胰島抗綜合征

1、胰島素的作用機制胰島素的作用機制-細胞胰島素細胞膜葡萄糖介質(zhì)與/或磷酸化作用細胞內(nèi)酶、蛋白質(zhì)、rna、dna的合成kruszynska y, olefsky jm. j invest med. 1996;44:413-428胰島素作用：受體后事件胰島素作用：受體后事件（irs 下游）下游）胰島素受體胰島素受體基因表達基因表達葡萄糖攝取葡萄糖攝取糖原合成糖原合成糖氧化糖氧化蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成dna合成合成氨基酸攝取氨基酸攝取脂肪酸合成脂肪酸合成離子轉(zhuǎn)運離子轉(zhuǎn)運底物磷酸化底物磷酸化胰島素釋放胰島素釋放抗脂解抗脂解抗凋亡抗凋亡ir的病因的病因基因突變（基因突變（10%）胰島素受體胰島素受體glut

2、4信號傳導(dǎo)障礙信號傳導(dǎo)障礙常見型（常見型（90%）未定未定少動少動飲食（高脂、高熱）飲食（高脂、高熱）吸煙吸煙肥胖肥胖老齡老齡妊娠妊娠藥物藥物血糖血糖ir遺傳因素遺傳因素環(huán)境因素環(huán)境因素亞細胞及分子水平的亞細胞及分子水平的irir胰島素受體前水平抵抗胰島素受體前水平抵抗胰島素受體水平抵抗胰島素受體水平抵抗胰島素受體后水平抵抗胰島素受體后水平抵抗:占占90%以上以上胰島素胰島素受體前抵抗受體前抵抗胰島素抗體胰島素抗體胰島素胰島素分子結(jié)構(gòu)異常分子結(jié)構(gòu)異常胰島素胰島素降解加速降解加速胰島素胰島素拮抗激素，如糖皮質(zhì)激素拮抗激素，如糖皮質(zhì)激素胰島素受體后抵抗胰島素受體后抵抗細胞內(nèi)信號復(fù)合細胞內(nèi)信號復(fù)合體

3、組裝體組裝細胞內(nèi)組件的效細胞內(nèi)組件的效能能生物作用生物作用shcgrb-2sosras順式、反式作用因子順式、反式作用因子基因表達基因表達pepck糖原異生糖原異生肝臟、腎臟肝臟、腎臟glut4易位易位葡萄糖攝取葡萄糖攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成糖原合成irspi-3k胰島素作用：受體后抵抗胰島素作用：受體后抵抗（胰島素底物胰島素底物功能功能）胰島素刺激糖原轉(zhuǎn)運胰島素刺激糖原轉(zhuǎn)運胰島素胰島素pi3,4,5ppi3,4,5p/irs 1-4基因突變基因突變ala513 progly819 arggly972 aryary1221 cys irss抵抗抵抗irs-1 k

4、o(irs-1-1-) 小鼠模型小鼠模型 pi -3k 活性活性 igt 肌肉、脂肪、肌肉、脂肪、ir igf-1 抵抗，生長滯頓抵抗，生長滯頓組織器官水平的組織器官水平的irir表現(xiàn)表現(xiàn)骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪肝臟肝臟血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮糖利用糖利用脂肪脂肪/生酮生酮糖異生糖異生糖酵解糖酵解no，內(nèi)皮素內(nèi)皮素tnf-aadiponectinadiponutrinleptinangiotensinogenresistin plasminogen activator inhibitor (pai-1)adipsin (asp) il-6脂肪細胞脂肪細胞胰島素敏感性與向心性肥胖胰島素敏感性與向心性肥胖胰島

5、素靈敏度胰島素靈敏度( mol/min/kg lean mass)% 中心腹部脂肪中心腹部脂肪s1中計算肥胖部位的變量中計算肥胖部位的變量部位部位r2值值中心腹部中心腹部0.80軀干部軀干部0.60所有非腹部所有非腹部0.44手臂手臂0.30腿腿0.10carey dg et al. diabetes, 1996;45:633-6384003002001000血糖代謝率血糖代謝率(mg/min/m )2正常正常糖尿病糖尿病血糖控制不良血糖控制不良糖尿病糖尿病血糖控制良好血糖控制良好繼發(fā)性胰島素抵抗：糖毒性繼發(fā)性胰島素抵抗：糖毒性garvey tw et al. diabetes. 1985;3

