手性配體實(shí)驗(yàn)答辯

1、具有丙酮與具有丙酮與1,2,3,4-1,2,3,4-丁四醇縮合物手性骨丁四醇縮合物手性骨架的亞磷酰胺類化合物的制備架的亞磷酰胺類化合物的制備實(shí)驗(yàn)操作小組：冼文旭、倪凡樂、陳幼苗、張亞東page 2目錄目錄page 3實(shí)驗(yàn)背景實(shí)驗(yàn)背景 目前，手性單齒磷配體的不對(duì)催化氫化反應(yīng)研究正展現(xiàn)出強(qiáng)勁發(fā)展勢頭。尤其是手性單齒亞磷酞胺醋和手性單齒亞磷酸醋兩類配體，由于其合成比較簡單、原料易得、價(jià)格低廉且催化性能優(yōu)良等特點(diǎn)，受到學(xué)術(shù)界高度重視，使得它們的開發(fā)異常活躍、極具發(fā)展?jié)摿Α：髞砦覀冞x擇的是那種？ 具有丙酮與1,2,3,4-丁四醇縮合物手性骨架的亞磷酰胺類化合物因結(jié)構(gòu)新穎、較易制備在手性配體中占有重要地位

2、，已在很多反應(yīng)類型中表現(xiàn)出優(yōu)良的光學(xué)選擇性。page 4手性化合物合成方法手性化合物合成方法天然產(chǎn)物的分離以及它們的化學(xué)改造天然產(chǎn)物的分離以及它們的化學(xué)改造外消旋體的動(dòng)力學(xué)拆分和酶拆分外消旋體的動(dòng)力學(xué)拆分和酶拆分不對(duì)稱合成不對(duì)稱合成page 5項(xiàng)目研究內(nèi)容項(xiàng)目研究內(nèi)容通過對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)方法的分析，選擇一條相對(duì)經(jīng)濟(jì)的合成taddol路線，并對(duì)各步的關(guān)鍵反應(yīng)因素進(jìn)行優(yōu)化，合成出一定量的taddol。部分仲胺需自己制備。主要選擇醛、酮與伯胺反應(yīng)生成亞胺后再經(jīng)硼氫化鈉還原制得。以taddol為原料，經(jīng)與三氯化磷作用制得酰氯，酰氯再與仲胺縮合制得具有taddol骨架的手性亞磷酰胺化合物。page 6仲胺的選

3、取仲胺的選取 仲胺的選取主要考慮：對(duì)稱仲胺（二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二環(huán)己胺、二芐基胺等）；不對(duì)稱仲胺（n -甲基環(huán)己胺、n-甲基苯胺、n-甲基芐胺、n -異丙基環(huán)己胺、n-異丙基苯胺、n-異丙基芐胺等）；帶手性中心的仲胺（n-甲基-（r）-甲基芐胺、n-異丙基-（r）-甲基芐胺、n-芐基-（r）-甲基芐胺）。page 7目錄目錄hooccoohhoohh3cooccooch3hoohooocooch3cooch3ch3ohoorrohrrohrmgbrhhpcl3oorrorropclhnr2r1oorrorropnr2r1page 8實(shí)驗(yàn)原理實(shí)驗(yàn)原理文字容文字容page 9實(shí)驗(yàn)原理實(shí)驗(yàn)原

4、理 酒石酸二甲酯的制備中，采用的方法為：酒石酸經(jīng)與亞硫酰氯作用先制得酒石酸二酰氯怎么變回原來的，再與甲醇縮合制得酒石酸二甲酯，避免了常規(guī)方法（酸醇脫水法）中水的生成。制備酒石酸二甲酯制備酒石酸二甲酯丙酮縮酒石酸二甲酯的制備丙酮縮酒石酸二甲酯的制備 丙酮縮酒石酸二甲酯的制備文獻(xiàn)中，主要涉及三類方法。方法一：酒石酸二甲酯與丙酮在酸催化下及反應(yīng)除水的情況下縮合制得產(chǎn)物。方法二：在方法一的基礎(chǔ)上，采用化學(xué)除水的方法實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化率及收率的提高。常用的化學(xué)除水方式有原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯的使用。方法三：以2，2-二甲氧基丙烷作反應(yīng)試劑同時(shí)作脫水劑。實(shí)驗(yàn)采用方法三制備丙酮縮酒石酸二甲酯。原因page 10實(shí)

