第七章細(xì)胞因子

1、cytokine7 細(xì)胞因子細(xì)胞因子一、概一、概 述述細(xì)胞因子概念細(xì)胞因子概念細(xì)胞因子的分類細(xì)胞因子的分類 概概 念念 細(xì)胞因子（細(xì)胞因子（cytokin): ):是由是由多種細(xì)胞分泌、具有廣泛生物多種細(xì)胞分泌、具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白的物質(zhì)總學(xué)活性的小分子蛋白的物質(zhì)總稱稱. . 細(xì)胞因子的來源細(xì)胞因子的來源n活化的免疫細(xì)胞：淋巴細(xì)胞尤其是活化的免疫細(xì)胞：淋巴細(xì)胞尤其是t t細(xì)細(xì)胞、單核細(xì)胞胞、單核細(xì)胞/ /巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。大細(xì)胞等。n基質(zhì)細(xì)胞類：血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)基質(zhì)細(xì)胞類：血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)胞、上皮細(xì)胞、中樞

2、神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞等。細(xì)胞等。n某些腫瘤細(xì)胞。某些腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞因子分布細(xì)胞因子分布n多數(shù)細(xì)胞因子是以可溶性蛋白多數(shù)細(xì)胞因子是以可溶性蛋白的形式分布于組織間質(zhì)和體液的形式分布于組織間質(zhì)和體液中，但某些細(xì)胞因子如中，但某些細(xì)胞因子如tnftnf可以可以跨膜分子形式表達(dá)于產(chǎn)生細(xì)胞跨膜分子形式表達(dá)于產(chǎn)生細(xì)胞的表面。的表面。二、細(xì)胞因子的分類二、細(xì)胞因子的分類根據(jù)細(xì)胞因子的來源：根據(jù)細(xì)胞因子的來源：1、淋巴因子（、淋巴因子（lymphokine)-淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。2、單核因子（、單核因子（monokine)-單核單核-吞噬細(xì)胞產(chǎn)生吞噬細(xì)胞產(chǎn)生根據(jù)主要生物學(xué)功能：根據(jù)主要生物學(xué)功能：根據(jù)主

3、要生物學(xué)功能：根據(jù)主要生物學(xué)功能：1、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素 interleukin，il2、干擾素、干擾素 interferon，ifn3、腫瘤壞死因子、腫瘤壞死因子 tumor necrosis factor，tnf4、集落刺激因子、集落刺激因子 colony stimulating factor，csf5、生長因子、生長因子 growth factor，gf6、趨化性因子、趨化性因子 chemokine interleukin，il 自自20世紀(jì)世紀(jì)80年代起，由于陸續(xù)年代起，由于陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的多數(shù)細(xì)胞因子均來源于白細(xì)發(fā)現(xiàn)的多數(shù)細(xì)胞因子均來源于白細(xì)胞，并參與白細(xì)胞間的相互作用，胞，并參與白細(xì)

4、胞間的相互作用，故將他們統(tǒng)稱為白細(xì)胞介素。目前故將他們統(tǒng)稱為白細(xì)胞介素。目前已經(jīng)證實(shí)，白細(xì)胞以外的其他某些已經(jīng)證實(shí)，白細(xì)胞以外的其他某些細(xì)胞也產(chǎn)生細(xì)胞也產(chǎn)生il，但仍沿用此名。目，但仍沿用此名。目前已發(fā)現(xiàn)前已發(fā)現(xiàn)il-1il-22。interferon，ifnn是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子， 由微生物或其他干擾素誘生劑刺激細(xì)胞產(chǎn)生，能干擾病毒感染和復(fù)制。n分類：分為i、ii型。i型為ifn、，主要由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和病毒感染的組織細(xì)胞產(chǎn)生。ii型為ifn，主要由活化的t細(xì)胞、nk細(xì)胞產(chǎn)生。具有抗病毒、抑制細(xì)胞增殖、激活巨噬細(xì)胞、抗腫瘤等生物學(xué)作用。tumor necrosis factor，tnf

5、由于其在體內(nèi)外均可直接殺死腫瘤細(xì)胞而得名。根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)不同分為兩種類型tnf 和tnf。前者主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，抗原刺激的t細(xì)胞、活化的nk細(xì)胞和肥大細(xì)胞也分泌。tnf 主要由活化的t細(xì)胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素lymphotoxin，lt。colony stimulating factor，csfn是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血祖細(xì)胞增殖、分化并在半固體培養(yǎng)基上形成細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。包括：1、巨噬細(xì)胞-粒細(xì)胞集落刺激因子gm-csf2、巨噬細(xì)胞集落刺激因子m-csf3、粒細(xì)胞集落刺激因子g-csf 另外，紅細(xì)胞生成素epo，干細(xì)胞生長因子stem cell factor scf和血小