6、4:222-234.高胰島素血癥致高血壓的機制高胰島素血癥致高血壓的機制高胰島素血癥致高血壓的機制高胰島素血癥致高血壓的機制胰島素依賴性胰島素依賴性胰島素依賴性胰島素依賴性血管擴張障礙血管擴張障礙葡萄糖攝取減少葡萄糖攝取減少血管壁張力血管壁張力 血管壁脂質(zhì)血管壁脂質(zhì)內(nèi)皮素內(nèi)皮素血管平滑血管平滑平滑肌平滑肌腹型腹型 鈉潴留鈉潴留增加增加沉積增加沉積增加增加增加肌增生肌增生 ca2+i增加增加肥胖肥胖增加增加周圍阻力周圍阻力增加增加血管順應(yīng)性降低血管順應(yīng)性降低 血管收縮血管收縮血管內(nèi)膜血管內(nèi)膜血管壁血管壁血容量血容量內(nèi)皮功能異常內(nèi)皮功能異常增強增強中膜增厚中膜增厚張力增加張力增加增加增加胰島素抵抗

7、胰島素抵抗胰島素分泌增加胰島素分泌增加高血壓高血壓周圍組織葡萄糖提供減少周圍組織葡萄糖提供減少12128 8171711110 02 24 46 68 810101212141416161818sbpsbpdbpdbpmmhgmmhg2week2week4week4week二甲雙胍治療高血壓的研究n70例隨機分兩組，治療組45例，對照組25例，兩組年齡性別經(jīng)x2檢驗無顯著差異。兩組bmi、血脂水平及基礎(chǔ)血壓水平、心率經(jīng)t檢驗無顯著差異。對照組用常規(guī)降壓藥物、調(diào)脂藥物、阿司匹林和強化生活干預(yù)。治療組在上述治療基礎(chǔ)上加用格華止500毫克，每日2次-3次。n療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效 血壓130/85mmh

8、g；有效 血壓140/90mmhg； 無效 140/90mmhg。n治療結(jié)束時檢測空腹和餐后2h血糖及胰島素水平。 ir判定采用胰島紊敏感性指數(shù)(isi)， isi=ln1(fpgxfins)。 治療組與對照組降壓療效組別 顯效數(shù)() 有效數(shù)() 無效效() 總有效數(shù)()治療組(45例) 35例(7778) 6例(1333) 4例(889) l l例(911l)對照組(25例) 11例(4400) 6例(2400) 8例(3200) 17例(6800)注：兩組比較，p005胰島素抵抗與脂肪肝n脂肪一胰島內(nèi)分泌軸 ：以胰島素和瘦素為中介，在脂肪組織和胰島b細胞之間建立的一個雙向反調(diào)節(jié)環(huán) 。n當(dāng)正

9、常脂肪-胰島內(nèi)分泌軸的反饋機制破壞，不能有效地介導(dǎo)防御反應(yīng)與缺陷性反應(yīng)相互關(guān)聯(lián)的適應(yīng)性改變、實現(xiàn)脂肪穩(wěn)態(tài)與能量穩(wěn)態(tài)的相互關(guān)聯(lián)、脂肪毒性與葡萄糖毒性的關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致胰島素抵抗引起的脂肪在肝細胞內(nèi)積累、線粒體功能異常、氧化障礙及脂質(zhì)過氧化，造成單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化的序貫性發(fā)生。n基本概念：一種與遺傳易感性和胰島素抵抗密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。n診斷依據(jù)：肥胖和/或代謝紊亂患者，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)彌漫性脂肪肝和/或不明原因的肝酶持續(xù)異常。n明確診斷：通常需除外過量飲酒和其他明確可導(dǎo)致脂肪肝的損肝因素。n疾病譜：包括單純性脂肪肝（nafl）、非酒精性脂肪性肝炎（nash）及其相關(guān)

