關(guān)于中國(guó)女性心血管疾病預(yù)防專(zhuān)家共識(shí)中絕經(jīng)相關(guān)激素治療對(duì)心血管疾病影響的反饋

1、關(guān)于中國(guó)女性心血管疾病預(yù)防專(zhuān)家共識(shí)中絕經(jīng)相關(guān)激素治療對(duì)心血管疾病影響的反饋(最全版)由于女性心血管疾病與絕經(jīng)關(guān)系密切，我們學(xué)組對(duì)相關(guān)指導(dǎo)性文件一 直很重視。貴刊2017年第6期472-476頁(yè)發(fā)表了中國(guó)女性心血管疾病 預(yù)防專(zhuān)家共識(shí)，拜讀之后，深感獲益匪淺；但該共識(shí)在第一部分中對(duì)于 絕經(jīng)和絕經(jīng)激素治療與女性心血管疾病(cardiovascular disease,CVD ) 的關(guān)系有這樣的描述：”絕經(jīng)是女性獨(dú)有的CVD危險(xiǎn)因素。心臟與雌/孕 激素替代治療研究(heart and estrogen/progestin replacement study , HERS )提示，絕經(jīng)期女性使用雌激素增

2、加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。雌激 素治療1年內(nèi)發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加。婦女健康行動(dòng)(womens health initiative , WHI)為健康女性絕經(jīng)期后冠心病一級(jí)預(yù)防的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照 研究，結(jié)果顯示雌激素替代治療增加CVD風(fēng)險(xiǎn),使乳腺癌發(fā)病率增加。 英國(guó)硏究顯示,口服雌激素増加卒中風(fēng)險(xiǎn)，而使用雌二醇透皮貼不增加卒 中風(fēng)險(xiǎn)。文中提到的WHI和HERS研究目前已有新的評(píng)價(jià),關(guān)于絕經(jīng)相 關(guān)激素治療(menopause related hormone therapy , MHT )也有新的 研究結(jié)果問(wèn)世，本舂深入探討，共同發(fā)展的原則，特將現(xiàn)有的證據(jù)加以總 結(jié)，供編輯部、作者和讀者參考。-絕經(jīng)激素治療

3、與CVD絕經(jīng)對(duì)包括CVD在內(nèi)的女性健康的多個(gè)層面產(chǎn)生負(fù)面影響，絕經(jīng)后婦 女體內(nèi)脂肪從女性型分布轉(zhuǎn)變?yōu)槟行孕头植迹悄土拷档?、血脂異常、?壓升高、血管內(nèi)皮功能異常等。動(dòng)物試驗(yàn)和觀察性研究資料強(qiáng)烈支持MHT 對(duì)心血管系統(tǒng)有益，而2002年7月WHI的結(jié)果并不支持MHT有利 于心血管疾病的預(yù)防相反卻有不利傾向。如何解讀M HT對(duì)CVD的影響？ 1 絕經(jīng)激素治療對(duì)CVD的一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)：在早期大量觀察性硏究中，最著名的是護(hù)士健康研究(nurses1 health study, NHS ) 。NHS開(kāi)始于1976年,當(dāng)時(shí)對(duì)121 700例3055歲的 女護(hù)士絕經(jīng)后MHT情況進(jìn)行了調(diào)查。1985年首次報(bào)道

4、了其硏究結(jié)果，并 于1991. 1996及2000年多次報(bào)道隨訪(fǎng)結(jié)果，提示絕經(jīng)后婦女接受MHT 者與未接受MHT者相比，冠心病風(fēng)險(xiǎn)下降(約40%),這種保護(hù)作用在 既往無(wú)心臟病史者似乎更明顯?？傮w來(lái)說(shuō)，按年齡及主要CVD危險(xiǎn)因素 進(jìn)行校正后，正在接受MHT者主要冠狀動(dòng)脈疾患的相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR )為0.61 ( 95%CI 0.52-0.71 )。但長(zhǎng)期接受雌激素補(bǔ)充者獲得 的心臟保護(hù)作用不如短期使用者明顯，使用雌激素時(shí)間不足2年者冠心病 RR 為 0.40 ( 95% CI 0.21-0.80 ),而使用 10 年以上者 RR 為 0.74 (95% CI 0.5

