《多發(fā)性骨髓瘤診治》PPT課件.ppt

1、多發(fā)性骨髓瘤診治,多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma，MM)又稱漿細(xì)胞骨髓瘤，是發(fā)生在骨髓的多灶性漿細(xì)胞惡性腫瘤。MM占所有惡性腫瘤的1 ，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10 ，在歐美國(guó)家已成為僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液系統(tǒng)惡性腫瘤。中老年人多發(fā)，至今尚不能完全治愈。,診斷評(píng)估： 多發(fā)性骨髓瘤的診斷需要綜合實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床表現(xiàn)，即需要漿細(xì)胞克隆性增生的證據(jù)及由此造成的相應(yīng)器官受損的表現(xiàn)。,1檢測(cè)單克隆蛋白： 檢測(cè)單克隆蛋白常用的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法包括血清蛋白電泳、24小時(shí)尿蛋白電泳、免疫固定電泳和血漿免疫球蛋白定量。免疫固定電泳除了檢測(cè)單克隆蛋白，還可以用于治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)及療效評(píng)估。通過電

2、泳檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MM中IgG型占70 ，IgA型占20 ，IgM 型不到1。另外有5 一10患者僅有單克隆輕鏈，小于1 的患者為非分泌型骨髓瘤。大多數(shù)患者在診斷時(shí)有非受累的免疫球蛋白的抑制(如IgA骨髓瘤時(shí) gM和IgG明顯降低)。IgA骨髓瘤患者盡管有較高的初始反應(yīng)率，但整體生存較差；目前針對(duì)不同類型骨髓瘤治療方法沒有區(qū)別。雙克隆或三克隆骨髓瘤發(fā)生率極低。,2. 骨髓檢查： 骨髓中的克隆性漿細(xì)胞是診斷多發(fā)性骨髓瘤第二重要的檢查。骨髓中漿細(xì)胞的比例有助于區(qū)分意義未明的單克隆球蛋白增多癥(MGUS)、冒煙性骨髓瘤(SMM)和MM。除了漿細(xì)胞的數(shù)量，最重要的是通過流式細(xì)胞術(shù)或免疫組化染色確定胞漿中的輕鏈

3、類型。如果漿細(xì)胞滿足以下免疫表 型，則被認(rèn)為是正常漿細(xì)胞：CD38 ，CD56一，CD45 ， CD20一， CD28一，CD33一，CD117一。這種方法可以區(qū)分反應(yīng)性和克隆性漿細(xì)胞，也可以發(fā)現(xiàn)治療后殘存的少量克隆性漿細(xì)胞。應(yīng)該牢記骨髓瘤細(xì)胞的免疫表型在同一個(gè)患者的不同時(shí)間或不同患者之間會(huì)有變異。在最近的一個(gè)研究中，聯(lián)合CD38CD56CD19CD45可以在90 的患者中將殘留的骨髓瘤細(xì)胞從正常漿細(xì)胞中區(qū)分出來 。,3 血漿游離輕鏈 血漿游離輕鏈分析(SFLC)包括測(cè)量血漿中游離的輕鏈以及兩者比值。在一些良性疾病，如免疫異常和腎功能不全狀態(tài)下可有血漿游離輕鏈水平異常，但只有在單克隆性漿細(xì)胞疾

4、病時(shí)才有SFLC比值異常。SFLC提供了一種新的檢測(cè)骨髓瘤負(fù)荷的方法，尤其對(duì)于淀粉樣變性、寡分泌或不分泌型骨髓瘤、由于腎功能受損無法獲得尿本周氏蛋白的骨髓瘤以及輕鏈型疾病 。SFLC亦可用于檢測(cè)治療反應(yīng)及有無疾病進(jìn)展。,4 .骨骼破壞 90 以上的MM患者有骨骼破壞。60 的患者可以出現(xiàn)病理性骨折。骨髓瘤骨病的特征是成骨細(xì)胞活性明顯受抑制或缺失。骨髓瘤所致骨骼破壞可以出現(xiàn)在任何部位，最常見的依次為脊柱(49)、顱骨(35)、骨盆(34)、肋骨(33)、肱骨(22)、股骨(13)和下頜骨(10)。影像學(xué)表現(xiàn)最常見為溶骨性破壞、骨質(zhì)疏松或壓縮性骨折。80的患者有骨痛。15的患者有高鈣血癥。影像學(xué)可

