微小病變腎病的診治進展

1、精選ppt,1,微小病變腎病的診治進展,精選ppt,2,Minimal change disease Minimal change glomerulopathy Minimal lesion glomerulonephritis 一組以腎小球上皮細胞足突融合為特點的、臨床以單純性腎病綜合征為表現(xiàn)的疾病。光鏡下腎小球基本正常，而近端腎小管上皮細胞脂肪變性，可出現(xiàn)脂肪尿，1913年Monk首先發(fā)現(xiàn)并稱之為“類脂質(zhì)腎病”。,定義,Kidney，2001，1271,精選ppt,3,流行病學資料,多見于幼兒：10歲以下兒童腎病綜合征7090 10歲以上占50 成人腎病綜合征1015 60歲以上可達25。

2、 小兒：發(fā)病高峰28歲，M/F:23/1； 亞裔高發(fā)，非洲黑人、歐洲人較少見，但較難治。 我國臺灣學者*的研究發(fā)現(xiàn)亞裔成人患者發(fā)病年齡 相對較輕30.9歲，男性較多見(M/F:1.2/1)，激 素抵抗高（94），復(fù)發(fā)率低。,*Am J Nephrol.2001，21(1):28-34,精選ppt,4,腎臟結(jié)構(gòu),精選ppt,5,腎小球,精選ppt,6,上皮細胞,足突細胞,內(nèi)皮細胞,精選ppt,7,基底膜,精選ppt,8,電荷屏障,精選ppt,9,微小病變,正常腎小球（光鏡）,微小病變腎小球（光鏡）,微小病變腎小球（電鏡）,精選ppt,10,病理改變：光鏡,腎小球基本正常，系膜細胞增生，基質(zhì)增寬

3、小管上皮細胞腫脹，空泡變性、脂肪聚集，灶性腎小管、間質(zhì)損害(在青年患者要特別注意除外局灶節(jié)段腎小球硬化) 早期膜性腎病、系膜增生性腎炎、局灶節(jié)段硬化性腎炎的非硬化腎小球也可出現(xiàn)上述表現(xiàn)。,精選ppt,11,病理改變：熒光顯微鏡,無或僅微量免疫球蛋白和補體沉積。偶有微量的IgM、C3染色陽性。 如有IgG 染色和IgA管型，微小病變的診斷要受到高度懷疑！ 明顯的IgM、C3染色陽性要高度懷疑FSGS可能。,精選ppt,12,病理改變：電鏡,廣泛上皮細胞足突融合伴上皮細胞空泡變性、微絨毛形成、蛋白吸收滴及溶霉體增加， 基底膜兩側(cè)無電子致密物質(zhì)沉積，或僅偶見于副系膜區(qū)。 注意：任何有大量蛋白尿的情況

4、下都可以出現(xiàn)上皮細胞足突融合，因而足突融合不具有特異性。,J Cell Mol Med.2001,5(2):203-4,精選ppt,13,發(fā)病機制,與T淋巴細胞功能異常密切相關(guān)。 本病活動時IL2R上調(diào)，總T細胞和Th細胞增加，Ts細胞下降。 淋巴因子影響基底膜陰電荷屏障，導(dǎo)致蛋白尿 直接影響腎小球基底膜通透性底因子（腫瘤壞死因子樣因子） 淋巴因子改變致使免疫功能低下，易于發(fā)病 過敏反應(yīng)：主要食物過敏、IgE，血管活性胺、前列腺素 藥物：干擾素、青霉素、利福平 腫瘤：何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤 感染：病毒（HIV）,J Am Soc Nephrol, 2002, 13(5):1238-47,精

5、選ppt,14,臨床表現(xiàn),幼兒：三高一低，脂肪尿，較少見血尿（1/3患者）, 可并 發(fā)感染、血栓栓塞、氮質(zhì)血癥及急性腎功能衰竭。 成人：病程以潛襲為主 血尿、高血壓多見 腎功能損害多見，恢復(fù)慢 激素治療反應(yīng)緩慢，但復(fù)發(fā)率低,精選ppt,15,實驗室檢查,血尿（15）；蛋白尿；白細胞尿 血漿總蛋白、白蛋白 血凝：血漿粘稠度，紅細胞聚集活性，plaminogen等增加, 抗血栓素III 下降 血脂：LDL, CH, TG, 血漿免疫球蛋白水平：IgG下降，特別是在復(fù)發(fā)時 IgM緩解期顯著升高， IgA升高， IgE：在成人有半數(shù)患者明顯升高 補體多正常 小兒出現(xiàn)紅細胞管型、高血壓、和補體降低高度懷

