(biāo)準(zhǔn)規(guī) 范 制定， 該標(biāo) 準(zhǔn)對(duì)試驗(yàn)方法未作指令性要求。溶解度試驗(yàn) 引用 G B 9 7 2 4 -8 8 , 密度試 驗(yàn)引用G B 1 9 6 6 -8 0 , 粒度分級(jí)及試驗(yàn)引用G B / T 1 4 8 0 -1 9 9 5 , 本標(biāo)準(zhǔn)生物學(xué)評(píng)價(jià)根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化組織I S O / T R 7 4 0 5 : 1 9 8 4 牙科材料生物學(xué)評(píng)價(jià) , I S O 1 0 9 9 3 :1 9 9 2 ( 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 和 A S T M F 7 4 8 : 1 9 8 2 醫(yī)用材料和裝置選擇的一般生物學(xué)試驗(yàn)方法的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn) 制定。 試驗(yàn)項(xiàng) 目選擇引用 Y Y 0 2 6 8 -1 9 9 5 口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià)第 1 單元 : 口腔材料生物性能評(píng)價(jià)導(dǎo)則 中第2 類2 . 4 b ) 陶瓷的規(guī)定， 試驗(yàn)方法引用G B 1 1 7 4 9 -8 9 中A 2 / A 3 , Y Y / T 0 1 2 7 -9 3 ， 并參照A S T M F 9 8 1 -1 9 8 6 用于外科植人的無孔生物材料相容性評(píng)價(jià)( 有關(guān)材料對(duì)肌肉和骨骼的作用) 的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn) 。塊狀輕基磷灰石陶瓷形態(tài)繁多， 不能作具體規(guī)定， 只能給出公差范圍。本標(biāo)準(zhǔn)附 錄A是 杭準(zhǔn)的 附錄。本標(biāo)準(zhǔn)附錄B是提示的附錄。本標(biāo)準(zhǔn)由國家醫(yī)藥管理局提出。本標(biāo)準(zhǔn)由全國口腔材料和器械設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)歸口。本標(biāo)準(zhǔn)起草單位: 四川大學(xué)生物材料工程研究中心。本標(biāo)準(zhǔn)主要起草人: 馮健清、 張興棟、 李玉寶、 朱蔚精、 翁杰。中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)基磷灰石生物陶瓷Y Y 0 3 0 5 一 1 9 9 8H y d r o x y a p a t i t e B i o c e r a mi c s1 范圍本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了經(jīng)基磷灰石生物陶瓷的技術(shù)要求、 試驗(yàn)方法、 檢驗(yàn)規(guī)則以及對(duì)抽樣、 標(biāo)簽、 包裝、 運(yùn)輸和貯存等的要求 。本標(biāo)準(zhǔn)適用于不承力或僅承受壓力的牙科和外科植人用經(jīng)基磷灰石生物陶瓷及制品。2 引用標(biāo)準(zhǔn) 下列標(biāo)準(zhǔn)所包含的條文， 通過在本標(biāo)準(zhǔn)中引用而構(gòu)成本標(biāo)準(zhǔn)的條文。本標(biāo)準(zhǔn)出版時(shí)， 所示版本均為有效。所有標(biāo)準(zhǔn)都會(huì)被修訂， 使用本標(biāo)準(zhǔn)的各方應(yīng)探討使用下列標(biāo)準(zhǔn)最新版本的可能性。 G B 1 9 1 -9 0 包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志 G B / T 1 4 8 0 -1 9 9 5 金屬粉末粒度組成的測定干篩分法 G B 6 0 0 3 -8 5 試驗(yàn)篩 G B / T 1 8 7 1 . 1 -1 9 9 5 磷礦石和磷精礦中五氧化二磷含量的測定磷鑰酸唆啡重量法和容量法 G B / T 1 8 7 1 . 