肺癌的靶向治療

肺癌的靶向治療 北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科 李龍蕓 中國肺癌流行病學(xué)回顧 2 6 1 , 8 3 91 1 9 , 6 4 83 8 1 , 4 8 73 3 2 , 2 8 61 6 5 , 6 2 24 9 7 , 9 0 801 0 0 , 0 0 02 0 0 , 0 0 03 0 0 , 0 0 04 0 0 , 0 0 05 0 0 , 0 0 06 0 0 , 0 0 0男 女 總2000 2000和 2005年肺癌患者數(shù) et 2005 患者數(shù) 晚期肺癌的化學(xué)治療已達(dá)平臺 * 化學(xué)治療是肺癌的主要治療方法 * 一線中位生存期 810個月 * 一年存活率 30%40% * 二線中位生存期 57個月 21世紀(jì)分子靶向治療 飛越進(jìn)展 為肺癌病人帶來了新生的希望 新的靶向治療藥物 腫瘤細(xì)胞靶的選擇 毒性小 藥物生物活性高 治療后能提高生活質(zhì)量 經(jīng)選擇性的病人能獲得很好的療效 . . . . . 1 4 3 2 1 1 4 2 5 6 3 5 8 9 10 11 2 2 7 4 7 7 1. . . . . . . . . 0. 1. 2. I(4,5)I(3,4,5) P P P P P P L P P P P P P P P P 前的靶向治療藥物 (厄羅替尼 ) ( ) (吉非替尼 、 839)( ) ( 曲妥珠單抗 )( ) (目前的靶向治療藥物 管生長 抑制劑 伐單抗） （ ） 利度胺） （ ） 得他尼 、 ） （ ） 斯替尼 、 （ ） 質(zhì)性金屬蛋白酶抑制劑 ) 立馬司他 ) （ ） 管內(nèi)皮抑制素 ) （ ） 目前的靶向治療藥物 導(dǎo)細(xì)胞凋亡 利默森納 ) ( ) ( ) ( ) 其它 ( ) ) 拉非尼、 ( ) 舒坦、 ( ) ( ) ( ) ( ) 86（ 谷胱甘肽類似物 ） ( ) 視黃類似物 ） ( 、 ) 胰島素樣 生長因子 1受體 （ ( ) 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 吉非替尼 瑞沙 250組總結(jié) 提高治療受益 50%的患者獲得疾病控制 68%的患者一個月內(nèi)達(dá)到客觀緩解 改善癥狀 上的患者出現(xiàn)疾病相關(guān)的癥狀改善 中位癥狀改善時間為 8天 癥狀改善與 客觀緩解 延長生存時間 35%的患者用易瑞沙治療后生存達(dá)到一年 不良事件較輕 最常見的藥物不良事件是皮膚反應(yīng)和腹瀉 ,通常較輕 (為 12級 ) 3級不良事件患者比例少于 10% 安全性較好 易瑞沙未見有意義的血液學(xué)指標(biāo)改變事件，如骨髓抑制 et 003 客觀緩解、生存期與癥狀改善之間均有相關(guān)性 55%患者治療一周后癥狀緩解 預(yù)計 27%的患者用易瑞沙治療后生存超過一年 中位生存時間 7個月左右 無論既往接受過幾次化療，均有不同程度的客觀緩解 et 003 東方人 (N=342) ( 非東方人 (N=1350) ( 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16 p= 5.0 .9 吸煙者 (n=375) 吸煙者 (n=1317) p= 8.9 .1 究 研究概述 第 1個 多西他賽 )的隨機(jī)、 開放、平行組、國際多中心的 比較 易瑞沙 與多西他賽治療既往接受過含鉑化療的局部晚期或復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移 證明兩組總生存期在臨床上是相似的 研究主要終點為總生存期，并采用非劣效性設(shè)計 總共入組 1466例，亞裔 323例，中國 5家研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 北京協(xié)和醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 交通大學(xué)附屬上海胸科醫(yī)院 廣東省人民醫(yī)院 et 007 研究設(shè)計 吉非替尼 250 mg/西他賽 75 mg/每三周方案 1:1 隨機(jī)分組 入組病例 年齡 18 歲 生存預(yù)期 8周 既往化療進(jìn)展或復(fù)發(fā) 可繼續(xù)接受多西他賽治療 既往 1或 2次化療 (至少 1次含鉑方案 ) 體力評分 要終點 總生存期 協(xié)同分析 (1) 所有人群非劣效 (2) 因復(fù)制高表達(dá) (人群優(yōu)效性 次要終點 無疾病進(jìn)展生存期 客觀有效率 生活質(zhì)量改善率 疾病相關(guān)癥狀 安全性和耐受性 探索性終點 生物標(biāo)記物 研究終點 et 007 主要終點 預(yù)設(shè) = 23 593 ( 710 576 ( N ox R (96% = S (12% 4% in P 23 336 225 131 83 50 31 14 0 0 710 