制藥公司變更控制管理規(guī)程.doc

此文檔收集于網絡，如有侵權，請聯系網站刪除1目的：建立變更控制程序管理文件，明確變更的申請、評估、批準、通知、實施及跟蹤、驗證的過程，使任何符合本規(guī)程的變更都在受控狀態(tài)，確保產品的質量和安全。 2范圍2.1本控制程序適用于公司所有制劑生產與GMP活動相關的符合計劃性改變，包括廠房設施、公用系統、物料、生產工藝、控制標準及檢測方法、生產設備及設備設施的關鍵部件等的改變。2.2本控制程序不適用于以下內容的變更組織機構或人員的變化；質量保證體系等同或升級的變化；一些計劃如驗證主計劃的變化；等同替換：如相同功能部件的更換；儀器、設備原廠原型號備件的更換；一些軟件版本的更新；程序或文件模板的變更2.3本控制程序同樣適用于臨時性變更。對于臨時性變更，簡述如下：為糾正偏差或其它特殊原因引起的變更（變更只對一段時間或若干批次有效），各部門主管以上人員有權在其所負責的領域內有限度地實施臨時性變更，并應有相應記錄。臨時變更如計劃性變更一樣需經評審及批準，如最終評估認為該臨時性變更對產品質量無負面影響，方可放行所涉及批次的產品，必要時應在銷售之前通知客戶，符合與客戶之間質量協議的要求。臨時性變更時限不超過120天，其它規(guī)定需參見相應的規(guī)程，例如偏差處理程序。 3.職責：車間主任、QC主管提出變更，得到批準后負責實施；生產技術部、質量管理部、設備工程部共同對變更進行評估和指導、落實變更實施；質量受權人對變更實施批準并發(fā)出變更通知；質量管理部QA對變更進行檢查和監(jiān)督。 4.依據：藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）。 5.規(guī)程5.1術語5.1.1變更：任何對己確定的產品、工藝、工藝環(huán)境（或場所）、物料、設施、設備、標準、檢驗方法、GMP文件、計算機系統等各項內容的修改行為；它有可能定性或定量地影響產品組成、質量、外觀、功能或穩(wěn)定性。變更通常是計劃性的，批準后將長期實施。 5.1.2臨時性變更：指僅適用于某一段時間或某幾批產品的變更；臨時性變更通常發(fā)生在當遇到非預期的偏差時所采取的應急措施或糾偏措施；臨時性變更同樣需要申請、評估和批準。 5.1.3變更控制：由有資格的特定專業(yè)人員組成的代表對可能影響到已驗證或注冊狀態(tài)的建議或變更進行核查的一個體系。其目的是確定采取必要的措施以確保和記載此系統保持在有效的狀態(tài)。 5.1.4變更申請人：變更申請的提出人，任何崗位人員均可對現有的產品或系統提出改進的變更申請。 5.1.5變更負責人：為變更發(fā)生部門負責人，項目負責人必須熟悉變更的產品和生產工藝或需變更的系統。對于復雜的變更，由部門負責人指派一個不同于申請人的項目負責人。 5.1.6變更控制小組變更控制小組是變更的專業(yè)評審組織，負責對各級變更的評價、審批。該小組由以下人員或授權人組成：公司質量負責人、QA負責人、生產負責人、QC負責人、設備負責人、物料負責人、銷售負責人、ADR負責人。質量受權人為變更控制小組組長。 5.2變更分級根據變更的影響程度，將變更分為三級，1級、2級、3級（1級為微小變更、2級為一般變更、3級為重大變更）。 5.2.1 1級變更：對產品生產、測試、質量、注冊等幾乎沒有影響。0級變更無需重要的支持性數據（如：穩(wěn)定性數據、驗證數據），對生產相關的環(huán)境、健康、安全（EHS）幾乎沒有影響 ，對產品的質量、安全性和有效性幾乎沒有影響；對注冊信息，質量標準，驗證狀態(tài)沒有影響。 5.2.2 1級變更：對產品質量無明顯影響，但需要確認或其它附加試驗的變更。 5.2.3 2級變更：對產品質量有或可能有重大影響的變更，如：注冊信息、 驗證狀態(tài)、質量標準、原輔料供應商改變、工藝參數，關鍵生產設備、包裝材料材質改變等。典型變更分級按照變更分級規(guī)定執(zhí)行。