4 -1 9 9 5 磷礦石和磷精礦中氧化鈣含量的測定 容量法 G B 1 9 6 6 -8 0 多孔陶瓷顯氣孔率、 容重試驗(yàn)方法 G B 2 8 2 8 -8 7 逐批檢查計(jì)數(shù)抽樣程序及抽樣表( 適用于連續(xù)批的檢查) G B 2 8 2 9 -8 7 周期檢查計(jì)數(shù)抽樣程序及抽樣表( 適用于生產(chǎn)過程穩(wěn)定性的檢查) G B 9 7 2 3 -8 8 化學(xué)試劑火焰原子吸收光譜法通則 G B 9 7 2 4 -8 8 化學(xué)試劑p H測定通則 G B 1 0 7 2 4 -8 9 化學(xué)試劑 無火焰( 石墨爐) 原子吸收光譜法通則 G B 1 1 7 4 9 -8 9 牙科復(fù)合樹脂充填材料 Y Y / T 0 1 2 7 . 1 -9 3 口腔材料試驗(yàn)方法溶血試驗(yàn) Y Y / T 0 1 2 7 . 2 -9 3 口腔材料試驗(yàn)方法靜脈注射急性全身毒性試驗(yàn) Y Y 0 2 6 8 -1 9 9 5 口 腔材料生 物學(xué) 評(píng)價(jià) 第1 單 元: 口 腔材 料生 物性熊 評(píng)價(jià)導(dǎo) 則 Y Y / T 0 2 4 4 -1 9 9 6 口腔材料試驗(yàn)方法短期全身毒性試驗(yàn): 經(jīng)口途徑 J B / T 0 0 1 -1 9 9 5 紅外光譜分析方法通則 中華人民共和國藥典( 1 9 9 5 年版)3 定義、 符號(hào)和縮略語 本標(biāo)準(zhǔn)采用下列定義和符號(hào)。3 . 1 定義經(jīng)基磷灰石生物陶瓷 H y d r o x y a p a t i t e b i o c e r a m i c s 由化學(xué)式為C a l o ( P O , ) e ( O H ) : 的磷酸鈣鹽構(gòu)成的一種陶瓷， 縮寫為H A C 。通常利用陶瓷工藝燒結(jié)而成， 用于人體組織或器官的修復(fù)、 替代或增進(jìn)其功能。、國家醫(yī)藥管理局1 9 9 8 一 0 4 一 0 8 批準(zhǔn)1 9 9 8 一 1 0 一 0 1 實(shí)施Y Y 0 3 0 5 一 1 9 9 83 . 2 符號(hào) 根據(jù)用途， 經(jīng)基磷灰石生物陶瓷可制成具有不同形態(tài)和幾何尺寸的多孔和致密型陶瓷和制品， 其表示符號(hào)如表 1 所示: 表 1 輕基磷灰石陶瓷類型、 形態(tài)、 用途及幾何尺寸表示法類型類型符號(hào)型號(hào)表示法示例多孔順粒 型GP 于類型符號(hào)后標(biāo)注順粒粒度范圍的上限值( 最大粒度) 和下限值( 最小粒度) 。 此值應(yīng)符合G B / T 1 4 8 0中篩孔名義尺寸值 G P 1 4 0 0 -1 0 0 0表 示 粒 度 上 限 為1 4 0 0 p . ， 下限為I O O O p m的多孔型順粒. G D 1 2 5 -7 5表示粒度上限為 1 2 5 p .， 下限為7 5 p .的致密型順粒致密顆粒 型GD多孔塊 狀 型BP 于類型符號(hào)后按序用符號(hào)“ /、 用途或形態(tài)代號(hào)、 幾何尺寸值表示。用途或形態(tài)代號(hào)用相應(yīng)詞的英文縮寫表示， 幾何尺寸以毫米為單位或用 L ( 大) 、 M( 中) , S ( 小) 符號(hào)表示 B P / R e c t . 1 5 X 1 0 X 4 表示長寬高為 1 5 m mX 1 0 mm X 4 mm 的長方形( R e c t . ) 多孔塊狀陶瓷 B D 鄺6 X 4表 示 直 徑 仔) 為 6 m.， 長 為4 m m的致密塊狀體 B P / T F( L ) 表示多孔型大號(hào)喉管支架( t h r o a t f r a me )致密塊 狀 型BD4 技術(shù)要求4 . 1 物理化學(xué)性能4 . 1 . 1 化學(xué)組成4 . 1 . 1 . 1 鈣、 磷原子比 C a / P原子比應(yīng)為 1 . 6 7 士0 . 0 2 .4 . 1 . 1 . 2 相成分及結(jié)晶度 X射線衍射譜應(yīng)符合 P D F粉末衍射卡 N o . 9 - 4 3 2 ， 并無明顯的其他磷酸鈣和結(jié)晶物質(zhì)峰， 也無明顯的非晶物質(zhì)表現(xiàn)。 輕基磷灰石含量大于 9 5 %.4 . 1 . 1 . 