2009肝癌NCCN解讀

2009肝癌 NCCN指南解讀 普外科微創(chuàng)肝膽外科組 吳海林 前 言 原發(fā)性肝癌 （ PLC） 為惡性腫瘤發(fā)病率的第五位 ， PLC在我國(guó)高發(fā) ， 占全球的 55%；在腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌 ， 位居第二 。 PLC中大多數(shù)為肝細(xì)胞癌 （ HCC） ， 本指南主要針對(duì)HCC。 近二十年來肝癌的治療效果無明顯進(jìn)步 ， 療效的提高主要得益于診斷水平的提高 ， 特別是影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展 ， 使得部分病例能夠在早期發(fā)現(xiàn) ， 得以根治 。 但對(duì)于大多數(shù)中晚期肝癌來說 ， 如何提高療效對(duì)于各個(gè)國(guó)家來說都是難題 。 因此除了手術(shù) 、 放療 、 介入等常規(guī)治療外 ， 肝癌的治療手段相對(duì)來說比較多 ， 包括射頻消融 、 瘤內(nèi)無水酒精注射 、 聚焦超聲熱療等局部治療手段 ， 這些新的治療方法使部分病人獲益 。 另外 ， 近 5年來腫瘤界最大的進(jìn)展當(dāng)屬分子靶向治療 ， 索拉非尼的上市給肝癌的藥物治療帶來一線曙光 。 一、檢測(cè)、診斷與分期 檢測(cè)與篩查： HCC的檢測(cè)指標(biāo)主要包括血清甲胎蛋白 （ AFP） 和肝臟超聲 檢查 兩項(xiàng) 。 對(duì)于 35歲的男性 ， 具有 HBV和 （ 或 ） HCV感染 ， 嗜酒的高危人群 ， 一般是每隔 6個(gè)月進(jìn)行 1次檢查 。 對(duì) AFP 400 g/L而超聲檢查未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者 ， 應(yīng)注意排除妊娠 、 活動(dòng)性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤；如能排除 ， 應(yīng)作 CT和 （ 或 ） MRI等檢查 。 如 AFP升高但未達(dá)到診斷水平 ，除了應(yīng)該排除上述可能引起 AFP增高的情況外 ， 還應(yīng)密切追蹤 AFP的動(dòng)態(tài)變化 ， 將超聲檢查間隔縮短至 1-2個(gè)月 ， 需要時(shí)進(jìn)行 CT和 （ 或 ） MRI檢查 。 若高度懷疑肝癌 ， 建議做 DSA肝動(dòng)脈碘油造影檢查 。 診斷 HCC的診斷包括病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 。 對(duì)于無法手術(shù)病人的病理診斷建議超聲引導(dǎo)下的肝穿刺活檢 ， 可大大提高陽性診斷率 。 肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)： AFP400g/L， 能排除妊娠 、 生殖系胚胎源性腫瘤 、 活動(dòng)性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌 ， CT/MRI檢查有肝癌特征的占位性病變者 。 AFP 400g/L能排除妊娠 、 生殖系胚胎源性腫瘤 、 活動(dòng)性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌 ， 并有兩種影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變或有病理確診的肝外轉(zhuǎn)移病灶 （ 包括肉眼可見的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞 ） 。 診斷 分期 分期標(biāo)準(zhǔn)包括 NCCN的 TNM分期；巴塞羅那 （ BCLC） 分期；我國(guó)的廣州分期；日本的 Okuda分期等 。 由于 BCLC分期考慮了腫瘤 、 肝功能和全身情況 ， 且有較多循證醫(yī)學(xué)依據(jù) 。 故本指南采用 BCLC分期標(biāo)準(zhǔn) 。 