5.3 變更控制小組工作職責5.3.1變更申請人：起草與收集變更支持性材料，填寫變更審批表的第一部分；向QA遞交變更申請（須經部門負責人確認）；在項目負責人和相關技術人員的指導下對變更相關的質量、法規(guī)、商業(yè)、財務等方面的影響進行評估；實施相應的變更。 5.3.2 部門負責人或項目負責人：對相應變更負責；審閱與確認變更申請；對變更評審組陳述變更理由；參加討論與確定變更相關內容及措施；負責變更項目的實施。 5.3.3質量保證（QA）5.3.3.1產品或體系分管人：接收變更申請表及相關材料；對變更申請表中填寫內容進行審核和確認，確保符合要求；評估判定變更級別及涉及的相關部門，填寫QA初審意見；起草變更的相關內容及措施；跟蹤變更實施情況；填寫變更控制通知單，并及時解答客戶反饋的相關問題。 5.3.3.2變更體系負責人（QA主管）：接收與匯總變更審批表及相關材料；審核并確認QA初審意見，包括變更級別及涉及的相關部門；按要求授予變更控制號；負責批準0級變更；負責組織變更評審會議；負責匯總各部門審核意見，確定變更相關內容及措施；督促變更的實施；負責傳達與溝通變更相關信息給相關部門；跟蹤變更項目的實施及關閉，協調各相關項目按要求日期完成；管理變更相關文件并按要求歸檔。 5.3.3.3質量受權人：負責批準1級變更。 5.3.3.4質量負責人：負責批準2級變更。 5.3.4變更控制小組：變更控制小組成員根據各自負責領域的職能對變更進行審核與評估，確認變更的影響因素，確保各項變更符合GMP規(guī)范要求；討論與確定變更相關內容、措施及其責任人、預期完成的期限；得出評審結論，包括是否需要通知客戶、是否涉及藥政、是否涉及環(huán)境、職業(yè)健康、安全（EHS）管理等。 5.3.5行政人事部：負責對安全/環(huán)境/健康相關的影響進行評估，確認變更與EHS方面的相關性，并提供EHS相關的變更編號（若涉及）。 5.3.6 藥事注冊人員：負責評估該變更是否影響藥政報批；負責更新藥政報批文件，根據相關的藥政法規(guī)要求和變更級別向相應官方申請備案或批準；及時將官方審批結果通知質量管理部。 5.3.7變更涉及的相關部門：各部門有責任為變更申請部門提供支持文件；在變更討論時充分考慮變更的影響因素，對變更方案提出建議或意見。積極配合、支持變更的實施。 5.3.8 總經理：負責對公司業(yè)務有重大影響的變更進行最終審批，如：重大改造，擴建，設備投資，生產場地變更等。5.4變更程序 5.4.1變更申請的起草與提交 變更申請人與產品或系統所在部門負責人詳細討論變更方案取得一致意見后，填寫變更申請變更控制審批、實施表第一部分，向QA遞交變更申請及其支持性材料。填寫的內容包括：變更項目和變更項目所在部門或事項、變更申請人和項目負責人姓名、申請日期和計劃實施日期、變更類型、現狀描述、變更方案以及變更支持文件（必要時應附圖紙或可行性報告）、變更的原因，如公司要求、成本降低、法規(guī)要求、質量改進等；申請人申請變更時應充分考慮變更的審批流程及相關客戶通知的過程。對于重要的變更申請，應在計劃實施日期的2個月前提出，若因特殊原因，申請人可建議適當的加快內部審批過程。 5.4.2變更申請的初步審核： 5.4.2.1 QA收到變更申請后，自遞交申請的五個工作日之內，QA組織相關分管人員成立初審小組，完成對變更申請的初步審核，確保變更申請表中各所需填寫內容符合要求，包括簽名及日期；核查變更申請內容，評估變更的可行性。 5.4.2.2 QA初審小組根據變更的性質判定變更的級別（級別判定按照變更分級規(guī)定）及涉及的相關部門，由QA填寫初審意見變更控制審批、實施表第二部分；對于明顯不夠合理的或不符合變更定義的變更申請，則可拒絕或要求對變更文件進行補充，但須在QA初審意見欄中給出書面的原因，并通知項目負責人。 5.4.2.3初審后交QA變更體系負責人（QA主管）進行確認。確認無誤后，由變更體系負責人授予變更控制號。 當初審為1級變更時，QA需確認1級變更需要采取的措施，填寫在變更控制審批、實施表第二部分，然后由QA變更體系負責人確認變更即可，不再進行后續(xù)評估。 當初審為2級、3級變更時，QA變更體系負責人確認無誤后遞交變更小組進入下一步審批。 