3 紅外吸收譜 應(yīng)顯示經(jīng)基( O H- ) 吸收峰: 3 5 7 0 c m- 1 , 6 3 1 c m-; 磷酸根 ( P O ; - ) 吸收峰: 5 7 0 c m- , 6 0 0 c m- ,9 6 1 c m - , 1 0 4 5 c m - , 1 0 9 0 c m - ; 無碳酸根、 撥基、 氨基或其他雜質(zhì)峰出 現(xiàn)。4 . 1 . 1 . 4 微量雜質(zhì)元素和重金屬總量極限 砷( A s ) 簇3 m g / k g , 福( C d ) ( 5 m g / k g ， 汞( H g ) 成5 m g / k g ， 鉛( P b ) 簇3 0 m g / k g ， 重金屬總量( 以鉛計(jì))蕊5 0 m g / k g , 對(duì)已確定的所有末以鉛計(jì)的金屬或氧化物， 當(dāng)它們的濃度大于或等于 。 . 1 %時(shí)， 建議將其另頁列出并附于包裝中。4 . 1 . 2 物理性能4 . 1 . 2 . 1 外觀 白色， 無肉眼可見雜色物。塊狀型產(chǎn)品的表面應(yīng)無缺損、 無裂紋。4 . 1 . 2 . 2 尺寸 a )顆粒型制品: 超過粒度上限的顆粒重量不大于 1 0 a ， 小于粒度下限的顆粒重量不大于 5 0 0 , 粒度分布或組成可由供需雙方商定。 b )塊狀型制品: 尺寸大于 l O mm的邊或棱公差為士l mm， 不大于 l O mm 的公差為士0 . 5 m m,4 . 1 . 2 . 3 密度及容重、 顯氣孔率Y Y 0 3 0 5 一 1 9 9 8 a ) 致密型密度)3 . O O g / c m ， 士0 . 0 0 5 g / c m , . b )多孔型容重2 . 8 0 g / c m ， 顯氣孔率 1 2 寫-6 0 %.4 . 1 . 2 . 4 溶解性 經(jīng)基磷灰石陶瓷按1 %的重量比在3 7 0C 的去離子水中浸泡2 4 h ， 浸出液p H值介于6 . 5 -7 . 5 之間。4 . 1 . 2 . 5 力學(xué)性能 機(jī)械強(qiáng)度可由供需雙方商定。4 . 2 生物學(xué)性能4 . 2 . 1 溶血試驗(yàn) 溶血率鎮(zhèn)5 0 o e4 . 2 . 2 細(xì)胞毒性試驗(yàn) 細(xì)胞毒性 0 - 1 級(jí)。4 . 2 . 3 短期全身毒性試驗(yàn): 經(jīng)口途徑 無毒性。4 . 2 . 4 靜脈注射急性全身毒性試驗(yàn) 無毒性 。4 . 2 . 5 皮膚刺激試驗(yàn) 無刺激 。4 . 2 . 6 A m e s 試驗(yàn) 誘變?cè)囼?yàn)陰性。4 . 2 . 7 致敏試驗(yàn) 無過敏反應(yīng)。4 . 2 . 8 骨內(nèi)植入試驗(yàn) 總毒性比率 1 。 級(jí)( (1 級(jí)) 。4 . 2 . 9 皮下植人試驗(yàn) 埋植 1 2 周， 無反應(yīng)或輕度反應(yīng)。5 試驗(yàn)方法5 . 1 物理化學(xué)試驗(yàn)5 . 1 . 1 化學(xué)組成5 . 1 . 1 . 1 鈣磷原子比( C a / P ) 按G B / T 1 8 7 1 . 1 測定磷含量， 按G B 1 8 7 1 . 4 側(cè)定鈣含量， 并據(jù)此計(jì)算C a , P原子比。5 . 1 . 1 . 2 相成分及結(jié)晶度5 . 1 . 1 . 2 . 1 建立定標(biāo)曲線5 . 1 - 1 . 2 . 1 . 1 經(jīng)基磷灰石和序磷酸三鈣混合樣的H A定標(biāo)曲線 a )將經(jīng)基磷灰石( HA) 和磷酸三鈣( T C P ) 純粉分別置于剛玉柑颯， 放入箱式電爐中， 以每分鐘 5 C的升溫速率加熱至 1 0 5 0 V， 保溫 2 h , 隨護(hù)冷卻至室溫后取出， 用瑪瑙乳缽研細(xì)。 b )用X射線衍射儀測定兩種粉末的衍射譜( C u K a ， 石墨單色器) ， 掃描速度。 . 2 0 / s ， 掃描范圍2 0 :1 0 * -5 0 1 ， 所得X射線衍射譜圖應(yīng)分別符合P D F粉末衍射文件 N o . 9 - 4 3 2 ( HA) 和 N o . 9 - 1 6 9今T C P ) ,不能有其他雜相峰和明顯的非晶相顯示。 C ) 準(zhǔn)確稱取上述燒制后的粉末， 按H A百分含量分別為0 , 1 0 %, 3 0 0 o , 5 0 % , 7 0 0 o , 9 0 %和 1 0 0 %配制一系列H A與今T C P的混合標(biāo)樣， 分別置于瑪瑙乳缽中小心研磨混勻。 d ) 按掃描速度 0 . 2 0 / mi n ， 掃描范圍 2 0 : 3 0 . 