巴塞羅那分期 分期 PST 腫瘤情況 Okuda分期 肝功能 StageA（早期肝癌） A1 0 單個(gè)腫瘤 I 無門脈高壓，膽紅素正常 A2 0 單個(gè)腫瘤 I 門脈高壓，膽紅素正常 A3 0 單個(gè)腫瘤 I-II 門脈高壓，膽紅素不正常 A4 0 3個(gè)小于 3cm I-II Child-PughA-B StageB（中期肝癌） 0 大，多個(gè)結(jié)節(jié) I-II Child-PughA-B StageC（晚期肝癌） 1-2 血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移 I-II Child-PughA-B StageD（末期肝癌） 3-4 任何情況 Child-Pugh C Stage A和 Stage B：符合所有標(biāo)準(zhǔn) Stage C：至少符合一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)； PST： 1-2或血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移 Stage D：至少符合一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)； PST： 3-4或 Okuda III/Child-Pugh C PST： Performance status test ：行為狀態(tài)檢查 分期 第 6版 TNM分期： Stage I T1 N0 M0 Stage II T2 N0 M0 Stage IIIA T3 N0 M0 Stage IIIB T4 N0 M0 Stage IIIC 任何 T N1 M0 Stage IV 任何 T 任何 N M1 分期 T1：孤立腫瘤 ， 不伴血管侵犯 。 T2： 1)孤立腫瘤 ， 伴血管侵犯； 2)多發(fā)性腫瘤 ， 最大直徑 5cm。 T3: 1） 多發(fā)性腫瘤 ， 最大直徑 5cm； 2)腫瘤侵犯門靜脈或肝靜脈一級(jí)分支 。 T4： 1） 腫瘤侵犯除膽囊以外其他臨近器官； 2)腫瘤穿透肝臟包膜 。 N0: 無局部淋巴結(jié)侵犯 。 N1: 有局部淋巴結(jié)侵犯 。 M0: 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 。 M1: 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 。 分期 第 6版 TNM分期較第 5版最大變化在于根據(jù)預(yù)后不同將 T分類作了簡(jiǎn)化：所有孤立腫瘤 ，無論大小 ， 只要無血管侵犯 ， 均歸于 T1；所有孤立腫瘤 ， 無論大小 ， 只要有血管侵犯 ， 則和最大直徑 5cm的多發(fā)性腫瘤一起歸于 T2；最大直徑 5cm的多發(fā)性腫瘤和腫瘤侵犯門靜脈或肝靜脈一級(jí)分支歸于 T3；腫瘤侵犯除膽囊以外其他臨近器官和腫瘤穿透肝臟包膜歸于T4；取消了侵犯雙葉的多發(fā)性腫瘤亞類； stage IV定義為只要有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 ， 取消了原有的stageIVA及 stageIVB分級(jí) 。 改進(jìn)后的第 6版 TNM分期能更有效的對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估 ， 尤其重要的是它適合各地的患者 。 治療原則 一 、 手術(shù)治療原則： （ 1） 手術(shù)切除原則 對(duì)臨床肝癌或大肝癌 ， 如患者全身情況和肝功能代償良好 ， 無肝硬化者 ， 規(guī)則性肝切除仍為主要術(shù)式 。 對(duì)合并肝硬化的亞臨床肝癌或小肝癌 ， 非規(guī)則性肝切除成為主要術(shù)式； 對(duì)腫瘤包膜完整者 ， 傾向于非規(guī)則性肝切除；對(duì)腫瘤包膜不完整者 ， 多考慮較為廣泛的切除； 從部位來說 ， 左側(cè)肝癌 ， 以力求根治為原則 ， 盡可能選用規(guī)則性半肝切除或左三葉切除 。 右側(cè)肝癌 ， 既要照顧根治原則 ， 也要考慮安全性 ， 不強(qiáng)求右半肝切除 ， 一般行非規(guī)則性肝肝切除 。 位于肝中葉 ， 特別是左內(nèi)葉腫瘤主要施行非規(guī)則性肝切除 ， 特殊情況下施行左半肝或左三葉切除術(shù) 。 治療原則 （ 2） 肝移植術(shù) 目前認(rèn)為肝移植如用以治療小肝癌特別是伴有肝硬化者 ， 療效較好 ， 優(yōu)于根治性切除術(shù) 。 