5、以發(fā)現(xiàn)80患者骨骼受累的證據(jù)。但X線平片敏感性較低，只有當(dāng)骨小梁丟失超過30 以上時(shí)才能被發(fā)現(xiàn)。同時(shí)也不能很好地評(píng)估治療反應(yīng)。對(duì)高度懷疑骨骼病變而平片沒有發(fā)現(xiàn)者，可以使用CT平掃、MRI或PET檢查。MRI發(fā)現(xiàn)無癥狀骨骼病變不僅比x線平片更敏感，還具有一定的預(yù)后作用，MRI檢查發(fā)現(xiàn)7個(gè)以上局部病灶時(shí)提示預(yù)后不良。,5 終末器官損害 高鈣血癥、腎功能不全、貧血和骨骼損害(詞首字母縮寫為CRAB)被稱為終末器官損害，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)高鈣血癥(Hypercalcemia，C)，血鈣水平超過正常高限025mmolL或血鈣水平高于275mmolL；(2)腎功能不全(Renal insuficienc

6、y，R)，血肌酐173molZL；(3)貧血(Anemia，A)，血紅蛋白低于正常低限20 L或血紅蛋白低于100L；(4)骨骼損害(Bone lesions，B)；(5)其他，如有癥狀的高粘滯血癥、淀粉樣變、反復(fù)的細(xì)菌感染(1年內(nèi)超過2次感染)。,綜合上述特點(diǎn)，世界衛(wèi)生組織(WHO)提出新的相關(guān)漿細(xì)胞疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn): MGUS：M蛋白30gL，和或骨髓克隆性漿細(xì)胞10 ；沒有骨髓瘤相關(guān)的器官或組織受損。 MM：血漿或尿中有M蛋白；骨髓克隆性漿細(xì)胞或漿細(xì)胞瘤；有相關(guān)器官或組織受損。,預(yù)后因素及分期 多個(gè)因素與多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后有關(guān)。與腫瘤負(fù)荷相關(guān)的預(yù)后因素包括p2微球蛋白、超過3處的溶骨性破壞、

7、血紅蛋白水平、高鈣血癥和骨髓漿細(xì)胞比例。與腫瘤生物學(xué)特性相關(guān)的因素包括細(xì)胞遺傳學(xué)異常、漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)、IgA骨髓瘤、C反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)水平、可溶性IL一6受體水平。與宿主和微環(huán)境影響有關(guān)的因素包括骨髓微血管密度、金屬基質(zhì)蛋白酶9(MMPO)和可溶性CD16水平。患者相關(guān)因素包括年齡、白蛋白水平和一般狀態(tài)，都會(huì)最終影響治療效果。,國(guó)際分期系統(tǒng)ISS 分期 標(biāo) 準(zhǔn) 平均生存期(月) I 血清B2微球蛋白5.5mg/L 29,ISS分期系統(tǒng)簡(jiǎn)單、實(shí)用，與預(yù)后密切相關(guān)，但缺乏與腫瘤生物學(xué)特性相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)因素。幾乎所有的骨髓瘤患者都有基因重排現(xiàn)象，但由于骨髓瘤細(xì)胞的低增生活性