6、板生成素也視為csf家族成員。growth factor，gfn是一類可介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子。根據(jù)其功能和作用的靶細(xì)胞不同，分別命名為：1、轉(zhuǎn)化生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor- tgf- ）；）；2、神經(jīng)生長因子、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,ngf) ;3、表皮生長因子、表皮生長因子(epithelial growth factor,egf); 4、成纖維細(xì)胞生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,fgf); 5、血小板生長因子（、血小板生長因子（platelet-d

7、erived growth factor,pdgf）6、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial cell growth factor,vegf)chemokinen是一類對不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子家族。該家族成員依據(jù)其分子氨基端半胱氨酸的數(shù)目及其間隔，可分為不同的亞家族：n亞家族亞家族 ：cys-x-cys，如，如il-8趨化中性粒細(xì)趨化中性粒細(xì)胞；胞；n亞家族：亞家族： cys-cys，如，如單核細(xì)胞趨化蛋白單核細(xì)胞趨化蛋白，趨化單核細(xì)胞；趨化單核細(xì)胞；n 亞家族：亞家族： cys，如淋巴細(xì)胞趨化蛋白，趨化，如淋巴細(xì)胞趨化蛋白，趨化淋巴

8、細(xì)胞。淋巴細(xì)胞。二、細(xì)胞因子的共同特性二、細(xì)胞因子的共同特性1、理化特性、理化特性n絕大多數(shù)細(xì)胞均為低分子量絕大多數(shù)細(xì)胞均為低分子量（1530kd）的分泌型糖蛋白，一）的分泌型糖蛋白，一般由般由100個左右的氨基酸組成。多數(shù)個左右的氨基酸組成。多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在，只有少細(xì)胞因子以單體形式存在，只有少數(shù)細(xì)胞因子如數(shù)細(xì)胞因子如il-5、il-12、m-csf、tgf-等以雙體形式存在等以雙體形式存在。2、作用的高效性、作用的高效性n細(xì)胞因子與其受體高親和力結(jié)合，細(xì)胞因子與其受體高親和力結(jié)合，使細(xì)胞因子的生物學(xué)作用具有高效使細(xì)胞因子的生物學(xué)作用具有高效性。在體內(nèi)性。在體內(nèi)pm水平即可顯示明顯

9、的水平即可顯示明顯的生物學(xué)效應(yīng)。例如：生物學(xué)效應(yīng)。例如：1pg的干擾素的干擾素能保護(hù)能保護(hù)100萬個細(xì)胞抵御萬個細(xì)胞抵御1000萬病毒萬病毒顆粒的感染顆粒的感染3、作用的局部性和內(nèi)分泌性、作用的局部性和內(nèi)分泌性n自分泌：某種細(xì)胞因子主要作用于產(chǎn)生自分泌：某種細(xì)胞因子主要作用于產(chǎn)生細(xì)胞本身。細(xì)胞本身。n旁分泌：某種細(xì)胞因子主要作用于產(chǎn)生旁分泌：某種細(xì)胞因子主要作用于產(chǎn)生細(xì)胞臨近的細(xì)胞。細(xì)胞臨近的細(xì)胞。n內(nèi)分泌：某些細(xì)胞因子高劑量時(shí)可以作內(nèi)分泌：某些細(xì)胞因子高劑量時(shí)可以作用于全身遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞。用于全身遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞。4、作用的短暫性、作用的短暫性n通常情況下。細(xì)胞因子并非儲存在細(xì)胞通常情況下。細(xì)胞因

10、子并非儲存在細(xì)胞內(nèi)，而是接受特定刺激后，激活細(xì)胞因內(nèi)，而是接受特定刺激后，激活細(xì)胞因子基因，轉(zhuǎn)錄翻譯合成蛋白產(chǎn)物并即刻子基因，轉(zhuǎn)錄翻譯合成蛋白產(chǎn)物并即刻分泌至細(xì)胞外，細(xì)胞因子的半衰期十分分泌至細(xì)胞外，細(xì)胞因子的半衰期十分短暫。轉(zhuǎn)錄出的短暫。轉(zhuǎn)錄出的mrna在短期工作后即在短期工作后即被降解。因此，臨床上應(yīng)用細(xì)胞因子治被降解。因此，臨床上應(yīng)用細(xì)胞因子治療疾病需持續(xù)大劑量給藥，從而產(chǎn)生毒療疾病需持續(xù)大劑量給藥，從而產(chǎn)生毒副作用副作用。5、作用的復(fù)雜性、作用的復(fù)雜性n各種細(xì)胞因子在體內(nèi)形成極為復(fù)雜的相互影響、相互各種細(xì)胞因子在體內(nèi)形成極為復(fù)雜的相互影響、相互制約的關(guān)系，并以網(wǎng)絡(luò)的形式發(fā)揮作用。制約的