5、驗(yàn)原理實(shí)驗(yàn)原理 先按常規(guī)方法制備獲得苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液。典型的操作如下：在裝有磁力攪拌、回流冷凝、滴加的干燥三口瓶中加入鎂段，一小粒碘，加入無水處理的四氫呋喃，在滴液漏斗中加入溴苯及無水四氫呋喃，將約五分之一的溴苯混合液加入到反應(yīng)瓶中，待反應(yīng)引發(fā)后視反應(yīng)劇烈情況滴加完溴苯混合液，繼續(xù)反應(yīng)至鎂基本消失。 在滴液漏斗中加入丙酮縮酒石酸二甲酯與四氫呋喃，緩慢滴加，加完后加熱回流1小時(shí)。再經(jīng)水解、萃取、干燥、濃縮、柱層析得taddol。taddol的合成的合成二醇經(jīng)氯化磷和亞胺反應(yīng)制亞磷酰胺化合物二醇經(jīng)氯化磷和亞胺反應(yīng)制亞磷酰胺化合物 以四氫呋喃為溶劑，以三乙胺為縛酸劑，taddol先與新蒸的三

6、氯化磷反應(yīng)制得酰氯，再與典型結(jié)構(gòu)的仲胺（二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二環(huán)己胺、二芐基胺、n-甲苯胺、n-芐基苯胺、n -甲基環(huán)己胺、n-甲基苯胺、n-甲基芐胺、n -異丙基環(huán)己胺、n-異丙基苯胺、n-異丙基芐胺、n-甲基-（r）-甲基芐胺、n-異丙基-（r）-甲基芐胺、n-芐基-（r）-甲基芐胺等）縮合合成一系列具taddol骨架的手性亞磷酰胺化合物。page 11擬解決的問題擬解決的問題 在tadddol的制備中，前兩步酯化及縮酮化反應(yīng)都是典型的平衡常數(shù)較小的可逆反應(yīng)，如何提高轉(zhuǎn)化率及在后處理時(shí)產(chǎn)物不被分解是首先必須解決的問題。 亞磷酰胺制備時(shí)的無水無氧條件；由于目標(biāo)產(chǎn)物易于被空氣氧化，因此為

7、了獲得高純度的目標(biāo)產(chǎn)物，在反應(yīng)過程及后處理中對(duì)操作提出了更高的要求。page 12目錄目錄page 13實(shí)驗(yàn)方案實(shí)驗(yàn)方案酒石酸二甲酯制備（二氯亞砜法）酒石酸二甲酯制備（二氯亞砜法） 在裝有等壓滴液漏斗、帶有害氣體吸收回流裝置的250ml三口瓶中加入19.1g（127.mmol）l-酒石酸，60ml甲醇，冰水浴冷卻，用等壓滴液漏斗緩慢滴加48.3ml（665mmol）新蒸的socl2，約1小時(shí)內(nèi)滴完，冰水浴下繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，加熱回流3.5小時(shí)后得到淡黃色液體，用常壓蒸餾的方法除甲醇和socl2，殘余液中加入50ml飽和nahco3溶液，用（40ml6）乙酸乙酯萃取，mgso4干燥過夜，過濾，用旋

8、轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，最后得到淡黃色油狀液體（*g，*mmol）。各用量確定，是否溶質(zhì)與溶劑有比例？為什么要過夜？page 14實(shí)驗(yàn)方案實(shí)驗(yàn)方案丙酮縮酒石酸二甲酯制備（二甲氧基丙烷作試劑）丙酮縮酒石酸二甲酯制備（二甲氧基丙烷作試劑） 取250ml單口燒瓶，加入（9.76g，54.8mmol）酒石酸二甲酯，加入重蒸去水的二氯甲烷130ml，之后加入2,2-二甲氧基丙烷（43.81ml,357.8mmol）,再加入催化劑對(duì)甲苯磺酸（0.13g），在通氮?dú)獾那闆r下加熱回流10小時(shí)，停止回流后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽掉溶劑，加入冰的75mlna2co3飽和水溶液，用（40ml3）乙酸乙酯萃取，加mgso4干燥過夜，過

