風(fēng)濕性疾病中自身抗體的意義

1、風(fēng)濕性疾病中自身抗體的風(fēng)濕性疾病中自身抗體的臨床意義臨床意義中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院唐福林教授唐福林教授 風(fēng)濕性疾病診斷方法風(fēng)濕性疾病診斷方法n癥狀、體征癥狀、體征n自身抗體自身抗體n影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查n病理病理自身抗體檢測的臨床意義自身抗體檢測的臨床意義n臨床疾病的診斷和鑒別診斷n判斷疾病的活動性和預(yù)后n進(jìn)一步研究和闡明疾病的發(fā)病機制風(fēng)濕病相關(guān)自身抗體風(fēng)濕病相關(guān)自身抗體n抗核抗體譜（anas）n類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗體(rf, 抗ccp)n抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anca）n自身免疫性肝病相關(guān)抗體n抗磷脂抗體anaana由來由來中性

2、粒細(xì)胞dnp(dna-histone)+抗dnp+補體均質(zhì)體le細(xì)胞le細(xì)胞：并非sle特有，pm、sd、ra、ss等結(jié)締組織病，藥物過敏，慢活肝等亦可陽性?？筪np取代le細(xì)胞的檢測+抗核抗體n自身抗體：指抗自身組織、器官、細(xì)胞及其成分的抗體nana：指抗細(xì)胞核成分（dna，rna，蛋白質(zhì)和酶）的抗體。ana存在一個譜nana新概念：抗核酸（nucleic acid）和核蛋白（nucleoprotein）抗體的總稱n某些核抗原成分在核仁和胞漿內(nèi)比核質(zhì)內(nèi)更豐富ana檢測的意義n有助于疾病的診斷，如抗sm是sle標(biāo)記抗體；抗scl-70 是sd的標(biāo)記抗體，抗jo-1是pm/dm的標(biāo)記抗體n觀察疾

3、病活動度和治療反應(yīng)n研究發(fā)病機理抗核抗體譜（抗核抗體譜（anas）anasanas抗核不溶成分抗核不溶成分抗核可溶成分抗核可溶成分（抗（抗ena）抗染色體抗染色體dnadna蛋白蛋白抗核仁抗體抗核仁抗體 抗抗dna抗體抗體 抗核小體抗體抗核小體抗體 抗組蛋白抗組蛋白 h1,h2a, h2b, h3,h4 抗抗sm,usm,u1 1rnp,ssa,ssbrnp,ssa,ssb抗抗scl-70,jo-1,pm-1scl-70,jo-1,pm-1抗抗rrnp,sa,ra33,pcnarrnp,sa,ra33,pcna. .dsdnadsdnassdnassdna抗著絲點抗體（抗著絲點抗體（aca)a

4、ca)抗抗5srna5srna抗抗dsdnadsdna抗體臨床意義抗體臨床意義nsle 血清特異性抗體 活動期sle 80%-90%n抗體滴度的消長與sle疾病活動程度相關(guān) 可用于sle 疾病活動期判斷藥物療效觀察抗雙鏈dna抗體（短膜蟲免疫熒光法 1:5） 病例數(shù)病例數(shù) 陽性率（陽性率（%） 正常人正常人 110 0 系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡 64 活動期活動期 31 93.6 緩解期緩解期 33 3.0 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 60 1.8 硬皮病硬皮病 13 0 多發(fā)性肌炎多發(fā)性肌炎 8 0 干燥綜合癥干燥綜合癥 15 0 白塞病白塞病 5 0 非結(jié)締組織病非結(jié)締組織病 222 1

5、.7 抗組蛋白抗體（酶聯(lián)免疫吸附法x2sd)n系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡 50%n其他結(jié)締組織病其他結(jié)締組織病23-30%n服異煙肼服異煙肼12月以上月以上53%n服苯妥因鈉服苯妥因鈉6月以上月以上18%n服他巴唑服他巴唑6個月個月0n活動期活動期sle 90.2%陽性陽性 抗抗h1 h2a h2b h2a-h2b h3 h4h1 h2a h2b h2a-h2b h3 h4系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡 + + + + + + + + + + +長期服異煙肼長期服異煙肼 + + + + + + + + + + +類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 + + + + + + + + + + +sle以以ig