治療原則 （ 3） 二期切除 病人選擇： 右葉或肝門區(qū)單個(gè)大肝癌 ， 包膜較完整 ， 因伴有肝硬化特別是小結(jié)節(jié)性肝硬化而不能切除者； 右葉大肝癌伴衛(wèi)星結(jié)節(jié) ， 但仍局限于右肝者； 主瘤在右葉而左葉有 12個(gè)小的可切除結(jié)節(jié)者 。 二期切除指征：腫瘤直徑縮小至原先的 50%以上 ， 對(duì) AFP陽性肝癌而言 ， 腫瘤縮小應(yīng)伴 AFP顯著下降 。 白球蛋白比例恢復(fù)正常 。 綜合治療后副反應(yīng)消失 ， 病人體重上升 。 各種影像學(xué)檢查提示技術(shù)上有切除可能 。 治療原則 二 、 肝動(dòng)脈化療栓塞 （ TACE） 原則 對(duì)于不能根治切除的肝癌 ， 首選肝動(dòng)脈化療栓塞 ；介入術(shù)前應(yīng)取得病理學(xué)依據(jù) ， 如難于取得病理診斷 ， 須符合肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 。 適應(yīng)癥 : 不能手術(shù)切除的肝癌 對(duì)手術(shù)切除有困難的肝癌 ， 化療栓塞可使瘤體縮小 ， 創(chuàng)造二期手術(shù)切除機(jī)會(huì) 肝癌手術(shù)不徹底或術(shù)后復(fù)發(fā)者 控制肝腫瘤破裂出血和較大的動(dòng)靜脈短路 禁忌癥 : 肝功能 Child C 腫瘤體積超過全肝 70%（ 若肝功能正常 ， 可采用少量分次栓塞 ） 廣泛轉(zhuǎn)移者 門靜脈主干癌栓完全阻塞應(yīng)視側(cè)支循環(huán) 、 腫瘤大小及食管靜脈曲張程度酌定 。 治療原則 三 、 原發(fā)性肝癌的消融治療 適應(yīng)證：對(duì)直徑 5 cm的單發(fā)腫瘤或最大直徑 3 cm的 3個(gè)以內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié) ， 無血管 、 膽管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 ， 肝功能 Child-Pugh A或 B級(jí)的早期肝癌患者 ， 射頻或微波消融是外科手術(shù)以外的最好選擇 。 對(duì)單發(fā)腫瘤直徑 3 cm的小肝癌多可獲得根治性消融；酒精消融也可能達(dá)到同樣的目的 。 無嚴(yán)重肝腎心腦等器官功能障礙 、 凝血功能正?；蚪咏５母伟?， 不愿意接受手術(shù)治療的小肝癌以及深部或中心型小肝癌 ， 手術(shù)切除后復(fù)發(fā) 、 中晚期癌等各種原因而不能手術(shù)切除的肝癌 ， 肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤化療后 、 患者等待肝移植前控制腫瘤生長(zhǎng)以及移植后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等均可采取消融治療 。 治療原則 禁忌證： (1)位于肝臟臟面 ， 其中 1/3以上外裸的腫瘤； (2)肝功能 Child-Pugh C級(jí) ， TNM 期或腫瘤呈浸潤(rùn)狀； (3)肝臟顯著萎縮 ， 腫瘤過大 ， 需消融范圍達(dá) 1/3肝臟體積者； (4)近期有食管 （ 胃底 ） 靜脈曲張破裂出血； (5)彌漫性肝癌 ， 合并門脈主干二級(jí)分支或肝靜脈癌栓； (6) 主要臟器嚴(yán)重的功能衰竭； (7)活動(dòng)性感染尤膽系炎癥等； (8) 不可糾正的凝血功能障礙及血象嚴(yán)重異常血液??； (9)頑固性大量腹水；意識(shí)障礙或惡液質(zhì) 。 治療原則 四 、 原發(fā)性肝癌的放射治療 放射治療是惡性腫瘤治療的基本手段之一 ， 但在 20世紀(jì) 90年代以前 ， 由于放療效果較差， 且對(duì)肝臟損傷較大 ， 因此原發(fā)性肝癌患者較少接受放療 。 20世紀(jì) 90年代中期之后 ， 三維適形放療 （ 3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT） 和調(diào)強(qiáng)適形放療 （ intensity modulated radiation therapy, IMRT） 等現(xiàn)代放療技術(shù)逐漸成熟 ， 為放療在肝癌治療中的應(yīng)用提供了新的機(jī)會(huì) 。 