9、濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，最后得到紅色油狀液體（*g，*mmol）。為什么用二甲氧基丙烷？page 15實(shí)驗(yàn)方案實(shí)驗(yàn)方案taddol的合成的合成 干燥去掉氧化膜的鎂條（2.0g，84mmol），一粒碘，重蒸除水的24mlthf，加入到干燥的250ml三頸瓶中，將溴苯（12.56g,80mmol）溶于80mlthf中，將等壓滴液漏斗中五分之一的反應(yīng)液加到三口瓶中，待黃色消失，有氣泡產(chǎn)生，并放出熱量說明引發(fā)完成，然后保持余溫將剩余反應(yīng)液滴加完，將殘余的mg反應(yīng)完全，反應(yīng)液渾濁變黑，之后將（2.18g，10mmol）縮酮二甲酯溶解于40mlthf，室溫下用等壓滴液漏斗緩慢滴加到三口瓶中，約1小時(shí)內(nèi)完成，

10、之后加熱回流2小時(shí)，待混合物冷卻至室溫后，冰水浴下用等壓滴液漏斗滴加50ml飽和的nh4cl溶液來淬滅反應(yīng)，有機(jī)層收集于錐形瓶中，水層用（40ml4）乙醚萃取，混合的有機(jī)層用mgso4干燥過夜，過濾，加入硅膠濃縮，用乙酸乙酯和石油醚的比為1:5的展開劑過柱，提純后的到白色固體（*g，*mmol）。page 16實(shí)驗(yàn)方案實(shí)驗(yàn)方案亞磷酸酯的合成亞磷酸酯的合成以二芐胺為例 取0.466g（1mmol）taddol加入50ml二口瓶，抽空換n2三次，加入8ml重蒸thf，冰水浴下攪拌，加入新蒸的0.2ml（2.3mmol）pcl3,0.42ml（3mmol）重蒸三乙胺，冰水浴自然升溫，室溫下反應(yīng)4h（

11、thc跟蹤至原料消失或基本不再變化為止），隔膜泵抽除溶劑及剩余反應(yīng)物，真空泵進(jìn)一步抽干，加入10ml重蒸thf，0.42ml(3mmol)三乙胺，加入0.8mmol仲胺。自然升溫，攪拌過夜，tlc跟蹤至原料消失或基本不再變化為止，反應(yīng)完成后柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=1;3）分離提純產(chǎn)物。得到白色晶體。page 17目錄目錄page 18酯化反應(yīng)采用亞硫酰氯法，避免酯化反應(yīng)采用亞硫酰氯法，避免了水的生成，可實(shí)現(xiàn)酯化反應(yīng)原了水的生成，可實(shí)現(xiàn)酯化反應(yīng)原料的完全轉(zhuǎn)化。料的完全轉(zhuǎn)化。1縮酮的制備中，擬采用縮酮的制備中，擬采用2，2-二甲氧基丙烷二甲氧基丙烷作反應(yīng)試劑，一方面具有反應(yīng)活性好的特作反應(yīng)試劑，一方面具有反應(yīng)活性好的特點(diǎn)，另一方面也起到脫水劑的作用，有望獲點(diǎn)，另一方面也起到脫水劑的作用，有望獲得較高收率的目標(biāo)產(chǎn)物。得較高收率的目標(biāo)產(chǎn)物。2在亞磷酰胺的制備中，仲胺的選擇考慮三在亞磷酰胺的制備中，仲胺的選擇考慮三類：對(duì)稱仲胺、不對(duì)稱仲胺、帶手性中心類：對(duì)稱仲胺、不對(duì)稱仲胺、帶手性中心的仲胺，合成獲得的亞磷酰胺同時(shí)具有代的仲胺，合成獲得的亞磷酰胺同時(shí)具有代表性及廣泛性。表性及廣泛性。3具具tadd