11、關(guān)系，并以網(wǎng)絡(luò)的形式發(fā)揮作用。n網(wǎng)絡(luò)性具體表現(xiàn)在：同一種細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)性具體表現(xiàn)在：同一種細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，如生，如il-1可由單核可由單核/巨噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、b細(xì)胞、細(xì)胞、nk-細(xì)胞、細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞產(chǎn)生；一種細(xì)胞可內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞產(chǎn)生；一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如活化的的產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如活化的的t-c可產(chǎn)生可產(chǎn)生il-6、il-9、il-10-il-13-ifn-r、tgf-、gm-csf等。等。n多效應(yīng)：一種細(xì)胞因子可對多種靶細(xì)胞發(fā)揮作用產(chǎn)生多效應(yīng)：一種細(xì)胞因子可對多種靶細(xì)胞發(fā)揮作用產(chǎn)生多種不同的生物學(xué)效應(yīng)。多種不同的生物學(xué)效

12、應(yīng)。n重疊性：幾種不同的細(xì)胞因子可對同一種靶細(xì)胞發(fā)揮重疊性：幾種不同的細(xì)胞因子可對同一種靶細(xì)胞發(fā)揮作用，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)作用。作用，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)作用。如如 il-2、il-4和和il-9都能維持和促進(jìn)都能維持和促進(jìn)t-c的增殖等。的增殖等。n拮抗效應(yīng)拮抗效應(yīng):一種細(xì)胞因子可以抑制另一種細(xì)胞因子的一種細(xì)胞因子可以抑制另一種細(xì)胞因子的生物學(xué)作用。生物學(xué)作用。n協(xié)同效應(yīng)：一種細(xì)胞因子可以增強(qiáng)另一種細(xì)胞因子的協(xié)同效應(yīng)：一種細(xì)胞因子可以增強(qiáng)另一種細(xì)胞因子的某種生物學(xué)作用。某種生物學(xué)作用。多效性重疊性協(xié)同拮抗cascade induction三、細(xì)胞因子的生物學(xué)活性三、細(xì)胞因子的生物學(xué)活性

13、1、介導(dǎo)天然免疫和炎癥反應(yīng)： 多種細(xì)胞因子參與天然免疫和炎癥反應(yīng)的啟動及其效應(yīng)。其中，il-6、il-1、ifn、tnf和趨化因子家族是啟動抗菌性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，被稱為促炎因子。n例如：il-6、il-1、tnf、趨化因子等可促進(jìn)炎細(xì)胞激活，增強(qiáng)他們的吞噬和殺傷作用；趨化因子可介導(dǎo)炎細(xì)胞的趨化運(yùn)動，促進(jìn)他們向炎癥灶聚集；在炎癥早期il-6、il-1、tnf可促進(jìn)肝臟產(chǎn)生急性期蛋白，增強(qiáng)機(jī)體抵御致病微生物的侵襲。n干擾素可抑制病毒在體內(nèi)復(fù)制并抗病毒感染；il-14、il-12等可分別促進(jìn)nk細(xì)胞增殖及其胞毒作用；ifn- 、tnf等可激活巨噬細(xì)胞，并促進(jìn)其吞噬和殺傷作用。所以細(xì)胞因子在機(jī)體抗

14、感染的天然免疫機(jī)制中發(fā)揮重要的作用肝臟肝臟tnf-a, il-1, il-6血清淀粉樣蛋白c反應(yīng)蛋白纖維蛋白原甘露聚糖結(jié)合凝集素細(xì)胞因子誘導(dǎo)急性期蛋白合成細(xì)胞因子誘導(dǎo)急性期蛋白合成2、介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答、介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答 在免疫應(yīng)答的全過程，不同類型細(xì)胞因子在不同環(huán)節(jié)分別發(fā)揮重要作用。如：ifn可誘導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞表達(dá)mhc分子，促進(jìn)抗原遞呈；il-2、il-4、il-5、il-6等可促進(jìn)t（b）細(xì)胞的增殖、分化；趨化因子可誘導(dǎo)不同免疫細(xì)胞的定向運(yùn)動，并參與其激活等等。3、決定免疫應(yīng)答的類型 近年來發(fā)現(xiàn)同一類免疫細(xì)胞可按其分泌的細(xì)胞因子而分為不同亞群，其意義在于機(jī)體免疫應(yīng)答類型在相

