海馬-HPA 軸-PTSD 的相關(guān)性.doc

海馬-HPA軸-PTSD的相關(guān)性陳淑媛1劉婷婷2石玉秀3（中國醫(yī)科大學(xué)1.七年制2.九十一期本科3.組織胚胎學(xué)教研室沈陽110001）【摘要】創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumaticstressdisorder，PTSD)的發(fā)生與應(yīng)激激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸引起糖皮質(zhì)激素水平增高有關(guān)。同時，PTSD又會導(dǎo)致HPA軸紊亂及海馬體積縮小、功能異常。因此，海馬，HPA軸，PTSD之間必然存在著某些相關(guān)性，而糖皮質(zhì)激素受體（GR）和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體在其中起著十分重要的作用?！娟P(guān)鍵詞】海馬；下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；糖皮質(zhì)激素受體；N-甲基-D-天冬氨酸受體Therelationshipamonghippocampus,HPAaxisandPTSD(ChenShuyuan,ShiYuxiuChinaMedicalUniversity,Shenyang,110001)【Abstract】PTSDisrelatedtotheincreasingofGCcausedbytheactivationofHPAaxisunderthestress.PTSDcancausethedisorderofHPAaxisandtheshrinkageanddysfunctionofhippocampus.Sotheremustbesomerelationshipamonghippocampus,HPAaxisandPTSD,andGRandNMDAreceptorplayaveryimportantroleinit.【keywords】hippocampus；hypothalamic-pituitary-adrenalaxis；post-traumaticstressdisorder；glucocorticoidreceptor；N-methyl-D-aspartatereceptorPTSD是指由于災(zāi)害、戰(zhàn)爭、恐怖事件、交通意外、虐待等引起的巨大痛苦或受驚嚇、遭遇悲劇導(dǎo)致的精神、身心癥狀的持續(xù)狀態(tài)或焦慮綜合征1。其臨床癥狀主要包括以下幾方面2：（1）反復(fù)發(fā)生闖入性的創(chuàng)傷性體驗重現(xiàn)：對經(jīng)歷過的應(yīng)激情境易產(chǎn)生回憶、噩夢，易發(fā)生觸景生情的精神痛苦。（2）持續(xù)性回避與情緒障礙：盡量避免接觸與創(chuàng)傷情景有關(guān)的事物，創(chuàng)傷性經(jīng)歷的選擇性遺忘；易形成觀念與情感的自我折磨等。（3）持續(xù)的警覺增高：難以入睡或易驚醒；持續(xù)性警覺與激惹性增強。隨著戰(zhàn)爭、社會暴力、重大交通事故和自然災(zāi)害等意外的增多，PTSD發(fā)生率也越來越高。PTSD因其發(fā)病率高，病程長，療效差等特點嚴(yán)重影響創(chuàng)傷救治而備受關(guān)注。1PTSD患者海馬的形態(tài)學(xué)改變及其機制海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要腦區(qū)，也是調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)并受應(yīng)激影響的最重要的腦部結(jié)構(gòu)之一。1.1PTSD患者海馬體積的變化：大量的研究證實，PTSD可導(dǎo)致海馬損傷。利用磁共振成像（MRI）對PTSD患者的研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)歷不同類型創(chuàng)傷（尤其是童年期有軀體和/或性虐待）的成人PTSD患者，左側(cè)海馬縮小3,4；戰(zhàn)后患PTSD的退伍軍人右側(cè)海馬體積較對照組縮小5；戰(zhàn)后PTSD患者和非PTSD者相比，PTSD患者雙側(cè)海馬體積縮小1，6，7；而PTSD的典型癥狀短期語言記憶障礙恰與右海馬體積縮小有關(guān)(利用韋克斯勒記憶量表測得)8。Kitayama等9總結(jié)分析認(rèn)為，大多數(shù)PTSD患者的海馬都有損害，體積縮小，且縮小程度與PTSD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)1。Gilbertson等10對具有相同遺傳背景和不同創(chuàng)傷性經(jīng)歷的同卵雙生子的研究，進(jìn)一步證實了以上的觀點。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)，海馬體積變小對于PTSD發(fā)展并非必須，并且不在創(chuàng)傷失控6個月內(nèi)發(fā)生，腦功能結(jié)構(gòu)的異?？