2009哮喘治療進(jìn)展

2009 哮喘治療進(jìn)展 天津市胸科醫(yī)院胸內(nèi)科 林燕萍 以 哮喘氣道炎癥 為靶向： 目前和未來(lái)的治療方法 支氣管哮喘 哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病 許多細(xì)胞和細(xì)胞組分起重要作用 氣道反應(yīng)性增加，從而導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘鳴、呼吸困難、胸悶和咳嗽，特別是夜間和清晨出現(xiàn)。 有廣泛的但可變的氣道阻塞，可以自行或經(jīng)治療后緩解 氣道炎癥是所有類型的哮喘的共同病理基礎(chǔ) 氣道炎癥存在于哮喘的所有時(shí)段 炎癥是癥狀和氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ) 哮喘將通過(guò)抑制炎癥而得到控制 哮喘是一種炎癥性疾病 哮喘患者的氣道炎癥涉及到多個(gè)成分，并由許多細(xì)胞類型所引發(fā)，尤其是肥大細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、 巴細(xì)胞。這些細(xì)胞的活化導(dǎo)致促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，反過(guò)來(lái)引起血管滲出、氣道平滑肌收縮、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、黏液高分泌、氣道高反應(yīng)性（ 最終引起氣道重塑。 導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)發(fā)病機(jī)制 抗炎治療是長(zhǎng)期哮喘管理的中心 100% 年 改善的比例 天 周 月 無(wú)夜間癥狀 清晨 道高反應(yīng)性( 無(wú)需急救使用 000 I 期 抗炎治療是長(zhǎng)期哮喘管理的中心，與基于癥狀，肺功能的常規(guī)策略相比，使氣道炎癥標(biāo)志物正?；ㄈ缣狄菏人峒?xì)胞、 治療策略具有較好的效果。臨床實(shí)踐指南推薦 吸入皮質(zhì)類固醇激素（ 為患有持續(xù)哮喘的兒童和成人患者首選的抗炎治療 。然而仍有部分患者不能通過(guò)單用 就 必須采用聯(lián)合治療 通常是長(zhǎng)效 2激動(dòng)劑（ 白三烯調(diào)節(jié)劑 。但是， 25%以上的采用聯(lián)合治療的患者仍然控制不充分，并有急性加重的高危性。 目前哮喘治療藥物： 關(guān)注抗炎效應(yīng) 中心 基于哮喘臨床控制的哮喘治療 為達(dá)到哮喘控制的治療方案 治療級(jí)別 1 2 3 4 5 2006 喘教育 環(huán)境因素控制 按需使用速效 2 激動(dòng)劑 按需使用速效 2激動(dòng)劑 控制 治療方案 選擇 1種 選擇 1種 增加 1種 或 1種以上 增加 1種 或 1種以上 低劑量 劑量 長(zhǎng)效 2激動(dòng)劑 中高劑量 長(zhǎng)效 2激動(dòng)劑 口服糖皮質(zhì)激素 （最低劑量） 白三烯調(diào)節(jié)劑 中高劑量 三烯調(diào)節(jié)劑 抗 低劑量 白三烯調(diào)節(jié)劑 緩釋茶堿 低劑量 緩釋茶堿 推薦治療方案 糖皮質(zhì)激素治療哮喘作用機(jī)制 干擾花生四烯酸代謝； 減少白三烯和前列腺素的合成； 抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化與活化； 抑制細(xì)胞因子的合成； 減少微血管滲漏； 增加細(xì)胞膜上 2受體的合成。 正常人 哮喘 細(xì)胞核內(nèi)，糖皮質(zhì)激素受體作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子發(fā)揮著抑制炎性基因表達(dá)的作用 . 對(duì)于哮喘患者， 是治療一旦中斷這些效應(yīng)就可消失。 明其可以控制氣道重塑的程度。 指南推薦 對(duì)中重度哮喘患者采用 能抑制肥大細(xì)胞的介質(zhì)釋放和血漿滲出。 有力抑制炎性介質(zhì)的釋放。 2腎上腺受體表達(dá)以拮抗長(zhǎng)期通常 可是目前圍繞 全性 存在爭(zhēng)論。 