【醫(yī)學(xué)】肝癌的靶向治療研究報(bào)告

肝癌的靶向治療 原發(fā)性肝癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中 90%為肝細(xì)胞癌，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，在我國(guó)發(fā)病率 98.9/10萬人，僅次于肺癌居第二位。在導(dǎo)致 HCC的多項(xiàng)危險(xiǎn)中， HBV、 HCV感染和酒精分別依次位前三位。我國(guó)發(fā)病人數(shù)占全球 55%，死亡人數(shù)占 45%。 肝癌起病隱襲，早期診斷困難，大多數(shù)患者確診時(shí)已中晚期，晚期肝癌治療棘手，死亡率高，中位生存期僅 3-6個(gè)月，素有 “ 癌中之王 ” 稱號(hào)，雖然介入栓塞化療、全身化療及射頻消融等各種治療手段被廣泛應(yīng)用于臨床，但對(duì)患者生存期改善還很有限，且遠(yuǎn)期療效較差，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。 邁入 21世紀(jì)后，腫瘤的治療已進(jìn)入分子靶向治療新時(shí)代。所謂分子靶向治療就是針對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵大分子包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的重要靶點(diǎn)（參與腫瘤細(xì)胞分化、周期調(diào)控、凋亡、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等過程中，從 DNA至蛋白、酶水平的任亞細(xì)胞分子），通過特異性阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來控制其基因表達(dá)和改變生物學(xué)行為，或是通過強(qiáng)力阻止腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，積極發(fā)揮抗腫瘤作用。 肝癌的形成、進(jìn)展及其轉(zhuǎn)移與多種基因突變和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路密切相關(guān)。包括：異常的生長(zhǎng)因子激活，細(xì)胞分裂信號(hào)途經(jīng)持續(xù)活化（如 Raf/MEK/ERK, P13K/AKP/mTOR和Wnt/-catentin通路），抗細(xì)胞凋亡信號(hào)途經(jīng)失調(diào)（如 p53和 PTEN基因）和新生血管異常增生等。上述復(fù)雜的分子發(fā)病機(jī)理提示：其中可能存在著多個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，這就是進(jìn)行分子靶向治療的理論基礎(chǔ)。 表皮生長(zhǎng)受體抑制劑 表皮生長(zhǎng)因子受體（ EGFR）是具有配體依賴性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多種腫瘤中都存在過表達(dá)，而且往往與腫瘤的侵襲性高、進(jìn)展快和預(yù)后不良相關(guān)。 EGFR與相應(yīng)配體如表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -等結(jié)合后連接很多參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，使不同的信號(hào)蛋白被激活，促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖，并可使正常細(xì)胞惡變，還可影響腫瘤血管及間質(zhì)的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。 表皮生長(zhǎng)受體抑制劑 目前作用于 EGFR靶向藥物主要有兩大類：一類是單克隆抗體如： IMC225（愛必妥）、ABX-EGF等，主要作用于 EGFR的胞外區(qū)，通過竟?fàn)幮砸种婆潴w與 EGFR的結(jié)合，使受體失去活性；另一類是小分的化合物（易瑞沙、特羅凱）能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，直接作用于 EGFR的細(xì)胞內(nèi)區(qū)，干擾三磷酸腺苷結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的海性。研究表明，肝癌中存在 EGFR的高表達(dá)，與肝癌的形成、發(fā)生和發(fā)展有密切相關(guān)，因此， EGFR可能成為肝癌治療的靶點(diǎn)之一。 吉非替尼（易瑞沙） Iressa是小分子苯胺喹唑唑化合物，選擇性地抑制EGFR酪氨酸激酶，可降低腫瘤組織中 EGFR、 AKT、ERK及細(xì)胞增殖標(biāo)志 Ki-67的表達(dá)，并可通過上調(diào) p27表達(dá)起促凋亡作有用，臨床上主要用非小細(xì)胞肺癌治療。 Hopfner等發(fā)現(xiàn)吉非替尼可以抑制肝癌細(xì)脆性系Huh7和 HepC2生長(zhǎng)，并在研究中觀察到吉非替尼可以減少 MAPK/ERK蛋白磷酸化，使肝癌細(xì)胞停滯在 G1/S期，抑制 Bcl-2和 Bcl-X（ L）的表達(dá)從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡。 期臨床實(shí)驗(yàn)： 31名患者口服吉非替尼250mg/d,3周為 1周期，每 6周評(píng)價(jià)，結(jié)果 PFS2.8月，MST6.5月， CR0例， PR1例， SD7例。由于第一階段沒有過到預(yù)期目的，已停止發(fā)進(jìn)一步的研究。 