6、g型抗組蛋白抗體為主，而長期服煙肼型抗組蛋白抗體為主，而長期服煙肼及及ra病人以病人以igm型為主型為主抗組蛋白抗體（免疫印跡法）抗抗ena抗體抗體n可提取性核抗原n成分：核酸與核蛋白n功能：參與細(xì)胞內(nèi)的dna的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄以及蛋白的翻譯合成n來源：多種組織中獲得，無種屬差異，有組織不均一性n意義：抗ena抗體是anas中范圍最廣、最為重要的一簇抗體幾種ena的由來及同義詞nsm：病人名：病人名：smithnrnp: u1rnp或或nrnp nuclear ribonucleoproteinnssa: ro sjogrens syndrome anssb: la, ha, sjogrens sy

7、ndrome bnjo-1: 病人病人johnnscl-70: scleroderma小小 結(jié)結(jié)nana是是診斷診斷彌漫性結(jié)締組織病的重要依彌漫性結(jié)締組織病的重要依據(jù)。各種抗原在其分子量、結(jié)構(gòu)、功能據(jù)。各種抗原在其分子量、結(jié)構(gòu)、功能上有所不同?？乖嫌兴煌?。抗原同dna的轉(zhuǎn)錄、拼接、的轉(zhuǎn)錄、拼接、復(fù)制、翻譯等作用有關(guān)。研究復(fù)制、翻譯等作用有關(guān)。研究ana有利有利于對結(jié)締組織病發(fā)病機理的了解于對結(jié)締組織病發(fā)病機理的了解nana滴度滴度不一定不一定與疾病活動性相平行，與疾病活動性相平行，正常人、尤其老年人可有低滴度正常人、尤其老年人可有低滴度ana。感染性疾病、腫瘤也可陽性感染性疾病、腫瘤也可

8、陽性小小 結(jié)結(jié)n抗雙鏈抗雙鏈dna對診斷對診斷sle高度特異高度特異，并，并與疾病活動有關(guān)。與疾病活動有關(guān)。dna-抗抗dna免疫免疫復(fù)合物在狼瘡腎炎中起重要作用復(fù)合物在狼瘡腎炎中起重要作用n抗抗sm:是是sle標(biāo)記抗體標(biāo)記抗體，幫助前瞻性，幫助前瞻性和回顧性診斷，常與和回顧性診斷，常與nrnp抗體共存抗體共存小小 結(jié)結(jié)n抗抗nrnp在多種結(jié)締組織病中存在，高在多種結(jié)締組織病中存在，高滴度有利于滴度有利于mctd的診斷。的診斷。nrnp抗原抗原與與rrnp不同，前者是含尿嘧啶的核糖不同，前者是含尿嘧啶的核糖核蛋白，主要在核內(nèi)，核蛋白，主要在核內(nèi)，而而rrnp是主要是主要在胞漿內(nèi)的磷酸蛋白，抗在

9、胞漿內(nèi)的磷酸蛋白，抗rrnp抗體與抗體與sle 有關(guān)，尤其有精神神經(jīng)癥狀的有關(guān)，尤其有精神神經(jīng)癥狀的sle陽性率較高陽性率較高小小 結(jié)結(jié)抗抗ssa和抗和抗ssb與與sjogrens syndrome相關(guān)相關(guān),并可造成并可造成新生兒新生兒狼瘡和先天性心臟傳導(dǎo)阻狼瘡和先天性心臟傳導(dǎo)阻滯滯抗抗scl-70: sd的的標(biāo)記抗體標(biāo)記抗體抗抗centromere與雷諾現(xiàn)象和與雷諾現(xiàn)象和crest (calcinosis, raynauds phenomena, esophageal dysmotility, sclerodactyly, telangiectasia)有關(guān)，但有關(guān)，但并非標(biāo)記抗體并非標(biāo)記抗