339 228 139 89 46 24 7 0 0 518 503 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 of t et 007 意義 第 1個 在 與標(biāo)準(zhǔn)化療的全球 第 1次 證明 經(jīng)選擇 的 患者中 但更加安全、生活質(zhì)量更高 易瑞沙 是晚期 國二線隨機(jī)對照 2008年 7月 患者 18 歲 預(yù)計生存期 12 周 化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā) 可耐受進(jìn)一步多西他 賽治療 至少接受過一次含鉑 兩聯(lián)化療 S 0機(jī)分組 1:1 易瑞沙 250 mg/西他賽 75 mg/ 3周 主要終點 要終點 客觀緩解率 總生存 生活質(zhì)量 安全性和耐受性 韓國 事件數(shù) 中位 ) 6個月無進(jìn)展率 易瑞沙 (n=82) 61( 2% 多西他賽 (n=79) 59( 3% 0% (單側(cè)檢驗 P 進(jìn)展的比例 時間（月） 無協(xié)變量的主要分析 1 意味著易瑞沙的進(jìn)展危險更低 可信區(qū)間； 無進(jìn)展生存； 風(fēng)險比； 意向治療 易瑞沙 多西他賽 比值比（ （ 95 p=側(cè) ) 30 25 20 15 10 5 0 患者 (%) 易瑞沙 (n=82) 多西他賽 (n=79) 結(jié) 論 對于接受過含鉑方案的晚期非替尼療效更好，耐受良好，可以代替多西他賽作為二線治療 靶向藥物的維持治療 靶向藥物可能是維持治療更為理想的選擇 單藥用于 2 耐受性好 使用方便 與細(xì)胞毒藥物不同的作用機(jī)制 治 V 期 機(jī) 標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療 3期 觀察直到進(jìn)展 進(jìn)展后治療不限 標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療 3 周期 而后吉非替尼治療直至進(jìn)展 進(jìn)展后治療不限 主要終點 : 總生存 2003年 2月至 2005年 5月已入組約 600例患者 隨訪期：計劃 2年 預(yù)計 2008 告初步結(jié)果 203 研究 (日本 ) n=467) 0 10 20 30 40 50 60 20 40 60 80 100 0 95%p= by ( ( %) 0 80 100 0 10 20 30 40 50 60 40 60 0 ) 95%10 40 4000 34 63 4000 P 714,724 4000 561 4000 et 005. 118 (242). of on 992 7) 2007; on 992 64 160 R) 64 55 at 2 3 at 4 992 (10 mg/10 4 14 5 et at 8710 006 of 992 10 mg/ 18 004 on to a 992 (40 mg/24/01/06: 0 8/07/06: 0 6: of 992 in et at 8710 006 992 (40 mg/ of 992 40 mg/005 et at 2327 2007 005 005 005 005 992 40 mg/ a on 992 2007; on 10 20 30 40 50 60 of (n = 164) % 992 992 is a in a 0 0 0 0 不可逆地與 作用于獲得性耐藥基因 可以單用、第一代 基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥 代表藥物 992 992 口服小分子藥物 不可逆地結(jié)合于 單藥開放 用于外顯子 18 0日一次 口服直至進(jìn)展 50， 主要不良反應(yīng)： 皮疹 腹瀉 手足綜合癥 摘要號： 8026 血管生成抑制劑 貝伐單抗 P P P ,5)I(3,4,5) I(4,5) 2004; 2et 1997;57:4593. 貝伐單抗 ( 重組人源化的 體 1 通過阻止 (已知最有活力和最明顯促血管生成因子 )的功能，來抑制血管生成 2 貝伐單抗 : 作用機(jī)制 通過 3條途徑抗腫瘤 已存在的腫瘤微血管的 消退 存活的腫瘤血管的 正?；?抑制 腫瘤血管再生長和新血管生成 早期作用 持續(xù)作用 消退 正?；?抑制 觀反應(yīng)率 卡鉑和紫杉醇 (n = 350) 卡鉑和紫杉醇 +貝伐單抗 (n = 357) 病人有可測量病灶 *P 8 %) 37 (45) 29 (34) : + n=41) 00 n=42) 00 n=44) %) 12 5 (12) 19 11 (26) 17 8 (18) 6 %) 23 (56) 35 (83) 28 (64) %) 16 (39) 17 (40) 21 (48) . 005. 胰島素樣生長因子受體抑制劑抗體 杉醇 +卡鉑 鱗癌有效率 71% P P P I(4,5)I(3,4,5)KB 6 組人血管內(nèi)皮抑制素 皮抑素 內(nèi)皮抑素 初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動物體內(nèi)天然存在的蛋白。 