厄洛替尼（特羅凱） Tarceva:也是一種小分子喹唑啉家族復(fù)合物，通過在細(xì)胞內(nèi)與 ATP竟?fàn)幮越Y(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部位，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻斷向下游增殖信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞配體依賴的 HER-1/EGFR的活性，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。臨床研究提示多種實(shí)體腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤及胰腺癌均具有一定療效。 Huether通過研究發(fā)現(xiàn)厄洛替尼可以抑制細(xì)胞系 Huh7和 HepC2的細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯，并且能增加化療藥物如阿霉素、依立替康和多西紫杉醇的細(xì)胞毒效應(yīng)。 期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果：40例肝癌病人，口服厄洛替尼 150mg/d，無 CR、 PR，SD17例，中位生存期 10.75月。 西妥昔單抗（愛必妥） IMC-225：是一種 IgG1單克隆抗體，由鼠抗EGFR抗體和人 IgG1的重鍵與輕鍵的恒定區(qū)域組成。西妥昔單抗可以竟?fàn)幮砸?EGFR及其配體的結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)，從而干擾腫瘤的生長(zhǎng)侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)胞修復(fù)和血管發(fā)生，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。 期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果：30例肝癌病人，口服 西妥昔單抗 首次 400mg/m2，以后每周 250mg/m2，連用 6周為一周期 。 期臨床試驗(yàn)：16例患者， 5例 SD， PFS1.4月， MST9.6月。治療效果不理想，但安全性較好。 西妥昔單抗聯(lián)合健擇與草酸鉑治療 44例肝癌， RR23%， DCR65%. 尼妥珠單抗（泰欣生） 尼妥珠單抗：系針對(duì) EGFR的特異性人源化單克隆抗體。通過 EGFR細(xì)胞外功能域的 3A表位結(jié)合封閉配體與 EGFR的結(jié)合，抑制受體蛋白酪氨酸激酶活性，從而有效地阻斷經(jīng) EGFR介導(dǎo)的信號(hào)傳遞和細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡和抑制新生血管的生成，并能介導(dǎo) CDC（補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)）和 ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)）作用。臨床研究主要集中于頭頸部鱗癌和腦質(zhì)細(xì)胞瘤，在我國(guó)已批準(zhǔn)用于晚期鼻咽癌。 期臨床試驗(yàn)：動(dòng)脈介入加尼妥珠單抗治療肝癌 5例，均存活 5年以上。 抗血管生成制劑 血管生成，即新生血和管形成的過程，被認(rèn)為是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素，不僅為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，更是腫瘤細(xì)胞進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)和轉(zhuǎn)移的通路。 1971年，F(xiàn)olman教授就提出腫瘤生長(zhǎng)依賴于血管形成學(xué)說，并認(rèn)為腫瘤的血管發(fā)生有可能成為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)。肝癌是典型的富血管腫瘤，肝內(nèi)豐富的血管及血分支為肝癌細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤 血管生成促進(jìn)因子發(fā)揮誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖及生成腫瘤血管作用提供了良好的基礎(chǔ)。同時(shí)殘留在肝癌組織內(nèi)的血管通過 “ 腫瘤化 ” 而產(chǎn)生的新生腫瘤血管數(shù)目也較多，因此抗腫瘤血管生成對(duì)于分子靶向治療具有很大的實(shí)用性。 貝代單抗（ Avastin） 貝代單抗：是一種針對(duì) VEGF的 149KD的重組重組人單克隆 IgG1抗體，由 93%人源和 7%的鼠源部分組成。貝代單抗能選擇性地抑制 VEFR，從阻止 VEGF與 VEGFR-1、 VEGFR-2受體結(jié)合而激活下游信號(hào)，抑制新生血管形成。 VEGF是體內(nèi)一強(qiáng)效力的促血管生成因子，能直接或間接參與血管生成，在各種腫瘤包括肝癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中具有極其重要的地位，與肝癌合并門靜脈癌栓、腫瘤大小和 TNM分期密切相關(guān)， VEGF過表達(dá)的肝癌患者有更差的生和預(yù)后。 VEGF參與調(diào)節(jié)的腫瘤血管新生對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都是必須的，抑制這個(gè)過程就可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，因此針對(duì) VEGF的抗血管生成治療是肝癌靶向治療的一個(gè)重要方向。經(jīng)臨床研究表明聯(lián)合化療要比單用化療或單用抗體效果好。 