6、疑本診斷,精選ppt,16,診斷,光鏡、免疫熒光和電鏡改變在腎病綜合征水平的蛋白尿時均可出現(xiàn)，沒有特異性 診斷是在除外其他各種腎小球疾病后才確診的。,Kidney，2001，1274,精選ppt,17,鑒別診斷,下表高度提示需要結(jié)合病史及實驗室檢查來鑒別小兒腎綜的原發(fā)病因。 時間 報道地 作者 初診為 結(jié)合電鏡及臨床 MCD MCD FSGS MPGN thin GBM LN 2002 Russian Voznesenskaia TS 45 13 15 17 2002 USA Dube GK 7 7 2001 Poznan Wozniak A 15 2 13 2000* Spain Boix

7、E 2 （HIV感染IgA沉積） 1999 Cyprus Marquez B 8 4 2 1998 Greece Perakis C 1 1,*Nephrol Dial Transplant 2000，15(3):412-4,精選ppt,18,1歲以內(nèi)需除外遺傳性或繼發(fā)性微小病變性腎?。?1) 先天性腎病綜合征芬蘭型：常染色體隱性遺傳疾病，出生時即有腎病綜合征，鑒別主要靠臨床和家族史，組織學無鑒別診斷意義。 2）彌漫性系膜硬化：早期發(fā)病，急劇惡化進展至終末期腎衰竭。組織學檢查示：早期 腎臟纖維增生，系膜基質(zhì)增寬，后期基底膜增厚，系膜區(qū)硬化呈束狀帶?？砂槟行约俣曰?， 有wilm 腎腫瘤傾向。

8、 3) 先天性梅毒。病史和血清學檢查有助于鑒別。,精選ppt,19,1歲以上及成人需與其他原發(fā)性腎病綜合征相鑒別,1） 輕系膜增生性腎病: 光鏡電鏡 2） 薄基底膜腎?。弘婄R 3） 局灶節(jié)段硬化性腎?。哼B續(xù)切片 4） 早期膜性腎?。汗忡R電鏡 5）系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎損害：免疫熒光病史免疫學檢查,精選ppt,20,中老年患者應(yīng)除外繼發(fā)與惡性腫瘤,1)何杰金及非何杰金氏淋巴瘤：文獻報道較多。病程多與原發(fā)病平行。 2)胸腺瘤：已有至少10例報道，可能與T細胞功能紊亂產(chǎn)生淋巴因子影響基底膜通透性有關(guān)。 3)其他惡性腫瘤：結(jié)腸癌、支氣管小細胞癌、間皮瘤及前列腺癌,精選ppt,21,能夠引起腎小球微小病變的疾

9、病,感染 腫瘤 病毒 何杰金氏病 寄生蟲 淋巴瘤、白血病 藥物 孤立腫瘤 非類固醇類消炎藥 過敏 金制劑 食物 鋰制劑 粉塵 干擾素 蜂蟄 氨芐青霉素 花粉 利福平 有毒常青藤和有毒橡樹 Trimethadione三甲雙酮(抗癲癇藥) 爬蟲性皮炎 Tiopronin 硫普羅寧,Kidney，2001，1274,精選ppt,22,治療方案的分型,激素敏感， 無復(fù)發(fā) 激素敏感，接受治療6月內(nèi)復(fù)發(fā)1次 激素敏感，6月內(nèi)復(fù)發(fā)2次或以上 激素依賴，激素可緩解，但減量或停藥2周內(nèi)即復(fù)發(fā) 激素治療可緩解，但復(fù)發(fā)應(yīng)用激素無效 激素抵抗， 對激素治療無反應(yīng),Kidney，2001，1271,精選ppt,23,初

10、治方案 （A級推薦）,強的松或強的松龍60mg/m2.day(最大不超過60mg/m2. day)，療程4 6周， 繼以強的松20mg/m2.day，隔天給藥，持續(xù)46周。 隨后激素緩慢減量至停藥。,KI. 1999,55(S70):S3-S16,精選ppt,24,復(fù)發(fā)治療方案（A級推薦）,強的松60mg/m2.day(最大不超過60mg/m2.day)， 直至尿蛋白轉(zhuǎn)陰3天 再按20mg/m2.day，隔天給藥，持續(xù)4周 隨后激素緩慢減量至停藥,KI. 1999,55(S70):S3-S16,精選ppt,25,常復(fù)發(fā)性治療方案,應(yīng)用烷化劑（環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮介）8周（A級推薦方案） 免疫調(diào)節(jié)

