糖尿病研究的新進(jìn)展

糖尿病研究的新進(jìn)展 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 董建軍 2型糖尿病發(fā)病機制進(jìn)展 肝糖輸出 和 周邊組織利 用糖能力 胰島素分泌功能不全 胰島素分泌 細(xì)胞功能損傷 胰島素抵抗作用 組織對胰島素反應(yīng) 高血糖 血癥 糖毒性 高胰島素血癥 糖尿病 遺傳 高脂飲食，體力活動減少 非脂肪組織的 脂肪沉積 脂肪細(xì)胞肥大 細(xì)胞分泌異常 胰島素抵抗 胰腺 細(xì)胞凋亡 脂肪肝 肝糖異生和肝糖輸出增加 骨骼肌 葡萄糖利用下降 熱量攝入過多而消耗減少 脂肪細(xì)胞功能的改變是脂毒性的原因之一 脂肪儲存的主要場所： 脂肪細(xì)胞過少（脂肪儲存減少） 增多 ； 脂肪細(xì)胞體積過大 脂質(zhì)外溢增強， 血 多 ； 胰島素作用的主要靶組織； 最大的內(nèi)分泌器官： 瘦素、脂連素、 正常個體 脂肪萎縮性 糖尿病患者 肥胖的 糖尿病患者 肥胖的糖尿病患者 +羅格列酮 游離脂肪酸 游離脂肪酸 “盜脂” 血糖 血糖 胰島素抵抗 血糖 胰島素增敏 胰島素敏感性正常 肝臟 肝臟 肌肉 肝臟 脂肪細(xì)胞 分化 皮下 內(nèi)臟 肌肉 肌肉 19展為 2型糖尿病患者的代謝狀況 胰島素分泌 胰島素抵抗 兩者均異常 (54%) 胰島素抵抗 ; 胰島素分泌正常 ( 兩者均不顯著 ( 胰島素分泌異常 胰島素敏感 ( et 000;101:975980. 隨訪 : 7年 et 1995 1;273(23):1855 0200400600800100012001400胰島素濃度（L）第一時相 第二時相胰島素分泌水平的比較有高危因素?zé)o高危因素P*= *= 糖耐量尚且正常的 2型糖尿病高危人群中，胰島 細(xì)胞的分泌功能已經(jīng)受損。 939 68 1209 82 322 19 407 24 P*= et 1996 3(9 ): 01002003004005006007008009001000胰島素濃度（p m o l / L ）第一時相 第二時相胰島素分泌水平的比較糖耐量異常糖耐量正常糖耐量異常的患者中，胰島 細(xì)胞的分泌功能已經(jīng)受損時。 胰島素分泌和抵抗 在 2型糖尿病演變過程中的變化 100 100150707 0 1 0 0505030020406080100120140160糖代謝正常 糖代謝受損 糖耐量異常 2型糖尿病疾病演變過程胰島素分泌水平胰島素敏感性 , 1997 不是所有胰島素抵抗者都會進(jìn)展為 型糖尿病 細(xì)胞對胰島素的代償能力決定著疾病進(jìn)展 疾病進(jìn)展 : 胰島素抵抗和 功能 I, S. 2001;414:788高血糖狀態(tài)不同組份的分布 及其臨床特點 ) () (M) FG 22% 46% 32% 47% 29% 4% M et M 994; 003 (83) 24 2128 in 糖尿病治療進(jìn)展 K 1998;352:837橫切面中位數(shù) (和 9 8 7 6 正常范圍上限 0 0 3 6 9 隨機化分組后的年數(shù) 12 18 傳統(tǒng)治療組 強化治療組 ) 6糖藥 磺脲類胰島素促分泌劑 非磺脲類胰島素促分泌劑 雙胍類 a葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑 胰島素 藥物種類 第一代：甲苯磺丁脲（ 第二代：格列苯脲（優(yōu)降糖、消渴丸每 10丸相當(dāng)優(yōu)降糖 格列齊特（達(dá)美康） 格列吡嗪（美吡達(dá)、優(yōu)達(dá)靈、 滅糖脲） 格列喹酮（糖適平） 第三代：格列美脲（亞莫利） 各種磺脲類的特點 藥名 半衰期 峰值 作用時間 日劑量 日服 代謝產(chǎn)物 排泄 低血糖 （ h） （ h） （ h） 范圍（ 次數(shù) (腎臟 %) 危險 500 3 12 3 4 6 10 500 3000 2 3 無活性 100 + 優(yōu)降糖 ) 2 4 4 20 24 20(15) 1 2 無活性 50 + 及弱活性 美吡達(dá) 5 1 5 1 2 12 14 2 3 無活性 80 + 達(dá)美康 80(40) 6 15 3 6 10 15 80 240 1 2 無活性 70 + 或弱活性 糖適平 30 2 3 4 6 30 180 2 3 無活性 5 + 格列美脲 1、 2、 4 9 10 3 5 24 1 8 1 2 無活性 60 新一代磺酰脲類 格列美脲 ) （ 1）動物試驗 與格列本脲（優(yōu)降糖）相比 此藥降血糖作用更快且更持久 促進(jìn)胰島素釋放的作用更快 作用于依賴 5其他 40非磺脲類胰島素促分泌 餐時血糖調(diào)節(jié)劑 （三）苯甲酸衍生物 甲酸（安息香酸）衍生物，商品名：和龍。 