0 0 - - 3 2 . 5 0 和以純 H A為準(zhǔn)選擇適當(dāng)?shù)墓β屎陀?jì)數(shù)率， 使H A的最強(qiáng)衍射峰( 3 1 . 8 0 ) 接近記錄紙的滿度為測定條件， 分別獲取上述純樣和混合標(biāo)樣的X射線衍射Y Y 0 3 0 5 一 1 9 9 8譜。測量各混合標(biāo)樣衍射譜中H A的最強(qiáng)峰( 3 1 . 8 0 ) 和冬T C P的最強(qiáng)峰( 3 1 . 0 0 ) 的峰高值1 R 和1 T C P ， 以及純H A衍射譜中最強(qiáng)峰( 3 1 . 8 0 ) 和純,9 - T C P衍射譜中最強(qiáng)峰( 3 1 . 0 0 ) 的峰高值 1 % H 、 和1 1Q 9 -T C P ， 用回歸法按式( 1 ) 計(jì)算各混合標(biāo)樣中H A的相對(duì)衍射強(qiáng)度P :， 一 琉 IR AI RA + I S-TCP . 川式 中， I R A -1 純H AI B - T C P -_29-T C P1m B-T C P- X , %1 0 0 圖 1 以H A百分含量X對(duì)相對(duì)衍射強(qiáng)度P 作H A/ 戶T C P混合樣的X -P 定標(biāo)曲線。5 . 1 . 1 . 2 . 1 . 2 經(jīng)基磷灰石和 a - 磷酸三鈣混合樣的H A定標(biāo)曲線 a ) 將經(jīng)基磷灰石( H A ) 和磷酸三鈣( T C P ) 純粉分別置于剛玉堵渦放人箱式電爐中， 以每分鐘 5 C的升溫速率加熱至 1 2 5 0 C， 保溫 4 h后從爐中取出冷卻至室溫， 用瑪瑙乳缽研細(xì)。 b )同 5 . 1 . 1 . 2 . 1 . 1 b ) , 測定兩種粉末的衍射譜， 譜圖應(yīng)分別符合 P D F粉末衍射文件 N o . 9 - 4 3 2( H A ) 和 N o . 9 - 3 4 8 ( a - T C P ) , c )同5 . 1 . 1 . 2 . 1 . 1 c ) ， 配制一系列H A與a - T C P的混合標(biāo)樣。 d )方法同5 . 1 . 1 . 2 . 1 . 1 . d ) , a - T C P的最強(qiáng)衍射峰為3 0 . 7 0 , 測量H A和*T C P的最強(qiáng)峰的峰高值，計(jì)算H A與* T C P 混合標(biāo)樣中H A的相對(duì)衍射強(qiáng)度P ， 作出H A / a - T C P混合樣的X - p 定標(biāo)曲線。5 門 1 . 2 . 2 測定 H A百分含量 取6 g 樣品及純H A和純T C P粉末置于箱式電爐中， 樣品中 若只含有介T C P ， 按5 . 1 . 1 . 2 . 1 . 1 a )加熱方法制備試樣; 若僅含有a - T C P或同時(shí)含有奮T C P和， T C P ， 則按 5 . 1 . 1 . 2 . 1 . 2 a ) 加熱方法制備試樣 。 按 5 . 1 . 1 . 2 . 1 . A) 的方法測定樣品的衍射譜， 譜圖中主相的衍射峰應(yīng)符合 P D F粉末衍射文件N o . 9 - 4 3 2 , 除可含單一的R - T C P或， T C P相外， 不能有明顯的其他雜相峰和非晶相存在。若譜圖中同時(shí)有戶T C P和a - T C P衍射峰出現(xiàn)， 則應(yīng)將樣品和純樣按5 . 1 . 1 . 2 . 1 . 2 a ) 方法重新加熱至 1 2 5 0 處理使其只含a - T C P后再測衍射譜。 在確認(rèn)樣品中除主相外僅含單一T C P雜相后， 將樣品分為三個(gè)平行樣， 按5 . 1 . 1 . 2 . 1 . i d ) 方法測定其衍射譜， 同時(shí)作相應(yīng)的純H A和純T C P的衍射譜， 并按式( 1 ) 用回歸法計(jì)算三個(gè)樣品的H A相對(duì)衍射強(qiáng)度P , + P z , P 3 ， 取其算術(shù)平均值， 代人相應(yīng)的X - P 定標(biāo)曲線中得出H A的百分含最X。以H A含量不小于 9 5 0 o , X射線衍射譜中無其他雜相峰為合格。5 . 1 . 1 . 3 紅外吸收光譜 按 J B / T 0 0 1 進(jìn)行。5 . 1 . 1 . 4 雜質(zhì)元素分析5 . 1 . 1 . 4 . 1 砷的測定Y Y 0 3 0 5 一 1 9 9 8 按 中華人民共和國藥典 ( 1 9 9 5 年版) 附錄中砷鹽檢查法進(jìn)行。