11、劑左旋咪唑（B級推薦方案） 長期隔天口服激素（D級推薦方案）,KI. 1999,55(S70):S3-S16,精選ppt,26,激素依賴型治療方案,812周環(huán)磷酰胺(2mg/kg.day)治療（D級推薦方案）； 或環(huán)孢素（兒童6mg/kg.day; 成人5mg/kg.day）,療程不定（A級推薦方案）,KI. 1999,55(S70):S3-S16,精選ppt,27,激素抵抗型,5患者激素依賴或抵抗，除外FSGS及其他類型的腎小球損害，如確診是MCD，需考慮： 是否按醫(yī)囑用藥，過量？劑量不足？ 嚴重水腫患者對激素吸收的影響，考慮靜脈應(yīng)用甲基強的松龍 感染灶的清除 腎靜脈血栓形成 血漿考的松濃度

12、測定，正常者停用激素后不易復(fù)發(fā),KI. 1999,55(S70):S3-S16,精選ppt,28,激素抵抗型治療方案（D級推薦）,推薦使用環(huán)孢素 或MMF 或恢復(fù)使用強的松,KI. 1999,55(S70):S3-S16,精選ppt,29,成人MCD的治療,尚缺少循證醫(yī)學推薦的方案 治療同上，療效相對較差 高血壓、GFR降低、急性腎功能衰竭多見 復(fù)發(fā)少，緩解期長。,KI. 1999,55(S70):S3-S16,精選ppt,30,主要藥物,糖皮質(zhì)激素 環(huán)磷酰胺 苯丁酸氮介 環(huán)孢素 霉酚酸酯 左旋咪唑,精選ppt,31,作用機制,影響多種細胞包括淋巴細胞和巨噬細胞很多調(diào)節(jié)炎癥和免疫應(yīng)答因子的基因

13、轉(zhuǎn)錄。 抑制IL-1、IL2、IL4、IL6、IL10、TNF和IFN的產(chǎn)生 增加IB基因的轉(zhuǎn)錄，影響NFB在核內(nèi)定位，干擾Fos-Jun復(fù)合體及其產(chǎn)物,糖皮質(zhì)激素,精選ppt,32,劑量、用法,小兒：60mg/m2.d, 多在用藥3天后即出現(xiàn)尿蛋白下降，90在用藥后46周完全緩解，繼以4060mg/m2.d劑量，隔天給藥一次，治療46周，之后逐漸減量至停藥，隔天給藥或逐周減量。 25為長期緩解，2530偶爾復(fù)發(fā)，其余為常復(fù)發(fā)，激素依賴和激素抵抗。對于后者可在激素誘導(dǎo)緩解后應(yīng)用環(huán)磷酰胺。,糖皮質(zhì)激素,精選ppt,33,劑量、用法,成人：1mg/Kg, 不超過80mg/d，最多在用藥15周起效，

14、 一項對89名成人腎綜患者的研究發(fā)現(xiàn)：60%8周后緩解，7616周后出現(xiàn)緩解。58名激素治療有效的患者中，24%沒有復(fù)發(fā)，56發(fā)生僅復(fù)發(fā)一次，僅21呈常復(fù)發(fā)。89例中有36例接受環(huán)磷酰胺，其中66在5年內(nèi)緩解，僅有4例持續(xù)腎綜,糖皮質(zhì)激素,精選ppt,34,副作用,感染 代謝異常，包括糖耐量異常和高脂血癥，高血壓、高血容量 傷口愈合延遲，皮膚脆性增加、兒童生長發(fā)育遲緩、骨質(zhì)疏松、骨的無血管性壞死和近端型肌病。消化性潰瘍；柯興氏外貌及向心性肥胖；白內(nèi)障； 神經(jīng)心理方面的表現(xiàn)包括壓抑和心理障礙。在應(yīng)激和藥物驟停的時候，糖皮質(zhì)激素對垂體下丘腦的抑制會引起明顯的腎上腺功能不全。 胰腺炎、結(jié)腸穿孔以及心

