Sestrin2抗氧化應(yīng)激作用在缺血再灌注中的研究進(jìn)展

1、sestrin2抗氧化應(yīng)激作用在缺血再灌注中的研究進(jìn)展摘要sestrin2是一種高保守、應(yīng)激誘導(dǎo)抑制雷帕霉素靶蛋白的 重要蛋白分子。作為p53調(diào)節(jié)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路抗氧 化應(yīng)激作用的一種重要蛋白分子，scstrin2可以激活磷酸腺苷依賴蛋 0激酶蛋g并磷酸化結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物，進(jìn)而抑制哺乳動物雷帕霉素 靶蛋白，可減輕組織因缺血再灌注導(dǎo)致的損傷。近幾年，國內(nèi)外對 sestrin2蛋白分了的研究la右很大的進(jìn)展，本文就近兒年sestrin2 抗氧化應(yīng)激作用研宄進(jìn)展以及其可能的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。本文采集自網(wǎng)絡(luò)，本站發(fā)布的論文均是優(yōu)質(zhì)論文，供學(xué)習(xí)和研究 使用，文中立場與本網(wǎng)站無關(guān)，版權(quán)和著作

2、權(quán)歸原作者所有，如有不 愿意被轉(zhuǎn)載的情況，請通知我們刪除己轉(zhuǎn)載的信息，如果需要分享， 請保留本段說明。關(guān)鍵詞sestrin2；磷酸腺苷活化蛋白激酶；哺乳動物雷帕霉素靶 蛋白；氧化應(yīng)激中圖分類號r2-4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼a 文章編號1673-7210(2017) 06 (b) -0028-04research progress of sestrin2 anti-oxidative stress effect in ischemia reperfusionguo ming xia zhongyuandepartment of anesthesiology， renmin hospital of wuha

3、nuniversity, hubei province, wuhan 430060， chinaabstract sestrin2 is a highly conserved ， stress-inducible protein. as a important protein forp53-regulated mammalian target of rapamyein complex (mtorcl)signaling pathway, sestrin2 activates amp activated proteinkinase (ampk) and target it to phosphor

4、ylatc tuberous sclerosiscomplex (tsc2), thereby inhibiting mtorcl, reducing theischemia-reperfusion injury. in recent years, there are greatprogress in the studis of sestrin2. this paper reviews the roleof sestrin2 in anti-oxidative stress and the potential clinicalapplication as a therapeutic targe

5、t to prevent/treat relateddiseases.key words sestrin2 ； amp activated protein kinase; mammalian target of rapamyein complex； oxidative stress隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們的飲食結(jié)構(gòu)及生活方式也發(fā)生了明顯 變化，導(dǎo)致肥胖、血脂代謝紊亂、高血壓、糖尿病、癌癥等疾病的患 病率明?增加。這些疾病易引起人體全身多部位發(fā)生組織內(nèi)氧化應(yīng)激， 導(dǎo)致多種慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重可危及生命安全。國際糖尿病聯(lián)合會報告， 2001年全球糖尿病患者約為17 100萬人，預(yù)計2030年，全球患糖

6、尿 病的人數(shù)將達(dá)到36 600萬人1。因糖尿病、肥胖等疾病導(dǎo)致的血糖血脂代謝紊亂、心血管疾病以及死亡率都將隨之增高2-3。糖尿病、 高血脂等大多數(shù)疾病的主要致病因素是活性氧(reactive oxygen species, ros)的大量釋放以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體多器官發(fā)也 組織內(nèi)氧化應(yīng)激，最終進(jìn)展為慢性疾病，嚴(yán)重者可危及生命。1氧化應(yīng)激氧元素是生物體能量供應(yīng)及多種生理活性物質(zhì)合成的必須物質(zhì)。 機(jī)體氧元素在發(fā)生氧化還原反應(yīng)時，產(chǎn)生一些帶有不配對電子的分子、 離子或是基團(tuán)，被稱為活性氧4。機(jī)體代謝產(chǎn)生的少量活性氧參與代 謝，過多的活性氧可被機(jī)體抗氧化應(yīng)激防御系統(tǒng)快速清除，保護(hù)機(jī)體 免受損傷。

7、正常機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激反應(yīng)處于動態(tài)平衡狀 態(tài)，若氧化應(yīng)激反應(yīng)過于強(qiáng)烈或是抗氧化應(yīng)激能力受損將會導(dǎo)致過多 的活性氧釋放，超負(fù)荷的活性氧代謝產(chǎn)物與細(xì)胞內(nèi)分子反應(yīng)產(chǎn)生毒性 作用5-6，損害機(jī)體。機(jī)體反饋性地開發(fā)了抗氧化應(yīng)激防御體系，以 便消除過多的活性氧，丼主要包括一些酶類，例如超氧化物氣化酶、 過氧化物酶，以及一些小分子景的抗氧化劑等7。低水平的ros參與 機(jī)體一系列的生理調(diào)節(jié)，如維持血管張力、控制紅細(xì)胞生成素的合成 以及調(diào)節(jié)一些膜受體信號通路傳導(dǎo)8。當(dāng)組織發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)釋放 大量的ros，而抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)未能將其及時清除，過多的ros將破 壞dna的結(jié)構(gòu)，造成線粒體及其他細(xì)胞器的損傷