5 . 1 . 1 . 4 . 2 錫的側(cè)定 按 G B 1 0 7 2 4 進(jìn)行。5 . 1 . 1 . 4 . 3 汞的測定 按 G B 9 7 2 3 進(jìn)行。5 . 1 . 1 . 4 . 4 鉛的測定 按 G B 1 0 7 2 4 進(jìn)行。5 . 1 ， 飛 . 45 重金屬元素總量 按 中華人民共和國藥典 (19 9 5 年版) 附錄中重金屬檢查法進(jìn)行。5 . 1 . 2 物理性能5 . 1 . 2 . 1 外觀 目測法， 將試樣放在培養(yǎng)皿中， 在自然光下觀測。5 . 1 . 2 . 2 尺寸5 . 1 . 2 . 2 . 1 顆粒型產(chǎn)品 按G B / T 1 4 8 0 進(jìn)行。試驗(yàn)篩應(yīng)滿足G B 6 0 0 3 要求。 注: 樣品量: 1 0 0 g .5 . 1 . 2 . 2 . 2 塊狀型產(chǎn)品 用游標(biāo)卡尺測定。游標(biāo)卡尺精度: 0 . 0 2 m m.5 . 1 . 2 . 3 密度及容重 按 G B 1 9 6 6 進(jìn)行。5 . 1 . 2 . 4 溶解性 按G B 9 7 2 4 進(jìn)行。5 . 2 生物學(xué)性能 參見附錄 A( 標(biāo)準(zhǔn)的附錄) 。6 檢驗(yàn)規(guī)則6 . 1 每批產(chǎn)品均應(yīng)經(jīng)生產(chǎn)單位技術(shù)監(jiān)督部門進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)， 合格后方可驗(yàn)收入庫。6 . 2 產(chǎn)品必須成批提交檢查。檢查分逐批檢查和周期檢查。6 . 3 逐批檢查6 . 3 . 1 逐批檢查按 G B 2 8 2 8規(guī)定進(jìn)行。6 . 3 . 2 抽樣方案6 . 3 . 2 . 1 H A塊狀型產(chǎn)品采用一次抽樣， 抽樣方案嚴(yán)格性按正常檢查抽樣方案進(jìn)行， 檢查水平為 工， 缺陷分類、 檢查項(xiàng)目和A Q L ( 合格質(zhì)童水平) 按表1 規(guī)定。 采取隨機(jī)抽樣方式抽取被檢查的樣本。 產(chǎn)品的相成分和結(jié)晶度( 4 - 1 . 1 . 2 ) 微量雜質(zhì)元素和重金屬總量極限( 4 . 1 . 1 . 4 ) 用陪樣進(jìn)行側(cè)試。陪樣與同批產(chǎn)品用相同工藝同時(shí)制作。 表 1 H A塊狀型產(chǎn)品逐批檢查缺陷分類檢查項(xiàng) 目 AQL嚴(yán)重缺陷 4 . 1 . 2 . 2 4 . 0輕缺陷 4 . 1 . 2 . 1 8 . 56 . 3 . 2 . 2陷分類 、 H A顆粒型產(chǎn)品采用一次抽樣。抽樣方案嚴(yán)格按正常檢查抽樣方案進(jìn)行， 檢查水平為 S - 1 1 缺檢查項(xiàng)目和A Q L ( 合格質(zhì)量水平) 按表 2的規(guī)定進(jìn)行。采取隨機(jī)抽樣方式抽取被檢查的樣本。Y Y 0 3 0 5 一 1 9 9 8表 2 HA顆粒型產(chǎn)品逐批檢查缺陷分類嚴(yán)重缺陷輕缺陷檢查項(xiàng) 目4 . 1 . 2 . 14 . 1 . 2 . 2 a ) , 4 . 1 . 2 . 3AQL6 . 51 0 產(chǎn)品的相成分和結(jié)晶度( 4 . 1 . 1 . 2 ) ， 微量雜質(zhì)元素和重金屬總量極限( 4 . 1 . 1 . 4 ) 由該批產(chǎn)品中隨機(jī)抽取一件樣本進(jìn)行檢測。6 . 4 周期檢查6 . 4 . 1 在下列情況下應(yīng)進(jìn)行周期檢查 a )產(chǎn)品初次投產(chǎn)前; b )間隔一年以上再投產(chǎn)時(shí); c ) 設(shè)計(jì)、 工藝或生產(chǎn)設(shè)備有重大變化時(shí); d )原料批號(hào)( 產(chǎn)地) 更換時(shí)。6 . 4 . 2 對(duì)表 1 、 表 2 所列項(xiàng) 目， 周期檢查前先進(jìn)行逐批檢查， 從逐批檢查合格的批中抽取樣本進(jìn)行周期檢查。檢查按G B 2 8 2 9 進(jìn)行， 采用一次抽樣。6 . 4 . 2 . 1 HA塊狀型產(chǎn)品周期檢查前先進(jìn)行逐批檢查， 從 3 批合格產(chǎn)品中每批抽 2 個(gè)試樣共 6 個(gè)試樣組成樣本， 檢查項(xiàng)目判定數(shù)組和R QL ( 不合格質(zhì)量水平) 按表 3規(guī)定進(jìn)行。