15、律失常,糖皮質(zhì)激素,精選ppt,35,作用機制,與一些重要的分子及其DNA結(jié)合干擾細胞的增殖和功能 其劑量越大，淋巴細胞（包括T和B淋巴細胞）的減少愈明顯，抗體形成尤其受到影響。,環(huán)磷酰胺,精選ppt,36,用法,環(huán)磷酰胺：2mg/Kg.d, 812周，75患者至少在2年內(nèi)緩解。 對激素敏感的患者對環(huán)磷酰胺效果好，激素治療緩解時間長的患者復(fù)發(fā)的危險性小，激素依賴或抵抗的患者環(huán)磷酰胺至少應(yīng)用12周 逐漸減量可能有助于防止復(fù)發(fā)。,環(huán)磷酰胺,精選ppt,37,副作用,骨髓抑制，尤其以中性粒細胞抑制為主 出血性膀胱炎和膀胱移行細胞癌 性腺損害，生育功能下降，引起永久性不育。對男性生育能力影響更持久。

16、胃腸道癥狀、脫發(fā)以及因抗利尿激素分泌增加導(dǎo)致的高鈉血癥也不少見。 由于微小病變很少發(fā)展成為終末期腎病，考慮到其毒副作用以及已經(jīng)問世的新的免疫抑制劑，應(yīng)當嚴格掌握其適應(yīng)癥，慎重選擇品種,環(huán)磷酰胺,精選ppt,38,苯丁酸氮介,0.1-0.2mg/kg.d, 療程8周 有報道可以產(chǎn)生比環(huán)磷酰胺更為穩(wěn)定的緩解期。,精選ppt,39,作用機制,抑制與T細胞增殖和激活有關(guān)的多種基因的表達，包括IL2和其他的細胞因子,環(huán)孢素,精選ppt,40,用法,5mg/Kg.d，分次給藥，90%患者可以得到部分或全部緩解。療效與環(huán)磷酰胺相當， 但緩解期相對較長。也有薈萃分析提示：只有20的患兒用藥后完全緩解，相比較于

17、環(huán)磷酰胺較低。 應(yīng)用的歷史和例數(shù)相對較少,環(huán)孢素,精選ppt,41,副作用,急性或慢性的腎功能不全。 高血壓；高脂血癥和葡萄糖耐量異常。 高鉀血癥，高尿酸血癥合并痛風，低鎂血癥。 神經(jīng)系統(tǒng)毒性，表現(xiàn)為感覺異常、震顫、抽搐以及腦病。 溶血性尿毒癥、微血管病性貧血以及血小板減少 肝臟損害如高膽紅素血癥、轉(zhuǎn)氨酶增高 多毛、面容粗糙以及牙齦增生。 紅霉素、卡拉霉素、酮康唑、地爾硫卓、維拉帕米會上調(diào)這種藥物在體內(nèi)的水平等,環(huán)孢素,精選ppt,42,作用機制,非競爭性抑制肌苷單磷酸脫氫酶（IMPDH），抑制鳥嘌呤核苷酸中的嘌呤合成，從而降低抗原刺激下T淋巴細胞的增殖，減弱B淋巴細胞的功能和減少抗體的產(chǎn)生，

18、減弱粘附分子的功能。,霉酚酸酯,精選ppt,43,用法,有報道MMF對激素和環(huán)磷酰胺都產(chǎn)生抵抗的MCD重度腎綜有效。停藥后完全緩解超過1年 但缺少前瞻性研究證實,霉酚酸酯,Am J Nephrol.2002,22(5-6):569-72,精選ppt,44,副作用,胃腸道反應(yīng)如嚴重 的惡心、嘔吐以及 腹瀉 感染,霉酚酸酯,精選ppt,45,左旋咪唑,免疫調(diào)節(jié)藥物，在兒童腎病綜合征的應(yīng)用并不廣泛 推薦劑量是2.5mg/Kg.d，口服，隔天給藥或每周3次 研究發(fā)現(xiàn)：在激素誘導(dǎo)緩解后服用該藥可以停藥不復(fù)發(fā)(14/31), 安慰劑組只有4/30。每年的復(fù)發(fā)次數(shù)由5.2降至0.7次。盡管如此，。 副作用：有三分之二的患兒出現(xiàn)暫時性白細胞減少，皮疹，和肝毒性,精選ppt,46,中醫(yī)中藥,卡莫司他和甘草皂苷聯(lián)合治療MCD腎綜的報道,Nephron.2002，90(3):357-60,精選ppt,47,小兒腎病綜合征的治療思路,MCD(在小兒如腎綜診斷成立不必腎活檢可治療) 強的松60mg/m2.day(最高不超過80 mg/m2.day)，療程46周 有