赡苤辉诼院蛷?fù)雜PTSD中發(fā)生1。1.2PTSD患者海馬神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的變化：海馬體積縮小、功能降低必然有神經(jīng)元形態(tài)的改變和神經(jīng)元大量丟失，這在PTSD的相關(guān)研究中得到了證實。近幾年，對不同強度與類型的創(chuàng)傷應(yīng)激模型的研究發(fā)現(xiàn)11-15，嚴(yán)重創(chuàng)傷應(yīng)激后，成年腦神經(jīng)再生能力下降，應(yīng)激應(yīng)答的敏感區(qū)（如皮質(zhì)邊緣區(qū)，特別是下丘腦、海馬、杏仁核等處）短期內(nèi)神經(jīng)可塑性也發(fā)生了改變，表現(xiàn)為：神經(jīng)纖維髓鞘脫失、微循環(huán)障礙等16。海馬的神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)變化主要包括以下幾方面2:（1）神經(jīng)細(xì)胞的變性：海馬CA3區(qū)的錐體細(xì)胞固縮、細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，細(xì)胞間隙增大，排列疏松不齊，有的細(xì)胞尼氏體消失，細(xì)胞數(shù)量明顯減少。嚴(yán)重的長期慢性應(yīng)激也可累及CA1區(qū)錐體細(xì)胞。（2）細(xì)胞萎縮、軸突末梢結(jié)構(gòu)改變：海馬CA1、CA3區(qū)錐體細(xì)胞頂樹突萎縮，表現(xiàn)為明顯的頂樹突分枝數(shù)目減少、總長度減少；齒狀回顆粒細(xì)胞苔蘚纖維末梢內(nèi)突觸囊泡重排、囊泡成群聚集于激活的突觸帶附近，線粒體數(shù)目增多，引起突觸囊泡的耗損，苔狀纖維受損。（3）細(xì)胞再生減少：海馬結(jié)構(gòu)中的齒狀回是成年后具有再生能力的少數(shù)腦區(qū)之一，在慢性應(yīng)激或暴露于高水平的糖皮質(zhì)激素時，其再生能力下降。1.3海馬神經(jīng)元喪失機制目前研究認(rèn)為海馬神經(jīng)元喪失的分子生物學(xué)機制可能在以下兩方面17：（1）長時程突觸增強(long-termpotentiation，LTP)與Ca2+失衡。研究表明，正常的記憶印痕形成和學(xué)習(xí)與LTP有關(guān)。Ca2+在LTP誘導(dǎo)過程中起著重要作用，高濃度的Ca2+可直接誘導(dǎo)LTP及增強誘導(dǎo)的效果，但是過高的Ca2+濃度會造成海馬的損傷。海馬細(xì)胞內(nèi)鈣超載時，細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度持續(xù)增高，可促使大量Ca2+沉積于線粒體，導(dǎo)致其氧化磷酸化電子傳遞鏈脫偶聯(lián)，ATP合成障礙，致使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)離子濃度異常而嚴(yán)重影響神經(jīng)元興奮性；同時，Ca2+濃度持續(xù)增高還可以通過與Ca2+結(jié)合蛋白結(jié)合而引發(fā)多種神經(jīng)毒性作用，并且在突觸后興奮性傳導(dǎo)、Ca2+內(nèi)流誘發(fā)的突觸活動性改變以及活動依賴性核基因長時程表達(dá)調(diào)控中有重要意義。因此，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載導(dǎo)致鈣調(diào)蛋白-鈣調(diào)蛋白激酶IIa(CaM-CaMKIIa)信號途徑調(diào)控異常時，可觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)這些復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈，啟動多級核轉(zhuǎn)錄因子，特別是依賴性反應(yīng)元件介導(dǎo)的基因調(diào)控路徑，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞長時程基因表達(dá)、調(diào)控異常，促使CNS神經(jīng)可塑性改變，最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶、行為等認(rèn)知功能障礙與情緒反應(yīng)異常。（2）神經(jīng)元凋亡。Zhang等18研究發(fā)現(xiàn)，在長期暴露于高濃度GC下的老年大鼠海馬細(xì)胞萎縮、丟失的過程中，有大量的DNA分子鏈斷裂發(fā)生，表現(xiàn)出明顯的凋亡特征。電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，PTSD大鼠海馬中確實出現(xiàn)細(xì)胞凋亡的改變，表現(xiàn)為細(xì)胞核變形，核膜下陷，繼之出現(xiàn)明顯的皺褶，細(xì)胞核裂解，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)多數(shù)的小泡，細(xì)胞膜消失19。