抗癲癇藥hjr2014-2015-1

1,第十六章 抗癲癇藥和抗驚厥藥,2,第一節(jié) 抗癲癇藥,一、簡 介 定義和發(fā)病機理：癲癇是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高，而產(chǎn)生陣發(fā)性的異常高頻放電，并向周圍擴散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的綜合癥。表現(xiàn)為突然發(fā)作，短暫運動、感覺功能和精神異常。發(fā)作時伴有異常腦電圖。,3,癲癇發(fā)作時EEG異常改變,4,遺傳因素炎癥腫瘤外傷瘢痕寄生蟲病焦慮激動失眠或勞累,癲癇發(fā)作的誘因,5,癲癇的分類：,一.局限性發(fā)作1、單純性局限性發(fā)作2、復(fù)合性局限性發(fā)作二.全身性發(fā)作1、失神性發(fā)作（小發(fā)作）2、肌陣攣性發(fā)作3、強直-陣攣發(fā)作（大發(fā)作）4、癲癇持續(xù)狀態(tài)： 大發(fā)作持續(xù)時間過長；發(fā)作頻繁。,6,危害：癲癇的發(fā)病率很高，患者不僅身心受到傷害，而且嚴重影響學(xué)習(xí)、工作甚至日常生活。治療：目前對于癲癇的治療仍以藥物治療為主，目的在于減少或防止發(fā)作，但不能有效地預(yù)防和治愈。病人需長期用藥，有的甚至需要終生用藥。,7,藥物作用機制：抑制病灶神經(jīng)元異常放電，遏制異常放電在正常腦組織的擴散。作用方式：增強腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)的作用(GABA)干擾膜離子通道的通透性Na+、Ca2+，發(fā)揮膜穩(wěn)定作用,8,第二節(jié) 常用抗癲癇藥,苯妥英鈉(Sodium phenytoin) 又名大侖丁【藥理作用與機制】 抗癲癇作用機制較為復(fù)雜，實驗證明它不能抑制癲癇病灶異常放電，但可阻止病灶部位的異常放電向病灶周圍的正常腦組織擴散。與抑制突出傳遞的強直后增強有關(guān)。苯妥英鈉具有膜穩(wěn)定作用，能降低細胞膜對Na+和Ca2+的通透性，抑制Na+和Ca2+的內(nèi)流，從而降低了細胞膜的興奮性，使動作電位不易產(chǎn)生。,9,苯妥英鈉的藥理作用基礎(chǔ)是對細胞膜的穩(wěn)定作用。膜穩(wěn)定作用機制概括如下：1.阻斷電壓依賴性鈉通道 2.阻斷電壓依賴性鈣通道 3.對鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響 苯妥英鈉能明顯抑制鈣調(diào)素激酶的活性，影響突觸傳遞功能。,10,對強直后增強（PTP）的影響 治療濃度的苯妥英鈉能夠選擇性地阻斷PTP的形成。 突觸傳遞的強直后增強（post tetanic potentiation, PTP）。PTP是指反復(fù)高頻電刺激突觸前神經(jīng)纖維后，引起的突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應(yīng)增強的現(xiàn)象。PTP在癲癇病灶異常放電的擴散過程中也起易化作用。,11,苯妥英鈉的體內(nèi)過程:,1.口服吸收慢而不規(guī)則，連續(xù)服用6-10天 才達到有效血藥濃度。2.因呈強堿性（pH=10.4）刺激性大,不宜肌注，癲癇持續(xù)狀態(tài)時可靜脈注射3.個體差異明顯，最好在臨床藥物濃度監(jiān)測下給藥。,12,【臨床應(yīng)用】,1.抗癲癇 苯妥英鈉是治療癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥。對精神運動性發(fā)作亦有效，但對小發(fā)作無效。2.治療外周神經(jīng)痛 治療三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛，這種作用可能與其穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜有關(guān)。 3.抗心律失常。,13,【不良反應(yīng)與注意事項】,1.局部刺激 苯妥英鈉堿性較強，對胃腸道有刺激性，口服易引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛等癥狀，宜飯后服用。靜脈注射可發(fā)生靜脈炎。長期應(yīng)用還能使齒齦增生，發(fā)生率約20%，注意口腔衛(wèi)生，防止齒齦炎，經(jīng)常按摩齒齦可以減輕。