8、，引起蛋0質(zhì)的折疊 錯誤和神經(jīng)元突觸功能障礙等9-10。氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠明顯抑制細(xì) 胞的生存，縮短細(xì)胞壽命，并可導(dǎo)致細(xì)胞死亡11-12。在病理?xiàng)l件下， 氧化應(yīng)激被認(rèn)為與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，涉及心血管疾病、癌癥、神 經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、缺血再灌注和其他疾病。越來越多的證據(jù)表明， 氧化應(yīng)激是導(dǎo)致多種急、慢性疾病發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制13-14。2 scstrin2蛋白結(jié)構(gòu)及抗氧化應(yīng)激機(jī)制sestrin2屬于sestrins家族蛋tl，研究發(fā)現(xiàn)編碼sestrins的基 因位于6號染色體q臂21位點(diǎn)。哺乳動物sestrins含有3個亞型， 分別是 sestrinl、sestrin2、sestrin315

9、。sestrins 均具存抗氧化 應(yīng)激的作用，以sestrin2抗氧化能力最強(qiáng)，研宄最為廣泛。sestrin2 的晶體結(jié)構(gòu)主要為偽對稱的兩個球形結(jié)構(gòu)域，其兩個結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)相似 但功能不同。n末端結(jié)構(gòu)域主要通過其螺旋-轉(zhuǎn)-螺旋氧化還原酶降低 活性氧，c末端結(jié)構(gòu)域主要發(fā)揮抑制mtorcl的作用。以上從sestrin2 晶體結(jié)構(gòu)揭示了其降低ros的積累以及抑制mtorcl的機(jī)制。 sestrin2被確定為一種進(jìn)化上高度保守的重要抗氧化蛋白質(zhì)分子，在 細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和細(xì)胞活力的作用16。scstrin2表達(dá)在多 種應(yīng)激條件下上調(diào)，減少活性氧的積累，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。 sestrin2在靜

10、息細(xì)胞中表達(dá)比較低，但當(dāng)環(huán)境和代謝發(fā)生異常時，如 dna損傷、缺氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、能量缺乏、饑餓等情況下，sestrin2 的表達(dá)上調(diào)，其主要是通過激活一些轉(zhuǎn)錄因子，包括p53、foxo、ccaat、 atf4、ap-1等15, 17-18。除此之外，sestrin2負(fù)反饋通過激活ampk 蛋0激酶可抑制mtorcl 19-24。mtorcl是自噬負(fù)性調(diào)控因子，參與 基因轉(zhuǎn)滎、蛋白質(zhì)翻譯等生物過程，在細(xì)胞的生長、凋亡和自噬中發(fā) 揮秉要作用。自噬是真核細(xì)胞內(nèi)清理受損細(xì)胞器以及蛋白聚集體的重 要機(jī)制25。線粒體自噬被認(rèn)為對于整個線粒體網(wǎng)絡(luò)功能完整性和維 持機(jī)體氧化還原系統(tǒng)平衡關(guān)鍵過程。正常生理狀態(tài)下

11、，受損的線粒體 被特異性包裹進(jìn)自噬體中，并與溶酶體融合，從而被選擇性清除以維 護(hù)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定26。scstrin2通過上述機(jī)制可緩解肥胖、糖尿 病代謝異常、胰島素抵抗、心血管疾病等導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷20,27。 3 sestrin2在抗氧化應(yīng)激方面的實(shí)驗(yàn)研究3.1 sestrin2在腦缺血再灌注損傷方面的研究 腦缺血再灌注研宄揭示，當(dāng)大腦發(fā)生缺血缺氧時短時間內(nèi)即可導(dǎo) 致血腦屏障水腫，通透性增高，繼而大腦受到損害，嚴(yán)重者發(fā)生腦梗 死28。研究發(fā)現(xiàn)，sestrin2在腦組織受到較為嚴(yán)重的損傷時，可通 過hifla調(diào)控sestrin2的表達(dá)水平顯著升高，發(fā)揮保護(hù)作用29， 可以減輕血腦屏障水腫，

12、改善其通透性，減少腦梗死面積。出生10d 的新生大鼠建立缺血缺氧性腦病模型，檢測腦梗死面積、腦功能、 scstrin2表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)給t rh_sestrin2激動劑處理的大鼠腦梗死 面積明顯低于其他大鼠，腦功能評估水平顯著高于丼他大鼠,sestriri2 表達(dá)水平也顯著升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，證實(shí)y sestrin2通過對 mtorcl的抑制進(jìn)而對腦缺血缺氧損傷有明顯的改善作用30。隨著腦 缺血時間在一定范圍內(nèi)延長，sestrin2的表達(dá)水5f逐漸升高，當(dāng)缺血 時間達(dá)到24 h時scstrin2的水平達(dá)最高，進(jìn)而促進(jìn)rps6磷酸化，抑 制mtor復(fù)合物，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用31。除此之外，腦