10、體，在，在干燥綜合征，某些慢性肝病中亦可陽性干燥綜合征，某些慢性肝病中亦可陽性小小 結(jié)結(jié)n抗抗jo-1是是pm/dm的的標(biāo)記抗體標(biāo)記抗體，抗，抗jo-1陽性的肌炎患者，伴關(guān)節(jié)炎、陽性的肌炎患者，伴關(guān)節(jié)炎、“技工手技工手”、雷諾癥、肺間質(zhì)變等、雷諾癥、肺間質(zhì)變等稱合成酶抗體綜合征。稱合成酶抗體綜合征。n抗組蛋白抗體與多種結(jié)締組織病有抗組蛋白抗體與多種結(jié)締組織病有關(guān)，有助于關(guān)，有助于藥物性狼瘡藥物性狼瘡的診斷的診斷n抗核仁型抗體常與抗核仁型抗體常與sd有關(guān)有關(guān)抗磷脂抗體綜合征 抗磷脂抗體綜合征抗磷脂抗體綜合征(anti-phosholipid(anti-phosholipid syndrome,a

11、ps)syndrome,aps)：抗磷脂抗體（：抗磷脂抗體（aclacl）陽）陽性，反復(fù)血管內(nèi)栓塞，血小板減少，習(xí)性，反復(fù)血管內(nèi)栓塞，血小板減少，習(xí)慣性流產(chǎn)或胎死宮內(nèi)。臨床上可有肺動慣性流產(chǎn)或胎死宮內(nèi)。臨床上可有肺動脈高壓，腦病，高凝狀態(tài)等脈高壓，腦病，高凝狀態(tài)等apsaps診斷診斷n主要臨床表現(xiàn)：反復(fù)流產(chǎn)，靜脈血栓，主要臨床表現(xiàn)：反復(fù)流產(chǎn)，靜脈血栓，動脈閉塞，下肢潰瘍，網(wǎng)狀青斑，溶動脈閉塞，下肢潰瘍，網(wǎng)狀青斑，溶貧，血小板減少貧，血小板減少n高水平抗磷脂抗體加一項表現(xiàn)，或低高水平抗磷脂抗體加一項表現(xiàn)，或低水平抗磷脂抗體加水平抗磷脂抗體加2 2項或項或2 2項以上表現(xiàn)項以上表現(xiàn)則疑似則疑似ap

12、saps磷脂抗體（phospholipid antibody） 多見于多見于slesle（70%70%），），ssss、白塞病、自身、白塞病、自身免疫性血小板減少、真性紅細(xì)胞增多、免疫性血小板減少、真性紅細(xì)胞增多、免疫性血管炎、習(xí)慣性流產(chǎn)、惡性腫瘤、免疫性血管炎、習(xí)慣性流產(chǎn)、惡性腫瘤、多發(fā)性硬化、傳染性疾病、腎上腺出血多發(fā)性硬化、傳染性疾病、腎上腺出血和和addisonaddison病均可陽性病均可陽性n合并合并slesle，ssss，ctdctd，腫瘤，藥物，腫瘤，藥物，感染等稱為繼發(fā)感染等稱為繼發(fā)性性apsapsn診斷診斷apsaps應(yīng)排除血流阻滯，血凝等其應(yīng)排除血流阻滯，血凝等其他因素，

13、排除腎病，糖尿病，高血他因素，排除腎病，糖尿病，高血脂，腫瘤及血管炎；流產(chǎn)原因可為脂，腫瘤及血管炎；流產(chǎn)原因可為染色體異常，內(nèi)分泌，藥物，感染染色體異常，內(nèi)分泌，藥物，感染等因素等因素抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anca)靶抗原：中性蛋白酶靶抗原：中性蛋白酶3 3（pr3pr3），髓過），髓過氧化物酶（氧化物酶（mpompo），殺菌），殺菌/ /通透性增高通透性增高蛋白（蛋白（bpibpi），絲氨酸蛋白酶，人白細(xì)），絲氨酸蛋白酶，人白細(xì)胞彈性蛋白酶（胞彈性蛋白酶（hlehle），乳鐵蛋白），乳鐵蛋白（lflf），組織蛋白酶），組織蛋白酶g g，葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸酶，溶菌酶酶，溶菌酶抗中性粒細(xì)胞胞漿