2激素對(duì) 2 激素受體 激素 抗炎作用 22支氣管擴(kuò)張作用 2001 激素與 2受體激動(dòng)劑之間的相互作用 002 協(xié)同互補(bǔ)機(jī)制： 吸入糖皮質(zhì)激素對(duì) 2受體的作用 吸入糖皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞后在細(xì)胞液中結(jié)合沒(méi)有活性的糖皮質(zhì)激素受體 活化的糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物移位 (進(jìn)入細(xì)胞核，通過(guò)與 時(shí)也誘導(dǎo) 2受體的轉(zhuǎn)錄，對(duì)抗炎癥誘導(dǎo)的 2受體水平下調(diào)和解偶聯(lián)等所致敏感性降低 002 協(xié)同互補(bǔ)機(jī)制： 2受體激動(dòng)劑對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的作用 絕大多數(shù)無(wú)活性的糖皮質(zhì)激素受體存在于細(xì)胞液中 長(zhǎng)效 2受體激動(dòng)劑 通過(guò)依賴 長(zhǎng)效 2受體激動(dòng) 劑增加糖皮質(zhì)激素受體核位 長(zhǎng)效 2受體激動(dòng)劑 延長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素受體核內(nèi)停留時(shí)間 斷白三烯（即脂質(zhì)促炎介質(zhì) )，可促進(jìn)氣道平滑肌收縮、血管滲出、炎癥細(xì)胞聚集、黏液分泌、 三烯調(diào)節(jié)劑有輕度舒張支氣管和抗炎效應(yīng) 。 基于臨床資料，孟魯司特被推薦代替低劑量 1歲輕度持續(xù)哮喘患者。雖然白三烯調(diào)節(jié)劑在許多患者中有效，但相當(dāng)一部分人群幾乎無(wú)效并需要其他的抗炎藥物。作為輔助治療， 孟魯司特或低劑量茶堿兩者都不能有助于降低哮喘控制不良的比率。 茶堿在過(guò)去 60年中一直用于哮喘的治療。對(duì)于控制不良的輕中度哮喘患者，茶堿可以緩解其癥狀。對(duì)于重度哮喘患者，茶堿治療能夠改善即使高劑量 使繼續(xù)應(yīng)用高劑量 堿的突然撤藥能夠使癥狀惡化。對(duì)于哮喘控制欠佳的患者 ,考慮到藥效和藥物相關(guān)不良事件 ,指南推薦增加 。 問(wèn)題 以氣道炎癥為靶向： 未能滿足的需求 即便采用大劑量的吸入激素和聯(lián)合其他藥物，并不是所有的哮喘患者都能通過(guò) 些患者吸入中等至大量的 肺功能和 有些患者對(duì)此反應(yīng)良好。 基因因素可能影響著對(duì) 治療抵抗型哮喘有如下兩種炎性亞型： (1)嗜酸細(xì)胞型 ，與增加的 大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞有關(guān)； (2)中性粒細(xì)胞型 ，嗜酸細(xì)胞極少，其他炎性細(xì)胞水平正常。治療抵抗型哮喘與組織損傷加重和組織重塑的證據(jù)有關(guān)。嗜酸細(xì)胞型有明顯的基底膜增厚，基底膜厚度與嗜酸型細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)；兩種亞型之間在肺功能方面稍有差異。 治療 抵抗型哮喘 :對(duì)于盡管大劑量 然痰中持續(xù)嗜酸細(xì)胞 的重度哮喘患者，應(yīng)用大劑量曲安奈德肌內(nèi)注射，可導(dǎo)致痰中嗜酸細(xì)胞近乎完全消失和 明短期系統(tǒng)性使用激素可能會(huì)重新調(diào)節(jié)激素受體的功能，并克服相對(duì)的激素抵抗。 替代治療 替代治療對(duì)抵抗性哮喘患者的療效，包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、金制劑和醋竹桃霉素。盡管這些藥物可能改善部分患者的癥狀、減少激素需求，但是由于療效有限或擔(dān)心嚴(yán)重的毒副作用，這些藥物還沒(méi)有得到廣泛使用。 新的抗炎藥物 以哮喘發(fā)病機(jī)制中 多數(shù)哮喘患者被認(rèn)為是由 血清總 高的 明發(fā)育免疫系統(tǒng)的一個(gè)常見缺陷，導(dǎo)致 期過(guò)敏原致敏、以及最終的哮喘。 薦用于治療有皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性或?qū)﹂L(zhǎng)年氣體過(guò)敏原體外反應(yīng)陽(yáng)性、 聯(lián)合安慰劑相比， 較大程度減少 狀改善并維持在較低 對(duì)于接受大劑量 合 與安慰劑相比，聯(lián)合 0%的重度急性加重，提高肺功能，改善哮喘癥狀和哮喘相關(guān)生活質(zhì)量。 臨床研究中的藥物 中和 進(jìn)哮喘患者的氣道炎癥。 中和 重組人可溶性 人源化 以失活 低未接受 髓、痰和氣管組織中嗜酸細(xì)胞水平。 甲磺司特 可以抑制 于重度哮喘患者，可明顯提高 ，改善日間哮喘癥狀。 阻斷 參與 其是重度、激素依賴型哮喘患者。 