一般停藥36個月后可自行消退。,14,2.神經(jīng)系統(tǒng) 藥量過大引起急性中毒，導(dǎo)致小腦-前庭系統(tǒng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為眼球震顫、復(fù)視、共濟失調(diào)等。嚴重者可出現(xiàn)語言障礙、精神錯亂、甚至昏睡、昏迷等。3.造血系統(tǒng) 長期應(yīng)用可導(dǎo)致葉酸缺乏，發(fā)生巨幼紅細胞性貧血，可能與本藥抑制葉酸吸收和代謝，以及抑制二氫葉酸還原酶的活性有關(guān)，可用甲酰四氫葉酸治療。,15,4.過敏反應(yīng) 少數(shù)患者發(fā)生皮疹、粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血和肝壞死。長期用藥者應(yīng)定期檢查血常規(guī)和肝功能，如有異常應(yīng)及早停藥。5.骨骼系統(tǒng) 本藥能誘導(dǎo)肝藥酶，可加速維生素D的代謝，長期應(yīng)用可致低血鈣癥，兒童患者可發(fā)生佝僂病樣改變。少數(shù)成年患者可出現(xiàn)骨軟化癥。必要時應(yīng)用維生素D預(yù)防。,16,6.其他反應(yīng) 偶見男性乳房增大、女性多毛癥、淋巴結(jié)腫大等。早孕婦女服藥后，可偶致畸胎，故孕婦慎用。久服驟?？墒拱d癇發(fā)作加劇，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。,17,體內(nèi)過程口服吸收慢而不規(guī)則血漿蛋白結(jié)合率75-80%,中等肝內(nèi)生成活性代謝產(chǎn)物t1/2 35h肝藥酶誘導(dǎo)劑，連續(xù)用藥34 周后t1/2 可縮短約50%,又名酰胺咪嗪，結(jié)構(gòu)類似三環(huán)抗抑郁藥。,卡馬西平（Carbamazepine）,18,卡馬西平(Carbamazepine,【作用機制】卡馬西平的作用機制目前尚不清楚，可能是降低神經(jīng)細胞膜對Na和Ca2的通透性，降低神經(jīng)元的興奮性和延長不應(yīng)期。亦可能與增強GABA神經(jīng)元的突觸傳遞功能有關(guān)。,19,卡馬西平,卡馬西平是一種很有效的廣譜抗癲癇藥，對于各類型癲癇均有不同程度的療效，對精神運動性發(fā)作療效較好，是治療局限性發(fā)作和大發(fā)作的首選藥之一，對小發(fā)作（失神性發(fā)作）效果差。對癲癇并發(fā)的精神癥狀亦有效?？R西平對三叉神經(jīng)痛療效優(yōu)于苯妥英鈉，對舌咽神經(jīng)痛也有效。還具抗躁狂作用，可用于鋰鹽無效的躁狂癥患者，其副作用比鋰鹽少而療效好。治療尿崩癥,20,苯巴比妥(phenobarbital,luminal)又名魯米那,除鎮(zhèn)靜、催眠作用外，是巴比妥類中最有效的一個抗癲癇藥?！咀饔脵C制】抗癲癇作用機制尚未完全闡明，可能與其以下作用有關(guān)：作用于突觸后膜上的GABA受體，增加氯離子的電導(dǎo)，導(dǎo)致膜超級化，降低其興奮性；作用于突觸前膜，阻斷前膜對Ca2+的攝取，減少Ca2+依賴性的神經(jīng)遞質(zhì)（NA，Ach和谷氨酸等）的釋放。此外，巴比妥類也抑制電壓依賴性Ca2+通道。,21,【臨床應(yīng)用】苯巴比妥以其起效快、療效好、毒性低和價格低廉等優(yōu)點，用于防治癲癇大發(fā)作及治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。對單純性局限發(fā)作及精神運動性發(fā)作亦有效，但對小發(fā)作、嬰兒痙攣效果差。 均不作首選?！静涣挤磻?yīng)和注意事項】在較大劑量可出現(xiàn)嗜睡、精神萎靡、共濟失調(diào)等副作用，用藥初期較明顯，長期使用則產(chǎn)生耐受性。偶可發(fā)生巨幼紅細胞性貧血、白細胞減少和血小板減少。,22,撲米酮(Primidone),又名去氧苯比妥或撲癇酮。 撲米酮對大發(fā)作及局限性發(fā)作療效較好，可作為精神運動性發(fā)作的輔助藥。與苯妥英鈉和卡馬西平合用有協(xié)同作用。撲米酮與苯巴比妥相比并無特殊優(yōu)點，且價格較貴，故只用于其他藥物不能控制的病人。不宜與苯巴比妥合用。,23,乙琥胺(Ethosuximide),臨床對小發(fā)作（失神性發(fā)作）有效，其療效雖不及氯硝西泮，但副作用及耐受性的產(chǎn)生較后者為少，故為防治小發(fā)作的首選藥。對其他癲癇類型無效。