塊狀型產(chǎn)品的相成分和結(jié)晶度( 4 . 1 - 1 . 2 ) , 微量雜質(zhì)元素和重金屬總量極限( 4 . 1 . 1 . 4 ) 用陪樣進(jìn)行測試， 該 3 批產(chǎn)品每批測一個(gè)陪樣， 陪樣與同批產(chǎn)品用相同工藝同時(shí)制作。 表 3 H A塊狀型產(chǎn)品周期檢查檢查項(xiàng)目檢查周期判定數(shù)組或合格標(biāo)準(zhǔn)R QL4 . 1 . 26 . 4 . 工 規(guī)定情況。 二6 , E A 二O , R=1 31 54 . 26 . 4 . 1 中a ) , c ) 規(guī)定惰況符合 4 . 24 . 1 . 1 , 4 . 1 . 36 . 4 . 1 規(guī)定情況符合 4 . 1 . 1 和 4 . 1 . 3 規(guī)定6 . 4 . 2 . 2 對(duì)表2 所列檢查項(xiàng)目， 進(jìn)行顆粒型產(chǎn)品周期檢查前應(yīng)先進(jìn)行逐批檢查。從逐批檢查合格的批中抽取樣本進(jìn)行周期檢查。檢查按G B 2 8 2 9 進(jìn)行。采用一次抽樣方案， 從連續(xù) 3 批產(chǎn)品中， 每批隨機(jī)抽取 1 件試樣共 3 件組成樣本， 判定數(shù)組和R Q L ( 不合格質(zhì)量水平) 按表 4 進(jìn)行。 表 4 H A顆粒型產(chǎn)品周期檢查檢查項(xiàng)目檢查周期判定數(shù)組或合格標(biāo)準(zhǔn)RQL4 . 1 . 26 . 4 . 1 規(guī)定情況” 二3 , A , 二0 , R , =1 3 04 . 1 . 16 . 4 . 1 規(guī)定情況” =3 , A , 0 , &=1 3 04 . 264 . l a ) 規(guī)定情況符合 4 . 2 規(guī)定為合格6 . 43 周期檢查合格， 必須是本周期所有檢查項(xiàng)目都合格， 否則就認(rèn)為周期檢查不合格。7 標(biāo)志、 標(biāo)簽、 包裝、 運(yùn)輸、 貯存7 . 1 經(jīng)基磷灰石生物陶瓷及制品必須密封包裝在容器中， 包裝容器應(yīng)無毒， 不污染和影響陶瓷的性能，包裝容器還應(yīng)具有在正常搬運(yùn)或貯存期間不損壞、 不破裂的性能。了 . 2 內(nèi)包裝應(yīng)注明規(guī)格、 型號(hào)、 數(shù)量、 商標(biāo)和批號(hào)了 . 3 外包裝上應(yīng)有制造單位名稱、 地址、 商標(biāo)、 產(chǎn)品名稱、 規(guī)格、 批準(zhǔn)號(hào)、 重量和數(shù)量、 生產(chǎn)批號(hào)、 有效期、Y Y 0 3 0 5 一 1 9 9 8貯存和運(yùn)輸注意事項(xiàng)等標(biāo)志了 . 4 每一包裝應(yīng)附檢驗(yàn)合格證和使用說明書， 使用說明書應(yīng)按國家有關(guān)規(guī)定編寫， 至少應(yīng)有下列內(nèi)容 a )制品的主要成分; b )臨床使用簡要說明; c )注意事項(xiàng)及禁忌癥; d )制品貯存保管注意事項(xiàng); e )使用過程中可能出現(xiàn)的意外及應(yīng)采取的措施。7 . 5 運(yùn)翰和貯存 本品清潔、 安全、 輕質(zhì)， 適于空運(yùn)， 亦可陸運(yùn)及船運(yùn)。本品宜存于干操、 清潔處。Y Y 0 3 0 5 一1 9 9 8 附錄A ( 標(biāo)準(zhǔn)的附錄)生物學(xué)性能試驗(yàn)方法A 1 溶血試驗(yàn)按 YY/ T 0 1 2 7 . 1 進(jìn)行。A 2 細(xì)胞毒性試驗(yàn)( 分子過灘法) 按 G B 1 1 7 4 9 -8 9中A2 進(jìn)行。A 3 短期全身毒性試驗(yàn): 經(jīng)口途徑 按 Y Y/ T 0 2 4 4進(jìn)行 。A 4 靜脈注射急性全身毒性試驗(yàn) 按 Y Y/ T 0 1 2 7 . 2 進(jìn)行 。A5A5 . 1皮膚刺激試驗(yàn) 范圍本試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)試驗(yàn)材料的組織刺激作用， 這是一個(gè)急性毒性試驗(yàn)， 是為檢測試驗(yàn)材料是否存在有害浸提物質(zhì)而設(shè)計(jì)的A 5 . 