國(guó)內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)陸續(xù)報(bào)道了采用 3DCRT和 IMRT技術(shù)治療不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌的研究；對(duì)于局限于肝內(nèi)的肝癌患者 ， 放療結(jié)合介入治療的 3年生存率可達(dá)到25%30%。 治療原則 肝癌的放療指征： 腫瘤局限 ， 因肝功能不佳不能進(jìn)行手術(shù)切除 ， 或腫瘤位于重要解剖結(jié)構(gòu) ， 在技術(shù)上無法切除 ， 或拒絕手術(shù) 。 要求一般情況好 ， 如 KPS70分 。 手術(shù)后有殘留病灶者 。 需要肝臟局部腫瘤處理 ， 否則會(huì)產(chǎn)生一些并發(fā)癥 ， 如肝門膽管的梗阻 、 門靜脈和肝靜脈的瘤栓 ， 對(duì)肝門膽管的梗阻患者可以先進(jìn)行引流 ， 緩解黃疸 ， 再進(jìn)行放療 。 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的治療 ， 如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 、 腎上腺轉(zhuǎn)移以及骨轉(zhuǎn)移 ， 放療可減輕患者的癥狀 ， 改善生活質(zhì)量 。 治療原則 五 、 原發(fā)性肝癌的生物治療與分子靶向治療 國(guó)內(nèi)外已廣泛開展 PLC的生物治療 ， 涉及免疫治療 （ 細(xì)胞因子 、 過繼性細(xì)胞免疫 、 單克隆抗體 、 腫瘤疫苗 ） 、 基因治療 、 內(nèi)分泌治療 、 干細(xì)胞治療等多個(gè)方面 。 近年來 ， 分子靶向藥物治療肝癌已成為新的研究熱點(diǎn) , 受到高度的關(guān)注 。 主要包括 : 抗 EGFR藥物 ， 如埃羅替尼 （Erlotinib） 和西妥昔單抗 (Cetuximab)； 抗血管生成藥物 ， 如貝伐單抗 （ Bevacizumab） 和Brivanib等； 信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑 ， 如 mTOR抑制劑依維莫司 （ Everolimus， RAD001)； 多靶點(diǎn)抑制劑 ， 如索拉非尼 （ Sorafenib） 和舒尼替 （ Sunitinib） 等 。 治療原則 索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn) 、 多激酶抑制劑 ， 既可通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VE GFR )和血小板源性生長(zhǎng)因子受體 (PD G FR )阻斷腫瘤血管生成 ， 又可通過阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖 ， 從而發(fā)揮雙重抑制 、 多靶點(diǎn)阻斷的抗 HCC作用 。 多項(xiàng)隨機(jī) 、 雙盲 、 平行對(duì)照的國(guó)際多中心 III期臨床研究表明 ， 索拉非尼能夠延緩HCC的進(jìn)展 ， 明顯延長(zhǎng)晚期患者生存期 。 因此 ， 索拉非尼已相繼獲得歐洲 EMEA、 美國(guó)FDA和我國(guó) SFDA的批準(zhǔn) ， 用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的 HCC； 2008版 NCCN指南也已經(jīng)將索拉非尼列為晚期 HCC患者的一線治療藥物 。 治療原則 六 、 原發(fā)性肝癌的中醫(yī)藥治療 我國(guó) SFDA已經(jīng)批準(zhǔn)并在國(guó)家基本藥物目錄中納入了一批現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌 ，但存在的問題是早年的研究規(guī)范性較差 、 可重復(fù)性不佳和缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 。 目