14、抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody,anca） canca(pr3canca(pr3蛋白酶蛋白酶) )中性粒細(xì)胞胞漿內(nèi)熒中性粒細(xì)胞胞漿內(nèi)熒光染色，其抗原是中性粒細(xì)胞顆粒內(nèi)的光染色，其抗原是中性粒細(xì)胞顆粒內(nèi)的和單核細(xì)胞溶酶體的絲氨酸蛋白酶，此和單核細(xì)胞溶酶體的絲氨酸蛋白酶，此種抗體主要與種抗體主要與wegenerswegeners肉芽腫相關(guān)，肉芽腫相關(guān)，且與疾病活動性相平行，結(jié)節(jié)性多動脈且與疾病活動性相平行，結(jié)節(jié)性多動脈炎也可陽性。炎也可陽性?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody,anca） p

15、ancapanca（mpompo）指核周染色，并非周邊型）指核周染色，并非周邊型核抗體。其抗原是胞漿內(nèi)髓過氧化物酶，核抗體。其抗原是胞漿內(nèi)髓過氧化物酶，彈力蛋白酶及某些成分，此種抗體與特彈力蛋白酶及某些成分，此種抗體與特發(fā)性新月體腎小球腎炎相關(guān)，且與疾病發(fā)性新月體腎小球腎炎相關(guān)，且與疾病活動度相平行。顯微鏡下多動脈炎，結(jié)活動度相平行。顯微鏡下多動脈炎，結(jié)節(jié)性多動脈炎也與之有關(guān)節(jié)性多動脈炎也與之有關(guān)下列臨床表現(xiàn)擬行anca檢測腎小球腎炎，尤其是急進(jìn)性腎小球腎炎腎小球腎炎，尤其是急進(jìn)性腎小球腎炎肺出血，尤其是肺肺出血，尤其是肺腎綜合征腎綜合征皮膚血管炎，尤其是伴發(fā)全身表現(xiàn)皮膚血管炎，尤其是伴發(fā)全身

16、表現(xiàn)多發(fā)性肺結(jié)節(jié)多發(fā)性肺結(jié)節(jié)上呼吸道慢性破壞性疾病上呼吸道慢性破壞性疾病長期鼻竇炎或中耳炎長期鼻竇炎或中耳炎聲門下氣管狹窄聲門下氣管狹窄多發(fā)性單神經(jīng)炎或外周神經(jīng)病變多發(fā)性單神經(jīng)炎或外周神經(jīng)病變眼眶后腫物眼眶后腫物類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗體n rfnapfnakan抗抗san抗抗ccp 類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor）n抗人或動物抗人或動物的的iggigg的的fcfc片段抗體。其本身片段抗體。其本身是免疫球蛋白，因此是免疫球蛋白，因此，rfrf有有iggigg、igmigm、igaiga型等。型等。rfrf無種族和種屬特異性無種族和種屬特異性n與與dnpdnp及半抗原（二硝基苯）有交叉

17、反應(yīng)。及半抗原（二硝基苯）有交叉反應(yīng)。7s igm(igg7s igm(igg)-rf)-rf主要參與關(guān)節(jié)外癥狀的免主要參與關(guān)節(jié)外癥狀的免疫復(fù)合物形成，且與疾病活動性有關(guān)疫復(fù)合物形成，且與疾病活動性有關(guān)類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor）nrf由外周淋巴結(jié)、關(guān)節(jié)滑膜、扁桃由外周淋巴結(jié)、關(guān)節(jié)滑膜、扁桃體淋巴濾泡和骨髓產(chǎn)生。（體淋巴濾泡和骨髓產(chǎn)生。（cd5+ b淋巴細(xì)胞是產(chǎn)生淋巴細(xì)胞是產(chǎn)生igm-rf主要細(xì)胞主要細(xì)胞。）rf的臨床意義n是診斷是診斷rara的標(biāo)準(zhǔn)之一，不是唯一標(biāo)準(zhǔn)，并非的標(biāo)準(zhǔn)之一，不是唯一標(biāo)準(zhǔn)，并非rara特有特有n作為血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)作為血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病區(qū)