乙琥胺的作用機制與選擇性抑制丘腦神經(jīng)元T型Ca2+通道有關(guān)。,24,丙戊酸鈉(Sodium valproate),丙戊酸鈉為一種新型廣譜抗癲癇藥，其化學(xué)名為二丙基醋酸鈉。臨床上對各類型癲癇都有一定療效，對大發(fā)作的療效不及苯妥英鈉、苯巴比妥。當(dāng)后兩藥無效時，用本藥仍有效。對小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但因其肝臟毒性，一般不作首選。對精神運動性發(fā)作療效與卡馬西平相似。大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。,25,【作用機制】 丙戊酸鈉不抑制癲癇病灶放電，但能阻止病灶異常放電的擴散。1）與GABA有關(guān)： 抑制腦內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶，減慢GABA的代謝 提高谷氨酸脫羧酶活性，使腦內(nèi)GABA含量增高 提高突觸后膜對GABA的反應(yīng)性，增強GABA能神經(jīng) 突觸后抑制2）抑制Na+通道和Ca2+通道,丙戊酸鈉(Sodium valproate),26,【不良反應(yīng)】嚴重毒性為肝功能損害，約有25%的患者服藥數(shù)日后出現(xiàn)肝功能異常，尤其是在開始用藥的前幾個月較常見，故在用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能。孕婦慎用。,丙戊酸鈉(Sodium valproate),27,苯二氮卓類(Benzodiazepine),苯二氮卓類有抗癲癇及抗驚厥作用，臨床常用于癲癇治療的藥物有地西泮、硝西泮和氯硝西泮，勞拉西泮。其抗驚厥作用機制可能與其特異性地與苯二氮卓受體結(jié)合增強腦內(nèi)GABA抑制功能有關(guān)。此外，尚可提高Ca2+依賴性K+電導(dǎo)，這也有助于減弱神經(jīng)元的興奮性。,28,1.地西泮（diazepine,安定） 是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥，靜脈注射顯效快，且較其他藥物安全。2.硝西泮（nitrazepam,硝基安定） 主要用于癲癇小發(fā)作，特別是肌陣攣性發(fā)作及嬰兒痙攣等。3.氯硝西泮（clonazepam,氯硝安定） 是苯二氮卓類中抗癲癇譜比較廣的抗癲癇藥物。對癲癇小發(fā)作療效比地西泮好，靜脈注射也可治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。對肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣也有良效。,29,苯妥英鈉：大發(fā)作卡馬西平：廣譜，大發(fā)作苯巴比妥：大發(fā)作乙琥胺：小發(fā)作丙戊酸鈉：廣譜，大發(fā)作合并小發(fā)作苯二氮卓類：癲癇持續(xù)狀態(tài),30,三、應(yīng)用抗癲癇藥注意事項,1、一年內(nèi)偶發(fā)12次者，一般不用藥物預(yù)防。2、單純型癲癇選用一種有效藥即可，一般先從小劑量開始，逐漸增量，至獲得理想療效時維持治療。若一種藥難于奏效或混合型癲癇患者，常需聯(lián)合用藥。,31,3在治療過程中不宜隨便更換藥物，必要時須采用過渡換藥方法，即在原藥基礎(chǔ)上加用新藥，待其發(fā)揮療效后再逐漸撤掉原藥。即使癥狀完全控制后，也不隨意停藥，至少維持23年再逐漸停藥。否則會導(dǎo)致復(fù)發(fā)。4長期使用抗癲癇藥時，需注意毒副作用，密切觀察和定期進行有關(guān)檢查。,三、應(yīng)用抗癲癇藥注意事項,32,第三節(jié) 抗驚厥藥,驚厥是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮而引起的全身骨骼肌強烈的不隨意收縮，呈強直性或陣攣性抽搐，常見于高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作及某些藥物中毒引起中樞神經(jīng)的過度興奮。常用巴比妥類、地西泮或水合氯醛治療，也可注射硫酸鎂抗驚厥。,33,【藥理作用】硫酸鎂可因給藥途徑不同而產(chǎn)生完全不同的藥理作用。1、口服硫酸鎂有瀉下及利膽作用，但很少吸收。2、注射給藥則產(chǎn)生吸收作用，可引起中樞抑制和骨骼肌松弛。3、注射給藥還可引起血管擴張，導(dǎo)致血壓下降。,硫酸鎂