內(nèi)皮抑素 由細(xì)胞外基質(zhì)成分膠原 的羧基末端水解而來，含有 184個氨基酸，分子量為 20 試驗研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素 有強烈抑制血管生成的作用。 總 結(jié) 恩度與化療聯(lián)合是安全、有效的晚期 顯著延長 位生存期、 1年存活率 應(yīng)用前景展望 恩度已被推薦為 癌臨 床實踐指南中國版 (2006年版 ) 非小細(xì)胞肺癌一線治療方案 靶向治療熱點 標(biāo)準(zhǔn)化療 +吉非替尼或厄羅替尼 (-) 未見到與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合的統(tǒng)計學(xué)差異 不良反應(yīng)增多 化療與靶向藥物序貫在探索之中 (二 ) 多西他賽誘導(dǎo)細(xì)胞停滯在 被 凋亡 1期 , 從而阻斷多西他賽對 多西他賽 1 M S 胞周期 凋亡 S 胞周期 凋亡 多西他賽序貫厄洛替尼：有效模式 管生成抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療 (三 ) 療前必排除 腦轉(zhuǎn)移 出血傾向 嚴(yán)重心、腦血管疾病 腫瘤侵犯大血管 70歲老年人 血管抑制劑 + 伐單抗 /厄羅替尼、貝伐單抗 /化療 二線治療非鱗 20例 ) ) 年存活率 貝 伐單抗 /厄羅替尼 18 51 57% 貝伐單抗 /化療 12 52 50% 單化療 12 12 33% 5(30):4743 T (2005胸膜下結(jié)節(jié) 發(fā)胸膜下結(jié)節(jié) 水 右胸水團(tuán)塊 個月 2005胸膜下結(jié)節(jié)基本消失 多發(fā)胸膜下結(jié)節(jié)基本消失 胸水減少 少許胸水，團(tuán)塊消失 非替尼、厄羅替尼是否可作 (五 ) 在亞洲正在進(jìn)行的一線試驗 : O 50mg a a 持治療？ (六 ) N 32 21 35 25 03 24 65 21 35 22 90年代出現(xiàn)的新藥在一線 治療 中位有效率 22%(21 二線治療的選擇 (七 ) 一線治療失敗病人 女性 +腺癌 +不吸煙 D 其他的病人 治療前評價 D “ D D (八 ) 個體化治療：晚期肺癌治療的最高境界 CR HC 2 4 6 8 10 12 14 16 2 4 6 8 10 12 14 16 p=R=p=R=p= 18 12 24 30 n=117) n=68) p=R= 6 18 12 24 30 n=93) n=48) p=R=p=10% of of et N 005;353:133%) p 0 (5/25) 1/41) 11/67) 5/155) R = et N 005;353:133R, et J 006; 24:5034p=p=R= 4 8 12 16 p= 4 8 12 16 p=R= 6 12 18 30 24 n=32) n=24) p=R= 6 12 18 30 24 n=45) n=24) p=et , et J 005;97:64355 K %) p 3/10) 8/106) 6/16) 3/116) R = 9 858R 1et N 005;353:133et N 006;354:527R, et J 006; 24:5034G, et 004;304:1497K of in 8 1 4%) 38%) in 9 750 (45%) 研究 (北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科 ) 晚期肺癌患者組織學(xué)材料獲得不易 病理不易進(jìn)行隨訪 血液中游離 肺癌患者血中 研究目的 可行性研究 9 患者血清游離 評估 方 法 取高濃度血清游離 9 50%) 6 清游離 其中，肺癌組有雙陽性者 790M 5例、 19790M 2例 良性疾病組突變分別為 1例 1例 病類型 突變率 肺癌 87/150 ( P性疾病 2/20 ( N=170例 肺癌患者血清游離 測 突變類型 陽性突變（ %） 合計突變（ %） 敏感突變 0 (49 ( 4 ( (0 (耐藥突變 4 (38 ( ( (總計 29種突變 87 N=150例 病理類型 例數(shù) 敏感突變 (%) 耐藥突變 (%) 腺癌 140 49 ( 36 ( P細(xì)支氣管肺泡癌 20 14 (* 3 ( 其他腺癌 120 35 ( 33 ( 鱗癌 10 0 (0%) 2 ( P=150例 其中，肺鱗癌患者突變分別為 1例 1例 效與肺腺癌 例數(shù) 整體突變 (%) 敏感突變 (%) 耐藥突變 (%) 有效 68 47 (39 (15 (有效后 8 11 (7 (11* (無效 35 3 (1 (2 (=121例 腺癌 療效 分層 總例數(shù) 敏感 突變 (%) 858R 861Q 耐藥 突變 (%) 768I 效 * 68 39 (8