臨床研究方案

臨床研究方案放療同步替吉奧膠囊治療鼻咽癌臨床研究研究者 放射腫瘤科醫(yī) 院 海軍總醫(yī)院申辦者： 海軍總醫(yī)院 放射腫瘤科保密聲明該文件僅提供給研究者、研究合作者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)人員及參與本臨床研究的審閱委員會(huì)。因此，除向受試者解釋本研究外，須經(jīng)海南長(zhǎng)安國際制藥公司書面同意方可公布其內(nèi)容一：前言鼻咽癌是我國常見惡性腫瘤之一，在頭頸部惡性腫瘤中占首位。發(fā)病率有明顯的地區(qū)分布。據(jù)估計(jì)，世界上80%的鼻咽癌病例發(fā)生在我國。治療首選放射治療，放療后年生存率約為34-53%。到目前為止，其標(biāo)準(zhǔn)的治療方案仍為以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。由于鉑類顯著的腎毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性，以及對(duì)生活質(zhì)量的影響，在臨床使用上受到限制。替吉奧為抗代謝藥物，有替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按1:0.4:1摩爾比組成。吉美嘧啶和奧替拉西鉀通過對(duì)酶的抑制作用，使替加氟在體內(nèi)生成-氟尿嘧啶（-）的有效濃度持續(xù)更長(zhǎng)的時(shí)間，同時(shí)減少-胃腸道副反應(yīng)。適用于頭頸部腫瘤及晚期胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等患者。臨床薈萃分析顯示，在晚期胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌中使用替吉奧可以在提高療效的同時(shí)，還能降低患者的不良反應(yīng)的發(fā)生率。替吉奧聯(lián)合同步放療既能使腫瘤細(xì)胞的增殖周期發(fā)生改變，增加放療的敏感性，同時(shí)不增加患者嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率。現(xiàn)進(jìn)行放療聯(lián)合替吉奧膠囊治療鼻咽癌的臨床研究，以探討該方案的療效和不良反應(yīng)。二：研究目的u 主要研究終點(diǎn)：療效(無進(jìn)展生存期PFS，總生存期OS)u 次要研究終點(diǎn)：不良反應(yīng)（早期，晚期）三：研究設(shè)計(jì)本研究采用單中心、隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，擬納入病人50例。研究采用隨機(jī)分組方法：組別1（25例）為替吉奧膠囊同步放化療，組別2（25例）為氟尿嘧啶+順鉑（PF方案）同步放化療，在放療結(jié)束后維持化療3周期治療結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)療效。任何時(shí)間發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展均可停止治療。四：病例選擇 1：入選標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的初治鼻咽鱗狀細(xì)胞癌患者； 年齡18-65歲；Karnofsky評(píng)分70；預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月；有隨訪可能；心臟功能，肝腎功能，血象正常病人簽署知情同意書。2: 排除標(biāo)準(zhǔn)伴有嚴(yán)重的活動(dòng)性感染或嚴(yán)重的心肝腎和造血系統(tǒng)疾病病人無可測(cè)量或可評(píng)價(jià)的病灶；有癥狀的腦轉(zhuǎn)移癌骨轉(zhuǎn)移或胸腔積液是唯一觀察指標(biāo)依從性差其它臨床試用藥物停藥時(shí)間小于4周。 3：剔除標(biāo)準(zhǔn)（1） 不符合入組標(biāo)準(zhǔn) （2） 在排除標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi) （3） 不符合治療計(jì)劃和治療用藥（4） 病人要求終止治療，尚不能評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)者。