13、源性神經(jīng)營 養(yǎng)因子bdnf也通過提高sestrin2的表達(dá)，進(jìn)而激活no/pkg/nf- k b 通路發(fā)揮其抗氧化應(yīng)激作用，保護(hù)腦皮質(zhì)神經(jīng)元32。研究發(fā)現(xiàn)，sestrin2具有減輕小鼠腦組織淀粉樣3肽的形成，并調(diào)節(jié)自噬以及保護(hù)神經(jīng)的功能33，對阿爾茲海默癥的研究具有重要價值。3. 2 sestrin2在心肌缺血再灌注損傷方面的研究 全球范圍糖尿病發(fā)病率的大幅增高，作為冠狀動脈粥樣硬化的重要致病因素，心絞痛和心肌梗死的發(fā)生明顯增加。缺血性心臟病是糖 尿病患者主要的心血管并發(fā)癥及首要的致死原因34。在研究pdh對 心肌缺血損傷的作用時，發(fā)現(xiàn)pdh作為心肌糖代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵蛋白， 通過sestrin2

14、和lkb1相互作用，激活ampk通路，？p輕心肌缺血損 傷20, 35。除此之外，劇烈的炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激之間相互聯(lián)系， 相互誘發(fā)，嚴(yán)重?fù)p傷組織結(jié)構(gòu)及功能。維持線粒體穩(wěn)態(tài)在各種炎性疾 病中都具有重要的意義。膿毒癥是一種嚴(yán)重的全身炎性反應(yīng)，對重要 臟器心腦腎等都產(chǎn)生嚴(yán)秉的損害。sestrin2通過抑制nlrp3炎性體， 清除受損線粒體，并誘導(dǎo)正常線粒體自噬的發(fā)生。sestrin2發(fā)揮雙重 作用，一方面促使線粒體在細(xì)胞核周圍聚集，誘導(dǎo)線粒體識別自噬機(jī) 制；另一方面sestrin2通過激活線粒體自噬，在sestrin2缺陷的小 鼠中，因炎癥和膿毒癥模型導(dǎo)致的死亡率明顯增加36。3.3 sestrin

15、2在肝、腎等重要臟器氧化應(yīng)激損傷方面的研究 肥胖以及非酒精性肝病過程中肝臟過多的脂肪堆積可引發(fā)慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)動態(tài)平衡被擾亂可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死以及一系列炎性 反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及肝臟纖維化37-38。長時間內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激sestrin2 表達(dá)升高，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活轉(zhuǎn)澩因子ccaat增強(qiáng)子結(jié)合蛋白，提 高其表達(dá)水平，降低細(xì)胞蛋白質(zhì)翻譯，以防止過多的未折疊蛋白質(zhì)的 積累，同時抑制哺乳動物mtorcl，對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)疾病起保護(hù)作用，使機(jī)體不會在很短時間內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重的損害27, 39。sestrin2調(diào)節(jié)細(xì) 胞內(nèi)活性氧以及超氧化硫的產(chǎn)生，腎臟多巴胺d2受體d2r通過調(diào)節(jié) scstrin2防止腎臟細(xì)胞內(nèi)

16、過多的ros產(chǎn)生并可清除已經(jīng)產(chǎn)生的ros， 從而維持正常血壓，d2r敲除大鼠腎臟sestrin2表達(dá)水平較野生型大 鼠顯著降低。當(dāng)誘導(dǎo)人腎近曲小管細(xì)胞ds2沉默，sestrin2表達(dá)明顯 降低，超氧化物水平顯著升高，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明sestrin2維持腎臟氧化 還原處于動態(tài)平衡，有助于維持血壓正常40。4 scstrin2研究展望目前對sestrin2的研究發(fā)現(xiàn)sestrin2主要通過ampk調(diào)節(jié)mtorcl發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)機(jī)體能景代謝、細(xì)胞增殖與凋亡、線粒體自噬，影響 細(xì)胞功能，在多種疾病中發(fā)揮抗氧化成激作用。sestrin2在腦心等重 要臟器缺血缺氧后發(fā)揮抗氧化應(yīng)激產(chǎn)生保護(hù)作用已有文獻(xiàn)報道， s

17、cstrin2在未來臨床可能作為一種調(diào)整代謝性疾病的高效安全生物 制劑。sesuin2作為近幾年在抗氧化應(yīng)激研究領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，未來 更多的研究與進(jìn)一步的探索將全面詳細(xì)揭示sestrin2的機(jī)制和作用。參考文獻(xiàn)1 wild s，roglic g, green a, et al. global prevalence ofdiabetes： estimates for the year 2000 and projections for 2030j. diabetes care, 2004, 27 (5)： 1047-1053.2 nathan dm.the diabetes control and

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