1、性質(zhì) 非磺脲類，為苯甲酸（安息香酸）衍生物 與一 36鉀通道一部分 （ 一 177 作用快速，且較短暫，稱為速效餐后血糖調(diào)節(jié)劑 體外刺激大鼠胰腺釋放胰島素 體內(nèi)增加血漿胰島素水平，降低血糖 促胰島素釋放作用依賴于葡萄糖濃度 經(jīng)典胰島素分泌過程 葡萄糖升高， 通道開放，鈣離子內(nèi)流，胰島素釋放 活 （ 含有胰島素的囊泡向細(xì)胞膜移動 S . J. 1988 2型糖尿病患者 (n=16) 800 6 間 10000 600 500 400 300 200 100 健康對照者 (n=14) 胰 島 素 分 泌 速 率 型糖尿病患者的胰島素分泌模式 A et 994;26:177 215 18 正常人 2型糖尿病人 島 素 平 均 濃 度 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 時間 (分鐘 ) 2型糖尿病的病理生理學(xué) : 餐時胰島素分泌不足 進(jìn)餐 瑞格列奈結(jié)合位點 36脲類結(jié)合位點 140諾和龍的作用基理 去極化 K + K + 關(guān)閉 a+ 瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用 的 主要目的 在單獨使用磺脲類或二甲雙胍療效不佳的 2型糖尿病患者中比較瑞格列奈聯(lián)用二甲雙胍的療效 次要目的 比較不同劑量的安全性 納入標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病患者 年齡 40歲， 并 6 并 35kg/驗設(shè)計 患者基本資料 結(jié)果 果： 在 2組及 3組，體重維持不變；在 1組， 體重輕度增加 所有觀察組未發(fā)現(xiàn)血脂譜的顯著改變 結(jié)論 空腹血糖，自測血糖及 3組控制結(jié)果更加良好，代謝指標(biāo)控制有效且低血糖事件發(fā)生非常少 所有 3組治療方法是安全的，患者有較好耐受 促進(jìn)胰島素分泌時具有劑量依賴和血糖濃度依賴的雙重效應(yīng) 有效地改善胰島素早相分泌 有良好的安全性 對胰島 細(xì)胞 最少的低血糖 藥物的作用以及代謝產(chǎn)物不依賴腎功能 對體重影響較少 理想的胰島素促分泌劑 氨基酸衍生物 1、性質(zhì) 可與磺脲類受體（ 暫結(jié)合 刺激胰島素分泌，并降低血糖 作用較磺脲類及 續(xù)時間較短 2型糖尿病動物模型 不引起持久的低血糖 長期治療效果較佳 使用降糖藥物的患者 L 背景 心肌梗塞在糖尿病患者更常見 1991 5:820, 1992 51:1141, 1991 糖尿病患者的心肌梗塞預(yù)后更差 . 230. 1985&14:903, 1991 隨著 亡率增加 6 7:201, 2004 磺脲類藥物藥物可能或不可能增加心肌梗塞及死亡率的風(fēng)險 6:29, 1997 2: 1022, 2003 3:119, 1999 背景 脲類藥物 通過刺激 閉 背景 脲類藥物也可能刺激其他磺脲類受體而關(guān)閉 島 細(xì)胞 /神經(jīng)元 臟 /骨骼肌 管平滑肌 血管平滑肌 背景 閉心臟 能導(dǎo)致心肌梗塞時的缺血預(yù)適應(yīng)機制缺失而損害心肌 細(xì)胞功能保護(hù)的重要性 糖尿病早期， 細(xì)胞僅有部分的功能損害，且是可逆的。此時采取措施就可使其功能得到最大程度的恢復(fù)。 疾病后期，因胰島中淀粉樣蛋白沉積、 細(xì)胞凋亡等因素導(dǎo)致胰島 細(xì)胞總量減少，則功能衰退發(fā)展到功能喪失就是不可逆的了。 2000;108島素按 作用時間分類 超短效 速效 胰島素類似物： 短效胰島素 可溶性胰島素 : 中等起效 鋅或魚精蛋白懸濁液， 長效胰島素 鋅懸濁液 : 長效 胰島素類似物 : 和銳單個氨基酸替代 28 1 20 1 和銳 ) 與3 24 25 26 27 28 29 30 3 24 25 26 27 28 29 30 諾和銳 人胰島素 諾和銳 六聚體 單體 諾和銳吸收快、起效快的機理 外源性常規(guī)人胰島素在體內(nèi)是以六聚體的形式存在，只有當(dāng)六聚體分解成二聚體再分解成單體時才能被人體吸收并產(chǎn)生降糖作用。而由于諾和銳分子結(jié)構(gòu)的變化，使得諾和銳分子間的聚合趨勢被降低，從而導(dǎo)致諾和銳更容易以單體形式存在，因而吸收更加迅速，起效更快。 