2 試樣浸提液的制備A 5 . 2 . 1 0 . 9 0 o X化鈉( N a C I ) 溶液浸提液的制備 從抽樣中稱取材料或制品4 g ， 若系塊狀材料， 應(yīng)碎裂成擬一2 m m大小的顆粒。 材料經(jīng)自 來水沖洗，超聲波清洗兩次， 蒸餾水搖洗兩次， 每次約 I min 。置帶塞試管內(nèi)， 加 0 . 9 0 o 抓化鈉( N a C I ) 溶液 2 0 m L， 于1 2 1 條件下浸提 1 h ， 室溫冷卻， 備用。浸提液應(yīng)在2 4 11內(nèi)注射， 若放置超過 2 4 11 ， 應(yīng)重新制備浸提液。A 5 . 2 . 2 陰性對(duì)照物與陽性對(duì)照物A 5 . 2 - 2 . 1 陰性對(duì)照物 0 . 9 0 0 氯化鈉( N a C I ) 溶液。A 5 . 2 . 2 . 2 陽性對(duì)照物 2 %甲醛溶液。A 5 . 2 . 2 - 3 對(duì)照溶液的處理方法與浸提液相同。A 5 . 2 . 2 . 4 浸提液在室溫存放， 應(yīng)在2 4 11內(nèi)注射， 超過2 4 11 ， 應(yīng)重新制備浸提液A 53 試驗(yàn)動(dòng)物A 5 . 3 . 1 使用健康白色家兔， 體重2 . 0 - 2 . 5 k g ， 皮膚光滑， 無皮膚病或損傷， 使用前未作過任何試驗(yàn)。 每一試驗(yàn)材料至少用 2只動(dòng)物。A 5 . 4 試驗(yàn)步驟A 5 . 4 . 1 于試驗(yàn)前2 4 11 , 剪去動(dòng)物脊柱兩側(cè)背毛， 暴露足夠的面積， 避免機(jī)械刺激或損傷。A 5 . 4 . 2 試驗(yàn)時(shí)， 用 7 5 Y.?M精消毒皮膚， 在每只動(dòng)物脊柱一側(cè)作皮內(nèi)注射 1 0點(diǎn)， 每點(diǎn)注射材料浸提液0 . 2 mI ， 間隔2 0 mm; 另一側(cè)注射 。 . 9 %氯化鈉( N a C l ) 或 2 %甲醛溶液， 共 5 個(gè)點(diǎn)， 每點(diǎn)。 . 2 m L eA 5 . 4 . 3 注射后 2 4 h , 4 8 h和 7 2 h觀察注射局部皮膚和周圍組織的反應(yīng)。 按表 A1 所示， 對(duì)皮膚紅腫和水腫表現(xiàn)進(jìn)行記分分級(jí)評(píng)價(jià)。Y Y 0 3 0 5 一1 9 9 8表 A1 皮膚反應(yīng)和記分紅斑記分一， ，記分無 紅斑0一0輕度紅斑11明顯紅斑2一2中等到嚴(yán)重紅斑33嚴(yán)重紅斑( 紫色) 到輕度焦癡形成44. 5 結(jié)果判斷. 5 . 1 在觀察期內(nèi)， 試驗(yàn)與陰性對(duì)照的組織反應(yīng)類型相似， 則認(rèn)為該材料浸提液對(duì)皮膚無刺激性。. 5 . 2 若有一只動(dòng)物出現(xiàn)中等或嚴(yán)重的組織反應(yīng)， 另一只動(dòng)物無反應(yīng)， 則應(yīng)再用 3只動(dòng)物作重復(fù)試， 若重復(fù)試驗(yàn)結(jié)果與陰性對(duì)照無明顯差異， 則認(rèn)為無刺激性。. 6 結(jié)果評(píng)價(jià) 試驗(yàn)結(jié)果符合 A5 . 5 要求， 則認(rèn)為該材料符合 4 . 2 . 5 規(guī)定 。ASASAS驗(yàn)ASA 6 A m e s 試驗(yàn)按G B 1 1 7 4 9 -8 9 中A 3 進(jìn)行。試樣為材料浸提液。A 7 致敏試驗(yàn)按G B 1 1 7 4 9 -8 9 中A 4 進(jìn)行。試樣為材料浸提液。A 8 骨植入試驗(yàn) 參照A S T M F 9 8 1 : 1 9 8 6 進(jìn)行。A 8 . 1 范圍 本試驗(yàn)適用于外科植入， 無吸收的生物材料的組織反應(yīng)， 適用于評(píng)價(jià)在人體骨骼內(nèi)停留超過 3 0 天，且不被吸收的材料。A 8 . 2 植人試樣的制備A 8 . 2 . 1 將受試材料制備成0 2 mm X 6 mm圓柱體， 表面光潔， 同時(shí)制備0 2 m m X 6 m m陰性對(duì)照試樣。A 8 . 2 . 2 試樣與對(duì)照 樣品經(jīng)自 來水沖 洗， 超聲波清洗兩次， 每次約l m in ， 在1 2 1 C 3 0 m in 高壓蒸汽滅菌。A 8 . 2 . 3植 人 樣品 的 清 潔 、 包 裝 、 消 毒 方 式 應(yīng) 與 產(chǎn) 品 臨 床 應(yīng) 用 一 致。