10、肝硬化和肝癌。胰島素抵抗與脂肪肝n脂肪細胞膜上受體對胰島素敏感性下降，導(dǎo)致抗脂解作用減弱，產(chǎn)生大量游離脂肪酸兩個去向：釋放入血，導(dǎo)致血ffa水平升高， 肝內(nèi)脂肪沉積導(dǎo)致脂肪肝。n脂蛋白脂酶是胰島素依賴酶，該酶活性下降，tg分解減慢，導(dǎo)致肝臟脂酶活性增高對hdl分解加強，導(dǎo)致hdl水平下降。nldl受體活性下降：胰島素對ldl和其受體結(jié)合及l(fā)dl攝取起調(diào)節(jié)作用。 李萍，progess in modern biomedicine，2007，vol.7，no.12：1908-1910n流行病學(xué)研究顯示，nafld與肥胖、糖耐量異常(igt)和糖尿病、血脂異常、高血壓、高胰島素血癥以及高瘦素血癥等因素

11、密切相關(guān)。瘦素及瘦素抵抗的作用n瘦素可直接調(diào)節(jié)脂肪代謝(獨立于它在中樞神 經(jīng)系統(tǒng)的功能)。n瘦素能削弱胰島素的生物效應(yīng)。調(diào)節(jié)胰島素 的分泌和組織對胰島素的反應(yīng)。n瘦素刺激糖原生成，抑制糖原分解，刺激糖異生及糖的轉(zhuǎn)運和更新，與胰島素營養(yǎng)因子作用相似。n它還激活細胞內(nèi)胰島素信號發(fā)送途徑，但也抑制胰島素刺激的其他信號蛋白的磷酸化。n瘦素與其他細胞因子相互作用，影響炎癥反應(yīng)，使肝脂肪n貯積發(fā)展為脂肪性肝炎。 2 2型糖尿病與代謝綜合征型糖尿病與代謝綜合征代謝綜合征是心血管疾病的重要危險因素代謝綜合征是心血管疾病的重要危險因素代謝綜合征的組份中包括代謝綜合征的組份中包括igt和或和或ifg以及糖尿以及糖

12、尿病本身病本身2 2型糖尿病已經(jīng)被認為是冠心病的等危癥型糖尿病已經(jīng)被認為是冠心病的等危癥代謝綜合征確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)（目前有的僅僅是代謝綜合征確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)（目前有的僅僅是不同組織發(fā)布的工作定義）和具體病理生理學(xué)機不同組織發(fā)布的工作定義）和具體病理生理學(xué)機制目前還不明確，需要進一步研究制目前還不明確，需要進一步研究2型糖尿病型糖尿病n是胰島素抵抗綜合征的（重要）內(nèi)容之一是胰島素抵抗綜合征的（重要）內(nèi)容之一?!n胰島素抵抗綜合征的晚期胰島素抵抗綜合征的晚期!n囊括胰島素抵抗的幾乎全部內(nèi)容囊括胰島素抵抗的幾乎全部內(nèi)容!n2型糖尿病兩個階段發(fā)病模式型糖尿病兩個階段發(fā)病模式(pima indian)ins

13、ulin resistant 75% insulin resistant 64% insulin sensitive 25% insulin sensitive 36% 2型糖尿病治療胰島素增敏劑的使用應(yīng)貫穿于胰島素抵抗(包括2型糖尿病)治療全程代謝綜合征的診斷來自who和ncep atpiii的標(biāo)準(zhǔn)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會代謝綜合征研究協(xié)作組.中華糖尿病雜志.2004,12(3): 156-161根據(jù) idf2005定義，診斷代謝綜合征必須具有：中心性肥胖（用腰圍尺寸衡量，具體標(biāo)準(zhǔn)具有人種差異）加上以下4項指標(biāo)中的任何2項: tg升高: 150 mg/dl (1.7 mmol/l), 或已開始藥物治療 hdl-c降低: 男性 40 mg/dl (1.03 mmol/l) ， 女性 5.6 mmol/l或 100 mg/dl, 應(yīng)進行 ogtt檢查，但不是診斷代謝綜合征的必須指標(biāo)。ggggactttccctgagtcactgggap65p50fosjunstat1 stat3nf-k kb-retreisgf-repparanti-inflammatory propertiestrans- repressionaggtca (n) 1, 2 aggtcatarget gene pprepparpparr