諾和銳與中性可溶性人胰島素對比 : 諾和銳 中性可溶性人胰島素 起效時間 1030分鐘 達(dá)峰時間 40分鐘 1作用持續(xù)時間 38小時 諾和銳與人胰島素作用時間對比 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 諾和銳 常規(guī)人胰島素 時間（小時） 血漿胰島素水平一天的時刻 晚餐 餐 午餐 et 1998 諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持 24小時良好血糖控制（ 1） 諾和銳 可溶性人胰島素 (mU/l) (l) 600 300 0 100 200 400 500 0 20 40 60 80 100 0600 1200 1800 2400 0600 諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件 (2) 0 數(shù)患者年72% P =諾和銳 可溶性 人胰島素 常規(guī)人胰島素 迅速解離 胰島素類似物 值時間 =80120 分 峰值時間 =4050 分 毛細(xì)血管壁 皮下組織速 效胰島素類似物的優(yōu)點 較低的餐后 1小時和 2小時血糖 . 如果可能代替胰島素，可獲得更好的降低 效果 較少發(fā)生低血糖 更靈活的生活方式 在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制更有效 慢作用長效胰島素類似物 循環(huán)于血液中 ,并可于細(xì)胞胰島素受體結(jié)合 ,同時脫離白蛋白。 也可于靶組織中的白蛋白結(jié)合。上述 白蛋白復(fù)合物延長了其半衰期（約 14小時），與 床多用于睡前注射，控制基礎(chǔ)血糖，而不易引起低血糖。 慢作用長效胰島素類似物 - 1 1 14 脂肪酸鏈 (測到一位患者使用每日一次 天的血糖變化 l)2:00 :00 :00 2:00 :00 :00 2:00 異度 : 類型及檢測 變異度類型 : 個體間變異 影響劑量設(shè)定 個體內(nèi)變異 影響全過程的血糖控制 檢測變異度的方法 標(biāo)準(zhǔn)差 變異系數(shù) (標(biāo)準(zhǔn)差 均數(shù) = x 100 基礎(chǔ)胰島素作用變異度 et 004;53:16140 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 時間 (小時 ) 葡萄糖輸注率(mg/kg/島素 作用上較其他胰島素變異度小 p p V(%) (葡萄糖輸注率4) et 004;53:16140 10 20 30 40 50 60 70 80 胰島素 臨床研究 睡前 餐時短效人胰島素 (n=491) 睡前 餐時短效人胰島素 (n = 256) 3 周入選 隨機化 6 個月 et 004;26:724 6個月多中心，開放隨機平行研究。 入選 747位 1型糖尿病患者 研究在 11個國家的 92個中心進(jìn)行 測 (n = 99) 測 (n = 39) 更穩(wěn)定的夜間水平 測值 (l) 10 9 8 7 6 0 間 島素 et 004;26:724均血糖 180 162 144 126 108 0 (mg/體患者血糖值舉例 : 自均值血糖發(fā)生的血糖波動 5 20 15 10 5 0 (l) 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 島素 5 20 15 10 5 0 (l) 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 測值 et 004;26:724糖 血糖 450 360 270 180 90 0 (mg/50 360 270 180 90 (mg/使血糖波動減小 測值 et 004;26:724 2 1 平均血糖波動 0 1 2 6 14 18 22 6 2 10 時間（小時） 島素 白天 夜間 54 36 18 0 18 36 (l)(mg/胰高糖素肽 、性質(zhì) 為天然腸道激素 相當(dāng)于胰高糖素 7 可刺激胰島 細(xì)胞分泌胰島素 需注射有效（ i.v,s/c,滴注） 血中半衰期短，迅速被酶滅活 2、對 2型糖尿病 可促進(jìn)胰島素分泌 可改善 時相胰島素分泌 可降低餐前及餐后血糖 可用來作 細(xì)胞功能試驗， 效力較 副作用較小 3、 護(hù)其免受酶滅活 可加強效力，延長作用時間，有治療應(yīng)用前景 4、 將 可表達(dá)分泌抗酶的 半透膜包裹植入糖尿病小鼠皮下可改善糖代謝 給藥系統(tǒng)的進(jìn)展 目前越來越多的患者使用 筆型 注射系統(tǒng) 取代了傳統(tǒng)注射器 將血糖監(jiān)測和胰島素注射一起進(jìn)行的裝置 電子筆型注射器 更加方便、價格便宜的胰島素泵系統(tǒng) 吸入式胰島素 傳 統(tǒng) 注 射 器 筆 形 注 射 器 高 科 技 電 子 給 藥 器 胰島素注射系統(tǒng)的發(fā)展 1922年 1985年 1999年 胰島素泵 持續(xù)性皮下胰島素輸注 (可根據(jù)血糖變化規(guī)律個體化地設(shè)定一個持續(xù)的基礎(chǔ)輸注量 和餐前大劑量 人工胰腺 一種連接胰島