期臨床研究： 33例貝代單代 10mg/Kg,連用 14天，后 28天為一周期，第 1， 15天給藥一次，聯(lián)合健擇與草酸鉑治療， RR20%， PFS5.3月。 沙利度胺（反應(yīng)停） 該具有抑制血管生成等作用，并具有抗腫瘤的潛能。對(duì)多發(fā)性骨髓瘤單藥有明顯療效，聯(lián)合地塞米松效果更佳，另外對(duì)于惡性黑色素瘤、急性髓性白血病、結(jié)直腸癌以及愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤都有一定的抗腫瘤活性。 期臨床實(shí)驗(yàn) 19例肝癌患者單藥治療半年 PFS為 41%。該藥對(duì)早期腫瘤較小的肝癌有良好效果，對(duì)合并肝硬化基礎(chǔ)疾病首推 200mg/天的劑量長(zhǎng)期維持治療。 恩度（ YH-16） 重組人血內(nèi)皮抑素是一種內(nèi)部源性最強(qiáng)血管生成抑制劑，用于抗腫瘤治療具有廣譜、低毒、不產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)。首先用聯(lián)合 NP方案治療非小細(xì)胞肺癌。目前用于治療肝癌苗頭可喜。 多激酶抑制劑 索拉非尼（多吉美）是一種口服的多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤 血管上的絲氨酸 /蘇氨酸激棧及受體酪氨酸激酶抑制劑?？梢砸种剖荏w酪氨酸激酶KIT和 FIL-3以及 Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸 /蘇氨酸激酶，抑制腫瘤增生，同時(shí)也可上游抑制受體酪氨酸激酶 VEGFR和 PDGFR及下游抑制 Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸 /蘇氨酸激酶，抑制腫瘤血管生成，因此同時(shí)起到抗血生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用。臨床上用于治療晚期腎癌效果明顯。 期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 65例肝癌口服索拉非尼 400mg,2/日， TTP4.2月， OS9.2月 ,3例 PR,5例 SD。有研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼與阿霉素治療肝癌具有協(xié)同作用。 舒尼替尼（ Sutent) 舒尼替尼也是一個(gè)多靶點(diǎn)作用的酪氨酸激酶受體小分子抑制劑，靶點(diǎn)包括 PDGF-、 PDGF-、 VEGFR、 VEGFR2、 VEGFR3、 KIT、FLT3、集落刺激因子受體 1型和 RET，通過干擾信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)作用。主要用于胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎癌。 期臨床實(shí)驗(yàn)： 19例肝癌舒尼替尼 37.5mg， 1/日口服，1例 PR， 8例 SD，初步研究結(jié)果有一定的抗癌活性，值得進(jìn)一步研究。 拉帕替尼 是一種可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能夠同時(shí)有效地抑制 ErbB1和 ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用機(jī)理為抑制細(xì)胞內(nèi)的 EGFR（ ErbB1）和 HER2（ ErbB2）的 ATP位點(diǎn)，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活，通過 EGFR（ ErbB1）和 HER2（ ErbB2）的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號(hào)，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。 期臨床實(shí)驗(yàn)： 49例肝癌 拉帕替尼 1500mg， 1/日口服， 2例 PR，8例 SD， PFS1.4月。 其他分子靶向治療藥物 硼替佐米（萬珂）：是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中 26S蛋白酶體的可逆抑制劑，體外試驗(yàn)對(duì)肝癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。 期臨床實(shí)驗(yàn)： 15例肝癌， 7例 SD，無 CR、 PR。 CCI779s：是哺乳動(dòng)物雷帕霉靶體（ mTOR）信號(hào)通路抑制劑。 P13K/AKT-mTOR信號(hào)通路在多種腫瘤細(xì)胞中有異常的表達(dá)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色，阻斷該信號(hào)通路，特別是抑制了 mTOR活性，就有可能特異地抑制腫瘤生長(zhǎng)，該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路已成為一個(gè)希望的抗腫瘤治療靶點(diǎn)。對(duì)晚期腎癌有較好的療效果。 期臨床實(shí)驗(yàn)： 11例肝癌， 1例 PR， 4例 SD，MTS7月。 其他分子靶向治療藥物 伊馬替尼（格列衛(wèi)）：是一種選擇性的酪氨酸激酶小分子抑制劑，其作用靶點(diǎn)主要包括 c-Abl、 Bcr-Abl、 PDGFR以及KIT受體。主要用于胃腸間質(zhì)瘤、慢性粒細(xì)胞白血病治療。 期臨床實(shí)驗(yàn)： 11例肝癌， 1例 CR， 2例 SD。 小結(jié)與展望 腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜、多因素、多途經(jīng)和交叉