5、9-0.91 )乙3。WHI研究1是以MHT對(duì)冠心病一級(jí)預(yù)防的作用為主要硏究目的，是 評(píng)價(jià)絕經(jīng)后婦女長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用MHT的療效-危險(xiǎn)比為目的的大規(guī)模前瞻 性隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床硏究,該硏究在19931998年間共入選了 16 608 例50-79歲美國(guó)絕經(jīng)婦女，平均年齡63.3歲，曾患心肌梗死或血運(yùn)重建 術(shù)等的患者不到全部病例的3%。該試驗(yàn)原定隨訪(fǎng)8年，在平均隨訪(fǎng)5.2 年后,因安全問(wèn)題提前終止。硏究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，結(jié)合雌激 素(conjugated equine estrogens, CEE ) 0.625 mg/d 和醋酸甲輕孕酮 (medroxy progesterone aceta

6、te, MPA ) 2.5 mg/d 的冠心病和卒中的 RR 分別為 1.29(95% CI 1.02-1.82 )和 1.41(95% CI 1.07-1.85),而肺栓 塞的RR為2.13(95% CI 1.30-3.26),因而在最初發(fā)表的文章中否定了既 往將MHT作為絕經(jīng)后女性心血管疾病一級(jí)預(yù)防的概念。但隨后，有大量 學(xué)者對(duì)WHI硏究進(jìn)行了再分析，發(fā)現(xiàn)了諸多對(duì)結(jié)果產(chǎn)生本質(zhì)影響的問(wèn)題, 如WHI硏究設(shè)計(jì)存在的問(wèn)題(患者開(kāi)始接受MHT的平均年齡為63.3歲， 多是絕經(jīng)后10年以上女性，同時(shí)存在高失訪(fǎng)率?口藥物單一等問(wèn)題)，未 嚴(yán)格控制好MHT的適應(yīng)證而造成結(jié)論不當(dāng),鑒于此，目前公認(rèn)的觀點(diǎn)是

7、, 該硏究不能作為準(zhǔn)確評(píng)估CVD的一級(jí)預(yù)防作用。2002年我國(guó)婦科內(nèi)分泌專(zhuān)家組反應(yīng)迅速,認(rèn)為研究組婦女的CVD和 乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),不能代表整個(gè)絕經(jīng)后婦女人群的疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)4。國(guó) 際絕經(jīng)協(xié)會(huì)(International Menopause Society,IMS )于 2007 年 3 月 發(fā)表了關(guān)于MHT建議：MHT在圍絕經(jīng)期(謂之時(shí)間窗)開(kāi)始應(yīng)用并長(zhǎng) 期使用，具有心血管保護(hù)作用5。薈萃分析顯示，雌激素對(duì)CVD的影響與MHT啟動(dòng)時(shí)患者的年齡和絕 經(jīng)時(shí)間有關(guān)，婦女在絕經(jīng)后短期內(nèi)開(kāi)始進(jìn)行MHT可以明顯降低冠心病發(fā) 生的風(fēng)險(xiǎn)，單獨(dú)使用雌激素時(shí)RR為0.66 ( 95%CI 0.54-0.80廠 使

8、用雌 激素加孕激素時(shí)RR為0.72 ( 95%CI 0.56-0.92 )。在絕經(jīng)后10年以上 開(kāi)始給予治療的婦女中単獨(dú)使用雌激素RR為0.87( 95%CI 0.69-1.10 ), 使用雌孕激素的RR為0.90 ( 95%CI 0.62-1.29 )。在年齡60歲的婦女 開(kāi)始使用激素補(bǔ)充，冠心病發(fā)生的RR為1.07,95%CI 0.65-1.78。2012年丹麥骨質(zhì)疏松癥預(yù)防硏究(Danish osteoporosis prevention study , DOPS )進(jìn)一步提示在時(shí)間窗內(nèi)啟動(dòng)MHT并長(zhǎng)期應(yīng)用可有效改善 CVD結(jié)局。DOPS是一項(xiàng)在丹麥進(jìn)行的多中心、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。納