8、，只有三分之一的患者在診斷時(shí)可以檢測(cè)到異常。幾乎一半的患者有超二倍體，都有較多的染色體數(shù)目(平均54條)。超二倍體患者有較好的整體生存。t(4；14)，t(14；16)，t(14；20)及部分或完全13q缺失的患者通常提示預(yù)后較差。而t(11；14)，t(6；14)通常提示預(yù)后較好。,治療: 1.不適合自體干細(xì)胞移植者的初始治療：化療：由馬法蘭和潑尼松組成的MP方案是老年患者或有移植禁忌者的重要治療方案，可使507055的患者獲得PR，但只有極少患者(5)能達(dá)到CR。隨著反應(yīng)停應(yīng)用于臨床，用于治療多發(fā)性骨髓瘤以來，發(fā)現(xiàn)其通過抑制新生血管形成、免疫調(diào)節(jié)等作用對(duì)復(fù)發(fā)難治和初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤均有一定療

9、效。已有2個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)MP和MPT方案進(jìn)行比較。MPT方案具有治療優(yōu)勢(shì)。,由長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松組成的VAD方案或單用地塞米松是常選用的標(biāo)準(zhǔn)方案。VAD可使5的患者獲得CR，50達(dá)到PR；單用地塞米松的PR為45。 蛋白酶體抑制劑萬珂(Velcade)通過特異性的作用于蛋白酶體26S亞基，抑制NFKB的活性，減少IL一6的分泌，促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的凋亡。在CREST、APEX等大型臨床試驗(yàn)證實(shí)萬珂對(duì)復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效后，一系列研究將此藥與其他藥物(如地塞米松、阿霉素和反應(yīng)停)聯(lián)合用于ASCT前的初始化療，療效也得到證實(shí)，總體有效率高達(dá)75 100 ，CR率為20 30

10、 。,2.適合行自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)移植者的治療。1996年的法國(guó)IFM90試驗(yàn)和2003年的英國(guó)MRC試驗(yàn)均通過臨床隨機(jī)對(duì)照的方式證實(shí)ASCT可以提高多發(fā)性骨髓瘤患者的CR率，延長(zhǎng)EFS。在IFM90試驗(yàn)中，399例年齡小于65歲的初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者隨機(jī)接受化療或大劑量化療后行ASCT，化療組和ASCT組的CR率分別是14和38 ；7年EFS分別是8和25 ；OS分別是16和43 ，兩者均有顯著性差異。MRC試驗(yàn)同樣對(duì)401例多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行隨機(jī)研究，化療組和ASCT組的CR率分別是8 和44 ，中位生存期42個(gè)月和51個(gè)月。上述多個(gè)大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明對(duì)于年齡小于65歲(一些

11、治療中心限定為70歲)的初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者都可選擇ASCT。,3. 維持治療。 目前的化療尚不能治愈多發(fā)性骨髓瘤，因此在疾病獲得CR或PR后可以通過低劑量的維持治療延長(zhǎng)疾病緩解時(shí)問和總生存期。常選用干擾素、糖皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑，但目前只有少數(shù)研究比較化療后選擇其中藥物進(jìn)行維持治療的效果。一項(xiàng)研究隨機(jī)比較了MD方案后選擇僅干擾素和地塞米松進(jìn)行維持治療的療效，發(fā)現(xiàn)兩種藥物維持緩解的持續(xù)時(shí)間均為10個(gè)月；在另外一個(gè)研究中，MP方案化療后隨機(jī)分為使用于擾素維持組和觀察組，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)干擾素治療的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)由于干擾素價(jià)格昂貴，需要肌注等原因而不推薦使用。近期正在進(jìn)行的研究比較反應(yīng)停和萬珂在化療后維持治療中的地位和作用。,4.骨髓瘤骨病的治療 主要針對(duì)惡性腫瘤和骨病本身。包括對(duì)骨髓瘤的化療和或ASCT，局部放療以控制疼痛，處理可能發(fā)生的骨折和孤立性漿細(xì)胞瘤；脊柱椎體骨折后的椎體成形術(shù)；抑制骨骼重吸收和破骨細(xì)胞活