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體具有調(diào)控細(xì)胞凋亡的作用，如細(xì)胞凋亡過程中的一類調(diào)節(jié)因子Bcl-2Bcl-xl蛋白位于線粒體的外膜。于是，有人提出糖皮質(zhì)激素受體可以與線粒體作用而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的假說17。另外，也有研究認(rèn)為線粒體主宰細(xì)胞生死與細(xì)胞色素C氧化酶（CCO）有關(guān)。線粒體CCO活性改變可能作用于凋亡途徑上游，由于CCO活性下降，質(zhì)子泵出而維持的線粒體內(nèi)跨膜電位崩潰，線粒體膜電位下降使膜電位通透轉(zhuǎn)換孔(PermeabilityTransitionPore，PTP)開放，細(xì)胞色素C釋入胞漿，啟動Caspase系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；線粒體膜電位下降還導(dǎo)致胞漿內(nèi)合成的線粒體蛋白成熟缺陷，線粒體翻譯停止和氧化還原泵脫偶聯(lián)，導(dǎo)致能量生成障礙的惡性循環(huán)20。另外因CCO活性下降的氧自由基生成增多，胞漿Ca2+濃度升高，谷氨酸水平增高都與凋亡啟動有關(guān)20。2PTSD患者HPA軸的紊亂HPA軸是參與應(yīng)激反應(yīng)并對應(yīng)激進(jìn)行有效調(diào)控的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。下丘腦分泌腎上腺激素釋放激素（corticotropinreleasinghormone,CRH），調(diào)節(jié)腺垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophichormone，ACTH)，ACTH促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素的合成與釋放。GC的增加又通過作用于下丘腦、垂體和海馬的糖皮質(zhì)激素受體發(fā)揮負(fù)反饋效應(yīng)。許多研究證實，PTSD患者存在HPA軸的紊亂，如Bremner等21通過對比發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的腦脊液促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotrophinreleasingfactor，CRF)含量明顯高于正常對照組。而CRF是調(diào)節(jié)應(yīng)激所致內(nèi)分泌以及行為反應(yīng)的最重要的神經(jīng)調(diào)質(zhì)之一，可以抑制過度的應(yīng)激反應(yīng)，對機體起著保護作用。CRF含量的增加既可使GC受體的敏感性增加而導(dǎo)致GC對HPA軸的負(fù)反饋抑制增強，又可通過對認(rèn)知的影響(如兒茶酚胺興奮可導(dǎo)致注意分散、高度警覺，激發(fā)恐懼，促進(jìn)記憶等)及致焦慮作用而促進(jìn)恐懼反應(yīng)的發(fā)展和形成，其中GC亦可在下丘腦以外的腦區(qū)上調(diào)CRF受體而促進(jìn)恐懼反應(yīng)，而導(dǎo)致PTSD22。另外，deKLOET等23報道PTSD患者血漿精氨酸加壓素(argininevasopressin，AVP)濃度增高。實驗22也發(fā)現(xiàn)大鼠經(jīng)SPS刺激后，其下丘腦室旁核AVP的變化與CRF的變化相同。AVP既是CRF的協(xié)同因子又是增強記憶因子，與PTSD的發(fā)病有關(guān)22。糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)在HPA軸調(diào)控中亦有重要作用，其中皮質(zhì)醇可能有明顯的抗“應(yīng)激”效應(yīng)。Yehuda等24研究表明，PTSD患者24小時尿平均皮質(zhì)醇含量明顯減少，血漿基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平降低，淋巴細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體數(shù)目增加，地塞米松抑制實驗顯示患者HPA軸負(fù)反饋抑制作用增強。Yehuda等推測PTSD首先存在HPA軸的過度激活，由于負(fù)反饋作用，最終表現(xiàn)HPA軸的過度抑制，所以許多PTSD患者的CRF增高，外周皮質(zhì)醇激素水平降低16。3海馬與HPA軸海馬是應(yīng)激反應(yīng)的整合部位，在海馬中存在兩種皮質(zhì)類固醇激素受體包括糖皮質(zhì)激素受體(GlucocorticoidReceptor,GR,I型)和鹽皮質(zhì)激素受體(MineralocorticoidReceptor,MR,II型)。HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)的產(chǎn)生是通過MR和GR雙重受體系統(tǒng)調(diào)節(jié)的25。受體介導(dǎo)作用的平衡學(xué)說認(rèn)為，MR主要起維持GC的作用，而GR主要起參與GC的負(fù)反饋作用26。MR受體水平?jīng)Q定GC基礎(chǔ)水平，并與恐懼直接相關(guān)25。GR是核受體家族的一個成員，同時也是一種核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，它可以調(diào)控多種基因的轉(zhuǎn)錄激活和抑制，在機體的生命活動中具有重要的意義。海馬是GR含量最高的部位,因此對應(yīng)激反應(yīng)敏感而易損。對非人靈長類的研究表明，高濃度的GC對海馬有神經(jīng)毒作用。囚禁在不舒適牢籠內(nèi)的猴子，出現(xiàn)了皮質(zhì)激素分泌的增加和海馬CA2區(qū)、CA3區(qū)的損傷27。對多種動物的研究也發(fā)現(xiàn)，GC的作用會造成神經(jīng)元的丟失和海馬樹突分支的減少27。GC持續(xù)過度升高是HPA軸過度興奮的主要表現(xiàn)形式，實質(zhì)上，HPA軸過度興奮的原因不外乎CRH合成和分泌過多以及負(fù)反饋作用的減弱。文獻(xiàn)證實海馬對下丘腦具有抑制作用28，抑制CRFmRNA的表達(dá)。PTSD患者海馬損傷，導(dǎo)致其對下丘腦的抑制作用降低，使下丘腦合成CRFmRNA增加，CRF合成增加。研究證實，海馬神經(jīng)元殘存的糖皮質(zhì)激素的毒性效應(yīng)是由GR調(diào)節(jié)的25。皮質(zhì)酮通過MR介導(dǎo)的效應(yīng)，也受到GR的調(diào)節(jié)。GR在應(yīng)激后和GC的生理節(jié)律上升期不斷被占領(lǐng)結(jié)合，GC再通過負(fù)反饋效應(yīng)作用于PVN,MR活動占優(yōu)勢時，海馬維持著興奮性，并經(jīng)跨突觸抑制性投射至丘腦室旁核(ParaventricularNucleusofthalamus,PVN)，抑制基礎(chǔ)性HPA活動26。相反，隨著GC濃度的上升，激活的GR抑制了海馬的信號輸出，導(dǎo)致PVN神經(jīng)元的去抑制。PTSD時HPA軸持續(xù)興奮，造成高GC血癥，海馬受到高濃度GC的攻擊而損傷，神經(jīng)元功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)損害，損傷負(fù)反饋機制，導(dǎo)致HPA軸活動持續(xù)亢進(jìn)，GC進(jìn)一步增高，又加重海馬損害，如此形成惡性循環(huán)。海馬損害可導(dǎo)致認(rèn)知和學(xué)習(xí)記憶缺陷。PTSD時，CRH激活藍(lán)斑-隔-海馬內(nèi)去甲腎上腺素（NE）能通路，NE能神經(jīng)系統(tǒng)對HPA軸的功能起著不可缺少的作用2。研究認(rèn)為，在海馬內(nèi)NE能神經(jīng)元參與調(diào)節(jié)應(yīng)激狀態(tài)下糖皮質(zhì)激素分泌效應(yīng)，NE主要通過與海馬內(nèi)受體結(jié)合調(diào)節(jié)HPA軸的功能，進(jìn)而升高血漿GC濃度2。因此，只要海馬GR水平降低，HPA軸的負(fù)反饋作用就會受到抑制。海馬的錐體細(xì)胞和齒狀回的顆粒細(xì)胞都以谷氨酸作為興奮性遞質(zhì)。應(yīng)激時,GC、NE能神經(jīng)遞質(zhì)的大量釋放促進(jìn)了海馬中的Glu超常釋放，使突觸后膜上的NMDA受體增敏。通過NMDA受體介導(dǎo)的興奮性突觸后電流（EPSCs），導(dǎo)致NMDA受體依賴性LTP過程持續(xù)增加，突觸傳遞效能長時間增強，形成了病理性的LTP。這一方面可能導(dǎo)致了PTSD創(chuàng)傷性記憶形成和鞏固，另一方面可能造成了以后的信息傳遞障礙，形成學(xué)習(xí)記憶缺陷。而NMDA受體又參與激活HPA軸，進(jìn)一步促進(jìn)GC的釋放2。實驗研究29表明燙傷應(yīng)激時GR的基因表達(dá)受到NMDA受體的調(diào)節(jié)。NMDA受體引起HPA軸的亢進(jìn)是通過下調(diào)海馬GR從而影響了GC在海馬水平的負(fù)反饋引起的。4小結(jié)本文主要是從受體角度綜述了海馬，HPA軸與PTSD的相關(guān)性，提示我們通過調(diào)節(jié)海馬GR或者NMDA受體的功能，可以調(diào)節(jié)應(yīng)激后HPA軸的興奮性，促進(jìn)機體穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)，從而有益于PTSD的治療，但還不夠全面、確切。因此，對于海馬，HPA軸，PTSD在其他方面的相關(guān)性及其確切機制仍需進(jìn)一步的研究，以更好地指導(dǎo)臨床治療。參考文獻(xiàn)1高潔,伍亞民.創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中創(chuàng)傷記憶的研究進(jìn)展J.