痤瘡發(fā)病機制新認識2017年(建議醫(yī)生講)(1)

痤瘡發(fā)病機制新認識 S FD 20170110 01 痤瘡發(fā)病機制新認識 中國痤瘡治療指南的推薦 夫西地酸在痤瘡中應(yīng)用的方案 CONTENTS 痤瘡流行病學 17to25歲的東北人群 5696undergraduates 患病率為51 3 a廣東汕頭2015初中生的調(diào)查 痤瘡患病率為55 0 b痤瘡患者的一級親屬也患有痤瘡的幾率為78 a a WeiB JEADV2010 24 953 957b 蔡鑾端 中國現(xiàn)代醫(yī)生 2011 49 27 6 7c BhateK BJD 2013 168 474 485 中度炎癥性痤瘡 帶有疤痕c大概有20 以上的青少年因痤瘡在臉上有疤痤瘡嚴重影響了人們的容貌和身心健康 特別是青少年 并帶來心理的負面影響 近年來引起了皮膚科醫(yī)師高度的重視目前沒有理想的治療藥物 痤瘡發(fā)病機制 痤瘡丙酸桿菌參與痤瘡發(fā)病的多個環(huán)節(jié) 毛囊皮脂單位中微生物的作用 毛囊漏斗部角化過度 炎癥及宿主的免疫反應(yīng) 皮脂腺功能亢進 產(chǎn)生酯酶并分解皮脂 致使皮脂成分改變 間接導致毛囊口角化過度 皮脂為痤瘡丙酸桿菌提供良好的營養(yǎng) 使P acne不斷繁殖 產(chǎn)生蛋白酶 透明質(zhì)酸酶和一些趨化因子 誘導產(chǎn)生抗體和補體 促成粉刺形成 繼而引發(fā)炎性丘疹 刺激KC細胞產(chǎn)生IL 8 TNF IL 1等促炎癥因子 朱蓮花 金哲虎 痤瘡丙酸桿菌在痤瘡發(fā)病中的作用 中國美容醫(yī)學 2006 15 4 476 477 痤瘡皮損發(fā)展進程 JEADV2015 29 Suppl 4 3 11 炎癥在痤瘡的極早期就存在 并且貫穿痤瘡皮損的整個階段 炎性皮損既可以起于痤瘡皮損也可以起于表面正常的皮膚 亞臨床的炎癥是痤瘡的發(fā)病的原初事件 一些炎性皮損可能來自于臨床上非炎癥的損害 沒有活力的痤瘡丙酸桿菌的緩慢降解成為誘導長期炎癥的促炎刺激因素 從而能引起痤瘡相關(guān)的炎癥后色沉和紅斑 以及疤痕 在痤瘡疤痕處發(fā)現(xiàn)了炎性細胞浸潤 研究揭示 77 的萎縮性疤痕有炎癥標志物 開放性粉刺 閉合性粉刺 炎性皮損 疤痕 尋常型痤瘡的發(fā)病過程 WilliamsHC Lancet2012 379 361 72 尋常痤瘡的發(fā)生都起始于微粉刺 由微粉刺發(fā)展為粉刺 隨著炎癥的繼續(xù)發(fā)展 毛囊壁破裂 毛囊漏斗部內(nèi)容物釋放到周圍環(huán)境中 進一步加重和擴大了痤瘡炎癥反應(yīng) 引起囊腫 結(jié)節(jié)等皮損 痤瘡丙酸桿菌 P acne G 無芽厭氧菌 不產(chǎn)芽孢 P acne是毛囊皮脂部位的主要寄生菌 在皮膚的常駐菌群中占20 70 P acne的染色體是一個單獨的環(huán)形染色體 推測編碼約2333個基因 編碼的很多蛋白具有很高的免疫原性能力 還有很多基因與生物膜的形成有關(guān) P acne的菌株不同 相應(yīng)的致炎能力不同 對先天免疫的調(diào)節(jié)也不同 因此 P acne菌株在輕 中 重度痤瘡皮膚以及非痤瘡的皮膚中可能都是不同的 Propionibacteriumacnes anupdateonitsroleinthepathogenesisofacneJEADV2013 痤瘡丙酸桿菌在痤瘡中作用的新認識 Propionibacteriumacnes anupdateonitsroleinthepathogenesisofacne JEADV 2013 P acne直接參與了毛囊皮脂腺的分泌 體內(nèi)實驗 三周大的雄性金色倉鼠耳廓用acne CM和vehicle分別處理4周后 用OilRedO染色后進行半定量分析 a vehiclesolution control b acne CM 痤瘡丙酸桿菌培養(yǎng)基 OilRedOstaining positivecells JournalofInvestigativeDermatology 2009 129 2113 