A 8 . 3 試驗(yàn)動(dòng)物 選用體重2 - 2 . 5 k g 大白兔。A 8 . 4 植人期間 以相同的外科手術(shù)將所有的植人樣品， 分別植人每只動(dòng)物， 以便使植人期間的組織反應(yīng)相一致。每一時(shí)間至少 4只大白兔。A 8 . 5 植人步驟A 8 . 5 . 1 采用滅菌操作技術(shù)， 暴露動(dòng)物殷骨外側(cè)骨皮質(zhì)， 用符合要求的設(shè)備和技術(shù)， 以2 0 0 0 -3 O O O r /m i n的速度， 在股骨外側(cè)骨皮質(zhì)上鉆三個(gè)孔( 卯mm) ， 分別用手指或器械將植人樣品壓人洞內(nèi)， 每條股骨植人試樣 2 個(gè)， 對(duì)照樣 1 個(gè)， 然后縫合封閉創(chuàng)口。A 8 . 6 植人物的取出和動(dòng)物處死A 8 . 6 . 1 于植人后 1 , 2 , 4 , 5 , 1 2 , 2 6 和 5 2 周， 動(dòng)脈放血處死動(dòng)物 ， 每次 4 只Y Y 0 3 0 5 一 1 9 9 8A 8 . 6 . 2 觀察植人物及其周圍組織， 記錄肉眼所見的改變。A 8 . 6 . 3 將植人物及其周圍的骨組織一起取下來， 在切取的組織樣品中， 至少要包含 5 mm厚的植人物周圍組織 。A 8 . 7 組織學(xué)樣品制備A 8 . 7 . 1 自每一植人部位制備組織塊。A 8 . 7 . 2 將組織塊置 2 0 %甲醛溶液中固定， 制備成組織病理切片， 切組織片時(shí)， 應(yīng)由一端到另一端同時(shí)記錄植人樣品周圍組織的肉眼觀察所見。A 8 . 7 . 3 如果需要特殊染色， 應(yīng)另外制備組織塊或切片。A 8 . 8 組織病理觀察A 8 . 8 . 1 觀察試樣周圍組織的病理反應(yīng)， 并與對(duì)照樣品周圍的組織反應(yīng)相比較。 觀察旅痕厚度， 炎性細(xì)胞或其他種類的細(xì)胞以及在試驗(yàn)條件下確實(shí)由材料引起的組織反應(yīng)。A 8 . 8 . 2 將細(xì)胞成分和組織壞死的程度劃分為0 -3 級(jí)。A 8 . 8 . 2 . 1 在高倍鏡下觀察， 按炎性細(xì)胞的數(shù)量和種類劃分為。 , 3 級(jí)， 共 5 級(jí)。 表 A2 炎性細(xì)胞數(shù)量劃分炎性細(xì)胞數(shù)量， 個(gè)級(jí)別一 炎 性 細(xì) 胞 數(shù) 量 ，級(jí)別00一6-2521 - 50 . 5一26 以 上36 - 1 51一A 8 . 8 . 2 . 2 在高倍鏡下觀察， 將組織壞死程度劃分為0 -3 級(jí)， 共 5 級(jí)。 表 A3胡 織 壞 死 程 育劃 樸程度級(jí) 另。 一程度級(jí)別無壞死 一一中 等 壞 死2很輕微壞死 嚴(yán)重壞死3輕微壞死 一A 8 . 8 . 2 - 3 采用0 .4 級(jí)給出植入物樣品的總毒性比率。 表 A4 植人物樣品總毒性比率劃分比率級(jí)別一比 ，級(jí)別無毒性0一 等 毒 性3很輕微毒性1嚴(yán)重毒性4輕徽毒性2A 8 . 8 . 2 . 4A 8 . 8 . 3比較試樣和對(duì)照樣品的級(jí)別， 評(píng)價(jià)試驗(yàn)材料的總毒性分級(jí)(1 為可接受的。按表 A5 規(guī)定， 觀察并記錄細(xì)胞成分和壞死程度， 進(jìn)行評(píng)價(jià)。Y Y 0 3 0 5 一 1 9 9 8表 A5 推薦的評(píng)價(jià)格式和等級(jí)動(dòng)物數(shù)植人時(shí)間( 周數(shù))樣品描述交叉反應(yīng)組織病理切片數(shù)級(jí)別00. 51奮 23壞死退變炎癥細(xì)胞漫潤多形核白細(xì)胞琳巴細(xì)胞嗜中性細(xì)胞漿細(xì)胞巨嚨細(xì)胞纖維變性巨細(xì)胞外物碎屑脂肪浸潤涉及區(qū)域的相應(yīng)尺寸， mm組織病理毒性比率A 9 皮下植入試驗(yàn)A 9 . 1 范圍 本試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)長期接觸皮下組織的材料的體內(nèi)毒性。A 9 . 2 試驗(yàn)動(dòng)物 選用年齡在8 0 1 0 0 天的豚鼠2 0 只， 或體重1 8 0- 2 0 0 8 的大白鼠2 0 只。 若用豚鼠， 應(yīng)在飲水中補(bǔ)充維生素C (