（5） 臨床資料不完全而無法統(tǒng)計(jì)者。五 治療方案 采用適形放療或調(diào)強(qiáng)放射治療方案：設(shè)備為Siemens公司的直線加速器。患者均采用仰臥位頭部面罩固定,并于LAP激光標(biāo)記系統(tǒng)的標(biāo)識(shí)下,選擇合適的面罩位置,將預(yù)設(shè)的射線投照中心標(biāo)記于面罩上,以0. 5 mm1 mm 1 mm的鉛粒粘貼于X、Y、Z軸激光線交叉的3個(gè)點(diǎn)上,作為計(jì)劃設(shè)計(jì)和復(fù)位照射時(shí)的坐標(biāo)參考基點(diǎn)。采用CT掃描和MRI增強(qiáng)掃描,層距和層厚為5 mm,掃描范圍示腫瘤生長(zhǎng)部位而定。以碘佛醇-320 造影劑增強(qiáng)掃描。將CT掃描數(shù)據(jù)通過網(wǎng)絡(luò)傳輸系統(tǒng)送達(dá)治療計(jì)劃系統(tǒng)。于定位CT橫斷面上逐層勾畫轉(zhuǎn)移灶靶體積( gross tumor volume, GTV) ,制定及優(yōu)化放射治療方案；每次分割劑量為2-3Gy,1-2次/d,每周照射5 次，病灶總劑量70Gy。六 藥物及方案： 1、藥物氟尿嘧啶由天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，順鉑為連云港豪森制藥有限公司生產(chǎn)。替吉奧膠囊由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)。2、用藥劑量注射用氟尿嘧啶500mg/d1-5注射用順鉑80mg/ d1 21天為1周期替吉奧膠囊 同步放療前3周 60mg bid， 休息1周后，同步放療后3周 40mg bid 3、同步放化療方案組別1：放療前1天應(yīng)用PF方案，第2天開始放療。3周后根據(jù)血常規(guī)及生化結(jié)果進(jìn)行第2周期同步化療方案；同步放化療結(jié)束后，輔助PF方案化療3個(gè)周期；鼻咽部病灶及頸部陽性淋巴結(jié)給予放療總量為70Gy,頸部預(yù)防性照射給予放療量50Gy。組別2：放療開始即開始口服替吉奧膠囊60mg bid，服用3周后，休息1周，繼續(xù)服用替吉奧膠囊40mg bid；同步放化療結(jié)束后，輔助單藥替吉奧膠囊方案化療3個(gè)周期；鼻咽部病灶及頸部陽性淋巴結(jié)給予放療總量為70Gy,頸部預(yù)防性照射給予放療量50Gy。七：觀察項(xiàng)目一般檢查；療前做Karnofsky評(píng)分、體重、身高、體表面積、全面體檢、心電圖、血象、生化檢查包括血糖、肝腎功能全項(xiàng)。注意：a)每周期進(jìn)行一次臨床的生化檢查（同治療前） d)每周查1-2次血象1、 治療前、后影像學(xué)檢查和病變?cè)u(píng)估a)治療前影像學(xué)檢查要求14天內(nèi)結(jié)果b)治療前、后影像檢測(cè)方法一致c) 鼻咽病變要求MRI檢查結(jié)果2、 治療中情況a)治療延遲情況 b)G-CSF和白介素11使用情況 c)抗生素應(yīng)用 d)血小板使用情況3、 不良反應(yīng)：所有入組病人均要評(píng)價(jià)不良反應(yīng)八：療效和毒性評(píng)定1. 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）：瘤體最長(zhǎng)徑總和，全部病灶消失維持4周為完全緩解（CR）；縮小超過30維持4周為部分緩解（PR）；增加20為疾病進(jìn)展（PD）；非PR或PD為病情穩(wěn)定（SD）。治療觀察指標(biāo)：近期療效：有效率（CR+PR/全部病人）、臨床受益率（CR+PR+SD/全部病人），遠(yuǎn)期療效：無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）。2. 采用腫瘤放射治療協(xié)作組（radiation therapy oncology group，RTOG）急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及RTOGEORTC（european organization for research and treatment of cancer）晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放射反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)參照美國國家癌癥研究所通用不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)第三版( NCI-CTCAE version 3)，分04級(jí)。