2119 皮脂腺功能亢進 Figure6 流式細胞儀檢測TLR 2 a 和TLR 4 b 的濃度從健康的捐贈者獲得的正常的KC與P acne提取物孵育并標記C 空白對照 MF 膜碎片 SA SB 上清液 有統(tǒng)計學意義的顯著差異 JugeauS etal BrJDermatol 2005 153 pp1105 1113 P acnes提取物促進KC細胞表達TLR 2和TLR 4 炎癥 P acnes提取物增強角質(zhì)形成細胞的活力 JugeauS etal BrJDermatol 2005 153 pp1105 1113 P acnes提取物與角質(zhì)形成細胞培養(yǎng)24小時 MF膜碎片 上清SA和SB 原液或稀釋1 2 1 5 1 10和1 100 活細胞數(shù)量 P acnes促進角質(zhì)形成細胞的表達filaggrin JarrousseV etal ArchDermRes2007 299 441 7 正常皮膚 痤瘡皮損 FMSASB 痤瘡丙酸桿菌提取物促進角質(zhì)形成細胞中filaggrin 絲聚蛋白 的表達FM SA SB均為痤瘡丙酸桿菌提取物 FM為膜碎片 SA為上清液A 含有細胞質(zhì)蛋白 SB為上清液B 含有膜蛋白 P acne的各亞型與皮膚疾病的關(guān)系 YangYu etal TheJournalofInvestigativeDermatology 2016June DOI 10 1016 j jid 2016 06 615 p presenceorabsenceofalargeplasmid P Acne的IA 2P IB 1與IC與痤瘡的發(fā)生相關(guān) 其他亞型是中性的 不致病 P acne在痤瘡早期和晚期皮損中都存在 JClinAesthetDermatol 2013 6 9 27 35 痤瘡的發(fā)病機理 最新的假說 關(guān)于痤瘡發(fā)病機理的最新的假說認為 導管塞的壓力增加導致缺氧 可能是亞臨床皮損和炎癥反應(yīng)增加的過渡 低氧使得痤瘡丙酸桿菌在毛囊漏斗底部生長繁殖 刺激KC細胞產(chǎn)生細胞因子 炎癥因子的釋放導致導管破裂 進一步地 痤瘡丙酸桿菌被釋放到真皮層 引發(fā)強烈的局部先天免疫炎癥反應(yīng) 中性粒細胞和淋巴細胞被招募到濾泡上皮也參與到毛囊細胞壁破裂中 JEADV2015 29 Suppl 4 3 11 IL 1是痤瘡炎癥發(fā)展的推動者 IL 1觸發(fā)微粉刺中的炎癥反應(yīng) 招募炎癥細胞 誘導毛囊過度角化 JEADV2015 29 Suppl 4 3 11 痤瘡發(fā)病機制的新認識 尋常型痤瘡不是感染性疾病 而是原發(fā)炎癥性疾病 天然免疫是痤瘡炎癥的基礎(chǔ) 炎癥反應(yīng)貫穿痤瘡的整個病程 非炎性 皮損的概念應(yīng)取消 所有的皮損都是有炎癥的痤瘡丙酸桿菌在痤瘡發(fā)病機制中的作用在不斷進展痤瘡丙酸桿菌引起炎癥的作用強于引起感染本身 JDrugsDermatol2014 13 6 s57 60 項蕾紅 臨床皮膚科雜志 2015 44 1 66 69 痤瘡發(fā)病機制新認識 中國痤瘡治療指南的推薦 夫西地酸在痤瘡中應(yīng)用的方案 中國痤瘡治療指南 2014修訂版 指南推薦 中國痤瘡治療指南專家組 臨床皮膚科雜志 2014 44 1 52 57 中國痤瘡治療指南 2014修訂版 指南推薦 中國痤瘡治療指南專家組 臨床皮膚科雜志 2014 44 1 52 57 夫西地酸超強滲透能力 有效作用于毛囊皮脂腺 毛囊皮脂腺內(nèi)濃度達到145倍MIC90 夫西地酸對P acne的MIC90值為1mg l 在皮膚病理條件下 夫西地酸易透入深層皮膚夫西地酸乳膏的皮膚滲透力與糖皮質(zhì)激素相近增加對夫西地酸乳膏的暴露時間可提高藥物的皮膚穿透量夫西地酸乳膏的系統(tǒng)吸收量很小 St ttgenGetal Penetrationandpermeationintohumanskinoffusidicacidindifferentgalenicalformulation ArzneimForsch1988 38 730 5 