9、入4558歲停經(jīng)324個(gè)月或有絕經(jīng)相關(guān)癥狀伴血卵泡刺激素（FSH ） 升高的有子宮婦女，或4552歲伴血FSH升高的無(wú)子宮婦女。該硏究 MHT期限長(zhǎng)，其中隨機(jī)對(duì)照部分已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)10年，隨診長(zhǎng)達(dá)16年，結(jié)果 顯示MHT顯著減少了上述婦女的總體死亡，心肌梗死和充血性心力衰竭 的死亡率和住院率均顯著降低，同時(shí)并不增加乳腺癌或卒中發(fā)生率7。2MHT對(duì)CVD的二級(jí)預(yù)防研究：HERS是一個(gè)較大的冠心病與MHT的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床 試驗(yàn)。研究選取了已確診冠心病，平均年齡66.7歲（平均絕經(jīng)18年）的 2 763例絕經(jīng)后婦女為硏究對(duì)象。旨在硏究女性冠心病患者聯(lián)合應(yīng)用CEE 0.625 mg/d和MPA

10、2.5 mg/d預(yù)防心血管病的效果。研究結(jié)果顯示，雖 然MHT對(duì)脂代謝有一定益處，但與安慰劑組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在治療 的第一年MHT組主要心血管事件（非致死性心肌梗死+心血管病死亡） 發(fā)生率明顯高于安慰劑組，此后兩組間相對(duì)危險(xiǎn)度呈下降趨勢(shì)，在治療的 第35年MHT組心血管事件發(fā)生率低于安慰劑組。結(jié)論是冠心病患者使 用MHT早期對(duì)病情不利，后期可能有利。MHT開(kāi)始的時(shí)機(jī)影響其心血管效應(yīng)，即時(shí)機(jī)假說(shuō)（timing hypothesis ）或窗口期9 z應(yīng)用MHT應(yīng)從絕經(jīng)早期開(kāi)始，MHT在改 善絕經(jīng)相關(guān)癥狀、提高生活質(zhì)量的同時(shí)，可帶來(lái)心血管方面的益處。IMS 2016年提出60歲以前的婦女及早啟動(dòng)

11、激素補(bǔ)充治療可以減低CVD和全 因死亡率。建議年齡小于60歲的女性可以通過(guò)MHT實(shí)現(xiàn)CVD的一級(jí)預(yù) 防10。即在最佳時(shí)間選擇最佳方法（包括最低有效劑量），可使治療的風(fēng) 險(xiǎn)最小化，獲益最大化，即使在絕經(jīng)10年內(nèi)應(yīng)用仍然受益11o二、MHT與乳腺癌WHI的數(shù)據(jù)顯示，單用雌激素組使用CEE達(dá)7年不會(huì)增加乳腺癌發(fā)生 危險(xiǎn)，甚至稍有下降。CEE加孕激素組,即使采用的是MPA這樣對(duì)乳腺 不利的孕激素,在治療的最初57年內(nèi)未明顯増加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，使用5 年后，乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也僅有罕見(jiàn)級(jí)別的風(fēng)險(xiǎn)増加1。中國(guó)指南12及2016 年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化硏究所指南（NICE指南）13中明確指出單用 雌激素的補(bǔ)充治療與

12、乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)變化無(wú)明顯相關(guān)，雌激素加孕激素可能 與乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)増加有關(guān)。目前有限的證據(jù)表明，天然黃體酮、地屈孕酮、 屈螺酮和7-甲基異快諾酮（替勃龍）應(yīng)具有一定的乳腺安全性，替勃龍可 能比經(jīng)典的雌-孕激素治療時(shí)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)低，尚需更多的數(shù)據(jù)評(píng)估不同類(lèi) 型、劑量和給藥途徑的雌激素、孕激素和雄激素對(duì)乳腺癌發(fā)病率的影響。 MHT可能導(dǎo)致乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與不良生活方式（如久坐不動(dòng)、肥胖、飲酒 等）導(dǎo)致的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相似或更低。根據(jù)目前的研究結(jié)果,可以通過(guò)優(yōu)化 藥物組合，使得MHT的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)最小化。三、MHT總體利弊關(guān)系綜合評(píng)價(jià)目前的最新硏究結(jié)果，MHT與CVD、孚L腺癌的關(guān)系逐漸清 晰，MHT的整體利弊關(guān)系中，利大于弊的結(jié)論十分明確。由于2002年 WHI的調(diào)查者對(duì)其結(jié)果的過(guò)度解釋和誤讀，使更年期女性和醫(yī)務(wù)工作者認(rèn) 為激素治療風(fēng)險(xiǎn)大于獲益，已經(jīng)損害了更年期女性的健康和幸福14。 2017年WHI后續(xù)硏究結(jié)果顯示，18年的隨訪(fǎng)期間絕經(jīng)后