3. 九：劑量調(diào)整法：1、 第一周期化療時(shí)，建議不進(jìn)行預(yù)防性使用造血細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF，GM-CSF或IL-11）；如果在先前的化療過程中曾經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，在下一周期治療中可使用G-CSF，GM-CSF或IL-11，但需認(rèn)真記錄用法。2、 若未出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展（PD）、難以接受的毒副反應(yīng)或患者自行退出的情況，至少用藥2個(gè)周期，并且進(jìn)行全面評(píng)估，治療結(jié)束后每2個(gè)月隨訪1次。3、 進(jìn)行下一周期化療之前，應(yīng)根據(jù)前一周期觀察到的最嚴(yán)重毒性反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整給藥。劑量調(diào)整中的減量原則：出現(xiàn)IV度血小板減低可給于20%的減量，同一患者不能連續(xù)減量?jī)纱?，不良反?yīng)不能耐受者退出試驗(yàn)。十：伴隨治療臨床試用過程中所有伴隨用藥及治療都應(yīng)詳細(xì)記錄于病例登記表，包括藥物種類、使用方法、劑量、用藥原因、給藥時(shí)間及結(jié)果。1、 不允許措施 -不得使用類固醇藥物（用于止吐的除外）。 -參加其它臨床研究或使用其它抗癌藥2、 允許措施 -止吐預(yù)防用藥，包括抗5HT3藥及類固醇。每個(gè)研究單位，治療組與對(duì)照組所用止吐方案應(yīng)一致。止吐藥物使用恩丹西酮8mg治療后15分鐘靜脈給予。 -經(jīng)上述預(yù)防止吐處理后，仍需使用的治療惡心嘔吐藥物應(yīng)詳細(xì)記錄。 -治療中僅當(dāng)出現(xiàn)III-IV級(jí)骨髓抑制時(shí)允許使用G-CSF、白介素11，以及輸血小板，并在CRF中詳細(xì)記錄。 -僅當(dāng)治療中出現(xiàn)III-IV級(jí)骨髓抑制時(shí)，在下一周期允許預(yù)防性使用G-CSF、白介素11，以及輸血小板，并在CRF中詳細(xì)記錄。骨轉(zhuǎn)移所致局部疼痛或其它必須情況下酌情使用放療。照射過的病灶不能用于療效評(píng)價(jià)。十一：治療時(shí)間每個(gè)患者須至少進(jìn)行同步放化療的治療，如無病情進(jìn)展、嚴(yán)重副反應(yīng)且患者不拒絕，應(yīng)繼續(xù)輔助化療3周期。停藥理由：治療無效，病情緩解允許進(jìn)行其它根治性治療（僅于3個(gè)周期后），嚴(yán)重副反應(yīng)、嚴(yán)重違反臨床方案要求，無法進(jìn)行隨訪，患者拒絕治療，死亡。十二：注意事項(xiàng)嚴(yán)重副反應(yīng)應(yīng)于24小時(shí)之內(nèi)上報(bào)課題負(fù)責(zé)人出現(xiàn)較嚴(yán)重反應(yīng)時(shí)，可按研究者經(jīng)驗(yàn)減少藥物劑量或停止治療十三：研究時(shí)間：計(jì)劃2016年10月至兩組各入組25例病人，初步預(yù)計(jì)2017年10月研究結(jié)束。十五：不良事件不良事件指治療過程中出現(xiàn)的與治療相關(guān)與否的不期望事件，包括副作用、損傷、毒性、感覺反應(yīng)和非常見實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)變化。所有不良事件均應(yīng)記入數(shù)據(jù)手冊(cè)，并說明性質(zhì)、程度、持續(xù)時(shí)間，與試驗(yàn)用藥相關(guān)程度、治療中斷或繼續(xù)、結(jié)局以及監(jiān)察員個(gè)人意見。嚴(yán)重不良或意外事件：指致死、威脅生命、失去自理能力，使患者必須住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間的表現(xiàn)。意外事件指研究者手冊(cè)中尚未列舉的性質(zhì)、嚴(yán)重性和出現(xiàn)機(jī)率不明的事件。 所有