變更控制號編制規(guī)則如下： 變更控制號的一般格式為“BGAXX#”。“BG”表示“變更控制”；“A”為“1、2、3、4或5”，“1”為口服固體制劑，“2”代表口服液體制劑，3代表中藥前處理（含中藥提?。?，4代表中藥飲片，5代表涉及固體制劑和液體兩方面；“XX”是兩位年號，“#”為三位流水號。 5.4.3變更小組評審： 5.4.3.1變更控制小組成員在其負責和專長的領域對變更進行評價，確保變更不會對產品質量（如性狀、含量等質量指標、藥效和安全）或控制產品質量的質量體系產生不良影響，并對變更進行風險分析及影響評估（變更對產品質量、GMP法規(guī)、生產效率、市場等方面的影響）。 5.4.3.2如果發(fā)現問題，審核人員可與變更申請部門、項目負責人協商調整變更方案或實施計劃。如有必要，審核人員應出具一份書面的審核報告。 評審期間變更方案或實施計劃發(fā)生調整，變更控制小組應及時通知變更評審人員更新手頭的資料。 如果項目負責人的“答辯”，完全解決了變更審核人員的問題（即使是通過調整變更方案的方式取得），則不必另外再寫變更審核的書面報告。 如果有無法解決或不能完全妥善解決的問題，變更小組人員應在書面報告中對該變更的負面影響進行預期風險評估。 5.4.3.3 由QA相關人員判斷或與質量管理部門溝通確認變更是否涉及藥政注冊，如有須取得藥事注冊人員意見。 5.4.3.4 變更須經過行政部門審核，分析變更是否會產生環(huán)境健康安全隱患，如有應采取相應的安環(huán)措或調整變更內容，使風險降至可接受水平，或者考慮拒絕變更。 5.4.3.5 QA變更體系負責人根據需要組織召開變更評審會議，組織討論每位成員的審核意見，綜合各部門意見，確定變更相關內容、措施及其責任人、預期完成的期限，完成變更審批表第三部分。 5.4.3.6變更控制小組終審得到一致意見后，各成員在變更控制審批、實施表中簽署意見，確認變更實施計劃、最終評審結論以及是否需要通知客戶或官方。 5.4.4變更申請審核和評估指導： 5.4.4.1若為工藝路線發(fā)生變更，藥事注冊人員應首先對專利、法規(guī)方面的符合性進行審查，再進行變更審核。 5.4.4.2變更審核需要考慮的內容，如果適用應包括、但不限于下面這些： 人員：需對人員進行培訓？ 文件：影響文件的范圍，需對哪些文件進行更新？ 實驗室設備：需要新增設備？新增設備是否需作驗證/校驗？ 分析：影響方法的開發(fā)/驗證/確認？影響批次的整體考察？ 體系/質量：需要進行驗證/穩(wěn)定性研究？影響產品的有效期？ 供應商：是否影響供應商？需要書面通知供應商？需要新的或升級質量協議？ 市場：需要書面通知客戶？需要客戶批準？ 物流：需要告知購買/配送？影響庫存/訂單？ 法規(guī)：是否與法規(guī)文件有沖突？需要在政府機關備案？需等待批準后才能實施？ 安全/環(huán)境/健康：參見相關 變更管理規(guī)定。 5.4.5變更申請的批準： 5.4.5.1變更控制小組成員簽署完成后，將變更申請遞交質量經理審核；1級變更由QA變更體系負責人審批；2級變更由質量受權人最終審批；3級變更由副總經理最終審批。 5.4.5.2對公司業(yè)務有重大影響的變更則繼續(xù)交總經理進行最終審批，如：重大改造，擴建，設備投資等。 5.4.5.3變更申請評審和批準的全過程應在申請人遞交變更申請的30個工作日之內完成，并做出是否批準的決定。 5.5變更的通知和變更計劃的實施： 5.5.1需通知客戶的變更：重大的變更（對產品質量有潛在影響的變更）、客戶質量協議有要求通知的變更或其他變更小組評估需要通知的變更。 5.5.2重大的變更應在變更計劃實施前或有產品的基本驗證數據時（如有驗證批的質量對比數據或三個月以上穩(wěn)定性數據，具體由變更控制小組根據各產品的具體情況評定，至少應在變更生產的產品銷售給客戶前通知）通知相關的客戶或代理商。 5.5.3變更申請被批準后，對于需要通知客戶的變更，由QA人員填寫變更通知單，QA負責人審核確認變更通知單的內容，由銷售部負責人在五個工作日內通知相關客戶或代理商（由代理商來負責與客戶聯絡的，只需通知代理商，由代理商通知客戶）。 