1000分鐘作用時間 屏障缺失皮膚 夫西地酸具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用 夫西地酸已經(jīng)被證明有一定的免疫調(diào)節(jié)活性 最初是發(fā)現(xiàn)夫西地酸可以抑制趨化作用以及淋巴組織對多種絲裂原的反應(yīng) 之后的活體試驗證明夫西地酸可以改善心臟移植動物模型的動物存活情況 在1990年 對于夫西地酸免疫調(diào)節(jié)活性的研究發(fā)現(xiàn) 夫西地酸可以抑制細胞因子的產(chǎn)生 包括IL 1 IL 2 IL 6以及TNF 而且該項試驗結(jié)果已經(jīng)在體外試驗以及之后的活體動物模型如感染性休克模型 胰島素依賴性糖尿病模型中得到了進一步的證實 而在相關(guān)的臨床研究中 一些患者在使用夫西地酸治療后 其患有的免疫介導的疾病也均有改善 Fusidicacidnon antibacterialactivity ChristiansenK IntJAntimicrobAgents 1999Aug 12Suppl2 S73 8 離體研究 夫西地酸抑制IL 1 IL 2和IFN 的釋放 本研究為一項離體研究 采用LPS PHA 內(nèi)毒素 植物凝集素 誘導單核細胞 左圖 或淋巴細胞 右圖 釋放細胞因子 并給予不同濃度夫西地酸 觀察夫西地酸對活化細胞釋放細胞因子的抑制作用 夫西地酸抑制炎癥因子釋放 調(diào)節(jié)機體免疫 BendtzenK Fusidicacid animmunosuppressivedrugwithfunctionssimilartocyclosporinA Cytokine 1990Nov 2 6 423 9 在體研究 夫西地酸抑制大鼠TNF 的釋放 緩解足底水腫2 夫西地酸抑制TNF 釋放 抑制作用隨夫西地酸濃度升高而增強 夫西地酸緩解大鼠足底水腫 腹腔注射不同濃度的夫西地酸 1h后 在大鼠腹腔注射內(nèi)毒素誘導TNF 釋放 注射內(nèi)毒素90min后 測定血液中TNF 濃度 觀察夫西地酸對TNF 釋放的抑制作用 在腹腔注射25mg kg夫西地酸1h后 給予大鼠左后腳掌注射100 l1 的角叉菜膠 誘導足底水腫 觀察不同時間點夫西地酸對足底水腫的抑制作用 Yan LianChen etal Anti tumornecrosisfactorpropertiesofnon peptidedrugsinactute phaseresponses EurJPharmacol 1994Dec27 271 2 3 319 27 9 夫西地酸抑制炎癥因子釋放 調(diào)節(jié)機體免疫 夫西地酸抑制炎癥反應(yīng) 仲少敏 中華皮膚科雜志 2014 47 12 864 867 痤瘡發(fā)病機制新認識 中國痤瘡治療指南的推薦 夫西地酸在痤瘡中應(yīng)用的方案 夫西地酸治療痤瘡策略 聯(lián)合治療 萬方數(shù)據(jù)庫搜索到的與夫西地酸聯(lián)合使用治療痤瘡的文章數(shù)量 夫西地酸聯(lián)合阿達帕林治療尋常型痤瘡 療效優(yōu)于克林霉素聯(lián)合阿達帕林 對三級痤瘡更有效 復發(fā)率低 中國皮膚性病學雜志Jul 2012 Vol 26 No 7 輕中度尋常型痤瘡患者246例 隨機分為三組治療組 n 98 使用2 夫西地酸乳膏聯(lián)合0 1 阿達帕林凝膠治療對照組A n 81 使用1 克林霉素聯(lián)合0 1 阿達帕林治療對照組B n 67 單獨使用0 1 阿達帕林 使用8周 在2 4 8周末觀察療效和安全性 夫西地酸聯(lián)合BPO凝膠治療尋常性痤瘡效果優(yōu)于單用BPO凝膠 平均起效時間 聯(lián)合用藥組 1 1 5周單獨用藥組 2 2 5周 274例尋常型痤瘡患者隨機分為兩組A組 n 137 用夫西地酸乳膏聯(lián)合過氧化苯甲酰凝膠外用 每日兩次B組單獨外用過氧化苯甲酰凝膠 每日兩次兩周為一療程 不超過8周 每兩周觀察一次 中國麻風皮膚病雜志2010 26 6 夫西地酸與口服多西環(huán)素和米諾環(huán)素療效相當 JohnAdams EtAl