15、當(dāng)程度上取決于免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子譜。如：人th細(xì)胞可根據(jù)所分泌的細(xì)胞因子分為兩類th1細(xì)胞產(chǎn)生il-2、ifn- 、tnf- 等參與細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；th2細(xì)胞主要產(chǎn)生il-4、il-5、il-6、il-9、il-10、il-13等主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答和i型超敏反應(yīng)。4、參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育免疫細(xì)胞的起源與分化t細(xì)胞和b細(xì)胞的分化發(fā)育外周免疫細(xì)胞的分化三、細(xì)胞因子的生物學(xué)活性三、細(xì)胞因子的生物學(xué)活性n1、介導(dǎo)天然免疫和炎癥反應(yīng)n2、介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答n3、決定免疫應(yīng)答的類型n4、參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育成纖維細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子嗜酸性粒細(xì)胞四、細(xì)胞因子的受體n細(xì)胞因子作用的

16、發(fā)揮依賴于細(xì)胞表面的受體。細(xì)胞因子和相應(yīng)受體結(jié)合可以傳導(dǎo)細(xì)胞信號，使細(xì)胞活化、增殖。n細(xì)胞因子受體主要表達(dá)于細(xì)胞表面，但某些情況下，如強(qiáng)免疫原性物質(zhì)刺激，許多種類的細(xì)胞因子受體可以從膜表面脫落，成為可溶性分子。可與膜型受體競爭，從而負(fù)向調(diào)節(jié)相應(yīng)細(xì)胞因子的生物學(xué)作用。 四、細(xì)胞因子的受體四、細(xì)胞因子的受體（一）細(xì)胞因子受體的分類（一）細(xì)胞因子受體的分類（二）細(xì)胞因子受體的共用亞單位（二）細(xì)胞因子受體的共用亞單位（三）可溶性細(xì)胞因子受體（三）可溶性細(xì)胞因子受體（一）細(xì)胞因子受體的分類（一）細(xì)胞因子受體的分類n細(xì)胞因子受體根據(jù)其胞外結(jié)構(gòu)及氨基酸序列的相似形分為5個家族。n1、免疫球蛋白超家族受體；n

17、2、i型細(xì)胞因子受體；n3、ii型細(xì)胞因子受體；n4、iii型細(xì)胞因子受體；n5、趨化因子受體。1、免疫球蛋白超家族受體；n此類受體的細(xì)胞膜外區(qū)有一個或多個免疫球蛋白ig樣結(jié)構(gòu)域。il-1、il-6、m-csf、scf、pdgf、fgf受體屬此類。2、i型細(xì)胞因子受體n其胞膜外區(qū)有兩個不連續(xù)的半胱氨酸殘基和wsxws基序（w代表色氨酸，s代表絲氨酸，x代表任何一種氨基酸）。il-17、il-9、il-11、il-13、il-15、gm-csf、g-csf受體屬于此類。3、ii型細(xì)胞因子受體n此類受體是ifn受體，其胞膜外區(qū)有四個不連續(xù)的半胱氨酸殘基。4、iii型細(xì)胞因子受體n此類受體又稱腫瘤壞

18、死因子受體，富含半胱氨酸基序。5、趨化因子受體n此家族的受體是g-蛋白偶聯(lián)受體，由7個疏水性的跨膜區(qū)組成，和相應(yīng)的受體結(jié)合后，經(jīng)偶聯(lián)g-蛋白而發(fā)揮生物效應(yīng)。mcp（二）細(xì)胞因子受體的共用亞單（二）細(xì)胞因子受體的共用亞單位位ni型和ii型細(xì)胞因子受體家族的多數(shù)成員由2個或2個以上的亞單位組成，其中一個為信號傳遞亞單位，另一個為細(xì)胞因子特異性結(jié)合亞單位。n信號傳遞亞單位常為多種細(xì)胞因子的共用亞單位參與信號傳導(dǎo)。如il-2受體的 鏈為il-2、il-4、il-7、il-9、il-15受體的共用鏈；il-3受體的 鏈為il-5、gm-csf受體的共用鏈。共用亞單位使細(xì)胞因子的效應(yīng)具有重疊性。如il-2、il-4、il-7、il-9共用鏈，均可促進(jìn)t細(xì)胞增殖，從而彼此間可顯示代償作用。（三）可溶性細(xì)胞因子受體（三）可溶性細(xì)胞因子受體n大部分細(xì)胞因子 受體除與細(xì)胞膜結(jié)合形式存在外，還存在著分泌游離形式即可溶性細(xì)胞因子