5.5.4代理商或客戶在收到通知后的十個工作日內應反饋意見，若在指定期限內無反饋，將認為默認本公司的決定。 5.5.5相關變更通知及收到的回執(zhí)文件應交QA，與其它變更文件一并存檔。 5.5.6若因某種原因造成變更實施后，而客戶未被通知，則至少應在變更生產的產品銷售給客戶前，按相同的程序通知客戶。 5.5.7對于重大的變更，通知客戶后，若客戶不接受，則應考慮取消變更的實施，由變更小組對影響進行評估。 5.5.8各部門分頭組織實施變更計劃，QA負責跟蹤各變更項目進展。 5.5.9變更計劃實施過程中，若需要再次通知客戶或代理，由QA再次實施通知工作。 5.5.10如果需要驗證，按驗證管理程序進行。 5.5.11實施變更計劃或驗證過程中出現任何偏差，均須按偏差處理程序處理。 5.6變更的正式實施、跟蹤及關閉、變更后產品管理 5.6.1變更計劃被實施后，負責部門應將結果通知QA，由QA對結果進行匯總并逐條核實，并在變更審批表第五部分中的變更執(zhí)行報告欄中填寫對變更相關內容及措施的跟蹤結果。 5.6.2若變更影響到注冊文件，需等質量管理部備案后或等藥品監(jiān)督管理門批準后（視具體情況而定）方可正式實施。 5.6.3質量管理部負責按國家法規(guī)要求準備注冊文件上報藥品監(jiān)督管理局，注冊文件批準后，藥事注冊人員應及時通知相關部門。 5.6.4變更計劃實施完畢后，由QA對變更結果進行總結（對變更計劃實施情況進行總結，并確定變更正式實施日期和變更所涉及的第一批產品），確認變更相關工作已全部完成，并完成變更控制審批、實施表的第五部分。 5.6.5質量受權人對變更結果進行確認并簽署意見變更審批表第六部分，關閉變更。5.6.6對1、2級變更后的產品，質量控制部（QC）對開始生產的3批成品進行重點穩(wěn)定性質量考察，并將考察結果上報質量負責人，同時報生產部負責人。 5.7變更拒絕和變更取消的管理： 5.7.1當QA初審、變更小組、質量受權人、副總經理對變更申請不予批準或上報后官方不批準、通知后客戶不接受的變更，該變更為被拒絕變更，拒絕的理由須在變更審批表中說明。 5.7.2對變更申請已批準，但之后又無需采取變更實施行動的變更為變更取消，取消的原因和不實施變更的影響需經相關部門評估并記錄。QA在變更控制登記表上登記，并關閉該取消的變更。 5.7.3拒絕和取消的變更文件留檔保存，QA將有關信息通知變更相關部門。 5.8變更文件管理： 5.8.1變更相關文件包括變更控制審批、實施表及其相關支持性資料及相關回執(zhí)等文件應及時歸交QA，由QA登記歸檔保存，相關部門可保留復印件。 5.8.2需實施驗證的變更，按驗證管理程序進行文件歸檔。 5.9其它說明： 5.9.1建立專門書面控制程序的變更，可按專用書面程序進行控制，如原輔料供應商的變更可按照供應商評審和批準程序進行管理。 5.9.2其它在質量協議中有特殊要求的，參照雙方簽署的質量協議的約定執(zhí)行。5.10變更流程圖遞交QA初審 判定級別/相關部門否決QA變更體系負責人確認實施變更計劃否通知官方/客戶（填寫變更通知單）是否變更計劃實施跟蹤需要通知官方/客戶？評估影響/取消變更（關閉）變更關閉(文件存檔)拒絕變更（在申請表說明理由）變更申請變更正式實施結果確認（商業(yè)放行）變更申請審批及通知階段時間限：1.QA初審: 5個工作日2.審批全過程: 30個工作日3.通知客戶: 5個工作日4.客戶回復: 10個工作日官方/客戶認可0級變更變更控制小組，風險/影響評估，建立變更計劃1/2級變更是同意同意否決 6.附件變更控制審批、實施控制表變更分級明細表8.參考及引用文件藥品生產質量管理規(guī)范(GMP)2010年版偏差處理程序變更分級明細表級別定義驗證/確認典型變更例舉1微小變更對產品生產/測試/分發(fā)/注冊等幾乎沒有影響無需驗證 同類型設備變更 批量改變小于10%驗證批量范圍的更改 分析方法及實驗過程的微小變動，如柱長或柱溫改變，但柱子類型及方法不變 成品制造增加新的中控檢測和限度，或提高中控檢測限度（非生產過程異常引起） 生產工藝微小變化，如縮小參數限度范圍