進(jìn)中性粒細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞在氣道的浸潤(rùn)，可能在重度哮喘的兩種表型中有重要作用。 依那西普 用于治療抵抗型哮喘患者可顯著而有意義地改善哮喘控制。 慢性抗原暴露可導(dǎo)致氣道 產(chǎn)生 , 抗物 治療可使難治性哮喘患者的肺功能、氣道高反應(yīng)性得到改善，并提高哮喘相關(guān)的生活質(zhì)量，哮喘急性發(fā)作的次數(shù)顯著減少。因此 作為重癥難治性哮喘的新治療靶位。 現(xiàn)有的研究資料還顯示，抗 療哮喘的效果不一致，考慮與哮喘患者的基因多態(tài)性有關(guān)。 擇性抑制這種酶具有抗炎效應(yīng)。 羅氟司特 ， 輕度哮喘患者中，具有劑量相關(guān)性抑制過(guò)敏原激發(fā)后的氣管痙攣?zhàn)饔谩?大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯 大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯具有抗炎效應(yīng)，且與其抗微生物效應(yīng)不同。激素依賴型老年患者長(zhǎng)期采用克拉霉素 (500天兩次 )可減少激素需求。減少激素用量，肺功能保持穩(wěn)定甚至有所提高。 新的 福莫特羅 /布地奈德 聯(lián)合（ 應(yīng)用這種聯(lián)合作為維持治療和急救治療與肺功能改善、日間、夜間癥狀改善相關(guān)。 環(huán)索奈德 一種目前正處于臨床研究中的新型 通過(guò)肺內(nèi)酯酶活化而具有局部抗炎活性，使得肺內(nèi)抗炎的目標(biāo)得以實(shí)現(xiàn)，僅引起最小局部和系統(tǒng)不良反應(yīng)。 實(shí)驗(yàn)方法 腺苷 趨化因子 /趨化因子受體拮抗劑 激酶抑制劑 其他策略 其他調(diào)節(jié)氣道炎癥的策略正在探索之中，包括前列腺素和 氧化物酶增殖體激活受體 激動(dòng)劑、一氧化氮供體、可溶性一氧化氮合酶抑制劑、具有調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞功能和 (或 )降低氣道炎癥。 小結(jié) (1) 氣道炎癥是哮喘的一個(gè)顯著特征，為了達(dá)到哮喘控制，需要采用有效治療來(lái)針對(duì)氣道炎癥。 雖然對(duì)于 聯(lián)合一種 部分患者仍有癥狀則需要其他的治療干預(yù)措施；針對(duì)該疾病的不同途徑來(lái)采用抗炎治療，從而提高哮喘控制。 小結(jié) (2) 目前處于臨床研究中的許多其他方法在針對(duì)特定的細(xì)胞因子、炎性細(xì)胞或炎性機(jī)制方面顯示出希望，并可能在未來(lái)的臨床中得到應(yīng)用。 抗感染：治療哮喘新結(jié)果 生物病原體對(duì)哮喘具有重要的影響。 非典型病原體在病毒感染時(shí)的共患現(xiàn)象已引起人們的注意。 肺炎衣原體是主要的哮喘相關(guān)性病原體，一項(xiàng)哮喘急性發(fā)作的研究顯示， 75%的患者具有病毒感染的證據(jù)，血清學(xué)檢查顯示 40%患者同時(shí)有肺炎衣原體感染， 3/4患者的衣原體 示這些患者處于持續(xù)的衣原體感染狀態(tài)。 因此應(yīng)重新審視抗感染在哮喘治療中的作用。 泰利霉素 是一種強(qiáng)效抗衣原體和支原體的新一代酮內(nèi)酯類抗生素，其在哮喘治療中作用機(jī)制不明，可能與其抗非典型病原體和免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。 支氣管熱整形術(shù)：哮喘治療新手段 支氣管熱整形術(shù) (1) 哮喘的許多癥狀與支氣管平滑肌收縮導(dǎo)致的氣道狹窄有關(guān)，而哮喘持續(xù)炎癥導(dǎo)致氣道重構(gòu)的主要變化是氣道壁平滑肌增生。如能減少氣道的平滑肌，則有望減輕支氣管的收縮，進(jìn)而改善哮喘癥狀。支氣管熱整形術(shù)（ 過(guò)支氣管鏡導(dǎo)入控溫的探頭，減少氣道平滑肌，從而改善哮喘癥狀。 支氣管熱整形術(shù) (2) 操作時(shí)，射頻探頭的導(dǎo)線由支氣管鏡導(dǎo)入直徑為 3開網(wǎng)壁使探頭盡可能地觸及支氣管壁，局部釋放 460間維持 10秒鐘，溫度控制在 55 65 ，使局部支氣管壁組織發(fā)生凝固，然后逐漸回撤導(dǎo)管至近端支氣管重復(fù)釋放射頻能量，對(duì)直徑為 3 10般進(jìn)行 3次治療，每 2次治療的間隔時(shí)間為 3周。 支氣管熱整形術(shù) (3) 支氣管熱整形術(shù)顯著改善哮喘患者的呼氣峰流速（ 治療后無(wú)哮喘癥狀的天數(shù)增加，輕度哮喘發(fā)作減少，哮喘相關(guān)的生活質(zhì)量得到明顯