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2005,4(1)：103-1052田玉娥,李敏.海馬與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙研究進(jìn)展J.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué),2007,16(6)：571-5723VillarralG,HamltonDA,PetropoulosH,etal.ReducedhippocampalvolumeandtotalwhitemattervolumeinposttraumaticstressdisorderJ.BiologicalPsychiatry,2002,52:119-1254LindauerRJL,VliegerEJ,JalikaM,etal.SmallerhippocampalvolumeinDutchpoliceofficerswithposttraumaticstressdisorderJ.BiologicalPsychiatry,2004,56:356-3635PavicL,GregurekR,RadoSM,etal.SmallerrighthippocampalinwarveteranswithposttraumaticstressdisorderJ.PsychiatryResearch:Neuroimaging,2007,154:191-1986BremnerJD,VythilingamM,VermetttenE,etal.MRIandPETstudyofdeficitsinhippocampalstructureandfunctioninwomenwithchildhoodsexualabuseandposttraumaticstressdisorderJ.AmericanJournalofPsychiatry,2003,160:924-9327VythilingamM,LuckenbaughDA,LamT,etal.SmallerheadofthehippocampusinGulfWar-relatedposttraumaticstressdisorderJ.PsychiatryResearch:Neuroimaging,2005,139:89-998KleinE，CaspiY，GilSTherelationbetweenmemoryofthetraumaticeventandPTSD：evidencefromstudiesoftraumaticbraininjuryJCanJPsychiatry，2003，48(1)：28-339KitayamaN,VaccarinoV,KutnerM,etal.Magneticresonanceimaging(MRI)measurementofhippocampalvolumeinposttraumaticstressdisorder:ametaanalysisJ.JournalofAffectiveDisorders,2005,88:79-8610GilbertsonMW,ShentonME,CiszewskiA,etal.SmallerhippocampalvolumepredictspathologicvulnerabilitytopsychologicaltraumaJ.NatureNeuroscience,2002,5:1242-124711RadleyJJ,MorrisonJH.RepeatedstressandstructuralplasticityinthebrainJ.AgingResearchReviews,2005,4:271-28712鄭暉，馬光瑜，許崇濤.不同時段強迫游泳應(yīng)激對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶和海馬神經(jīng)元損傷的選擇性作用J.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2006，15：976-97813梁建民，崔新明，李艷茹，等.顳葉癲癇大鼠海馬CA1區(qū)突觸可塑性與空間記憶能力關(guān)系的研究J.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2006，23：140-14114蘇巧榮，蘇林雁，俞愛月，等.文拉法新對慢性應(yīng)激引起海馬CA3區(qū)細(xì)胞萎縮與凋亡干預(yù)效應(yīng)J.中國臨床康復(fù)，2005,9：142-14415金海燕，劉少文，楊權(quán).噻奈普汀對慢性應(yīng)激大鼠海馬CA3區(qū)錐體細(xì)胞頂樹突可塑性的效應(yīng)J.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2006，15：984-98516黃清玲,張志強,盧光明.創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的腦功能磁共振成像的基礎(chǔ)研究J.臨床放射學(xué)雜志,2007,26(l2)：12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