18、分標(biāo)準(zhǔn)n正常人正常人2%2%陽性，老年人可達(dá)陽性，老年人可達(dá)5%5%陽性陽性nra 50-90%ra 50-90%、ss 75-95%ss 75-95%、mctd 50-60%mctd 50-60%、igaiga腎病腎病25-40%25-40%、sle 15-30%sle 15-30%、sscssc 20-30% 20-30%、dm/pm 5-10%dm/pm 5-10%rf的臨床意義 病毒性肝炎、慢性感染性疾病、結(jié)核、病毒性肝炎、慢性感染性疾病、結(jié)核、sbe、腫瘤、高球蛋白血癥、寄生蟲感、腫瘤、高球蛋白血癥、寄生蟲感染、肝硬化、結(jié)節(jié)病、彌漫肺間質(zhì)纖維染、肝硬化、結(jié)節(jié)病、彌漫肺間質(zhì)纖維化等均可

19、陽性?；染申栃浴?在在ra病后半年才產(chǎn)生。有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者，病后半年才產(chǎn)生。有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者，滴度高。持續(xù)高滴度滴度高。持續(xù)高滴度rf預(yù)示疾病嚴(yán)重，預(yù)示疾病嚴(yán)重，預(yù)后差。預(yù)后差。rf的診斷特異性高滴度高滴度2次或多次陽性次或多次陽性多種方法檢測均陽性多種方法檢測均陽性與人或動物與人或動物igg分子反應(yīng)，但不與其它分子反應(yīng)，但不與其它相關(guān)抗原反應(yīng)相關(guān)抗原反應(yīng)除除igm-rf外，還有外，還有igg-rf和和iga-rf特異性隨上述因素增多而增強特異性隨上述因素增多而增強抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide ccp）抗體1. elisa：人工合成的：人工合成的“環(huán)瓜

20、氨酸肽環(huán)瓜氨酸肽”為抗為抗 原。原。2. 診斷診斷ra的敏感性：的敏感性：46.6%，特異性：，特異性：96.6%。3. 與與apf、aka相關(guān)（相關(guān)（ccp是是filaggrin的一的一段肽鏈），段肽鏈）， 但不完全重疊。但不完全重疊。4. 與與hla-dr4相關(guān)，提示抗相關(guān)，提示抗ccp（+）病情）病情重，骨破壞明顯。重，骨破壞明顯。自身免疫性肝病n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, aih)n原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, pbc）n原發(fā)性硬化性膽管炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（primary s

21、clerosing cholangitis,psc）aih相關(guān)抗體ni 型型 ana sma (抗平滑肌抗體抗平滑肌抗體)nii 型型 抗抗lkm1 (抗肝腎微粒體抗體抗肝腎微粒體抗體1)niii型型 抗抗sla (可溶性肝臟抗原可溶性肝臟抗原)自身免疫性肝病n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, aih)n原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, pbc）n原發(fā)性硬化性膽管炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis,psc）ama亞型抗體種類及其疾病相關(guān)性ama亞型

22、抗體亞型抗體相關(guān)疾病相關(guān)疾病陽性率陽性率m1梅毒梅毒100%sle50%進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥, ss,ra515%血栓形成血栓形成,習(xí)慣性流產(chǎn)習(xí)慣性流產(chǎn)常見常見m2pbc(高滴度高滴度)96%其他慢性肝病其他慢性肝病(低滴度低滴度)30%進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥(低滴度低滴度)725%m3藥物性狼瘡藥物性狼瘡100%m4pbc(常伴常伴m2陽性陽性,活動期活動期,晚期晚期pbc)55%m5sle,自身免疫性溶血性貧血自身免疫性溶血性貧血少見少見m6藥物性肝炎藥物性肝炎100%m7急性心肌炎急性心肌炎,心肌病心肌病60%,30%m8pbc(常伴常伴m2陽性陽性,活動期活動期pbc)55%m9pbcm2陰性患者陰性患者(早期早期pbc)82%pbcm2陽性患者陽性患者3744%自身免疫性肝病n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, aih)n原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, pbc）n原發(fā)性硬化性膽管炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis,psc）psc(primary sclerosing cholangitis)nig（igm）nama（-）nanca(+)、igganca、igg