第三章 外源化學(xué)物毒作用影響因素及機制

1、1第三章 外源性化學(xué)物毒作用影響因素及機制 2第一節(jié) 外源性化學(xué)物毒作用影響因素32、毒作用、毒作用：機體接觸化學(xué)物后，所致的各：機體接觸化學(xué)物后，所致的各種種生物學(xué)變化生物學(xué)變化，包括微小的生理生化改變，包括微小的生理生化改變，臨床中毒甚至死亡，又稱臨床中毒甚至死亡，又稱毒效應(yīng)毒效應(yīng)。毒效應(yīng)的。毒效應(yīng)的產(chǎn)生是化學(xué)物與機體交互作用的結(jié)果。產(chǎn)生是化學(xué)物與機體交互作用的結(jié)果。4 外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物必外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物必須以具有生物學(xué)須以具有生物學(xué)活性活性的形式到達的形式到達靶器官、靶細胞靶器官、靶細胞，達到，達到有效的劑有效的劑量、濃度量、濃度，持續(xù)，持續(xù)足夠時間足夠時間，并與，并與靶分子

2、靶分子相互作用相互作用，或，或改變其微環(huán)改變其微環(huán)境境，才能夠造成毒性作用。，才能夠造成毒性作用。5了解影響毒作用因素的意義了解影響毒作用因素的意義6影響毒性作用的因素影響毒性作用的因素 化學(xué)物因素；化學(xué)物因素； 機體因素；機體因素； 環(huán)境條件；環(huán)境條件； 化學(xué)物的聯(lián)合作用?；瘜W(xué)物的聯(lián)合作用。 7第一部分 化學(xué)物因素 8一、化學(xué)結(jié)構(gòu) 研究意義 開發(fā)高效低毒的新化學(xué)物； 推測新化學(xué)物的毒作用機制； 預(yù)測新化學(xué)物的毒性效應(yīng)； 預(yù)測新化學(xué)物的安全接觸限量。9化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的化學(xué)活性化學(xué)物的化學(xué)活性化學(xué)物的理化性質(zhì)化學(xué)物的理化性質(zhì)化學(xué)物的生物學(xué)活性化學(xué)物的生物學(xué)活性外源化學(xué)物的

3、化學(xué)結(jié)構(gòu)是決定毒性的物質(zhì)基外源化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是決定毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，直接影響毒作用的性質(zhì)和毒性大?。换A(chǔ)，直接影響毒作用的性質(zhì)和毒性大??；化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了毒物的理化性質(zhì)和化學(xué)活性，學(xué)結(jié)構(gòu)決定了毒物的理化性質(zhì)和化學(xué)活性，進而決定了毒物在體內(nèi)可能參與和干擾的過進而決定了毒物在體內(nèi)可能參與和干擾的過程，因此程，因此影響毒性大小和靶器官的選擇影響毒性大小和靶器官的選擇。10HHHHHH麻醉作用抑制造血機能抑制造血不明顯抑制造血不明顯麻醉作用增強麻醉作用增強 CH3 苯(一)取代基不同毒性不同11HHHHHHNH2麻醉作用麻醉作用抑制造血機能抑制造血機能具有形成高鐵血具有形成高鐵血紅蛋白作用紅蛋白作用 1

4、2HHHHHHNO2麻醉作用麻醉作用抑制造血機能抑制造血機能硝基苯或鹵代苯硝基苯或鹵代苯具有具有肝毒性肝毒性 13 烷烴類 取代基愈多，毒性愈大1415異構(gòu)體的生物活性有差異。（二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型 、-六六六急性毒性強； -六六六慢性毒性大； 、-六六六興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)； 、-六六六抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。16HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2帶兩個基團的苯環(huán)化合物毒性是：對位鄰位間位17 三鄰甲苯磷酸酯（TOCP）可導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)毒性，但當(dāng)鄰位的甲基轉(zhuǎn)到對位，則失去了其遲發(fā)性神經(jīng)毒性。 化學(xué)物同素異構(gòu)體存在手征性，即對映體構(gòu)型的右旋(R)和左旋(S)，對于生

5、物轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)運都有一定影響，影響毒性。如反應(yīng)停的S(-)鏡像物比R(+)鏡像物有更強的胚胎毒性。18 某些酶和受體有立體構(gòu)型的特異性，從而生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化的各個階段都可能受到影響。 19 酶通常以高度立體和對映體選擇性方式與其底物交互作用，對對映體區(qū)別對待，不同的同分異構(gòu)物代謝的比率可能不同。20 甲烷和乙烷：惰性氣體； 丙烷起：麻醉作用、脂溶性；（三）同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH321 碳原子越多，毒性越大（甲醇和甲醛例外）。 但是，碳原子數(shù)超過一定限度時（一般為7-9個碳原子），毒性反而下降（戊烷己烷庚烷，但辛烷毒性迅

6、速下降）。烷、醇、酮等碳氫化合物烷、醇、酮等碳氫化合物2223 -氟羧酸的比較毒性研究發(fā)現(xiàn)，碳原子數(shù)是偶數(shù)的毒性大于奇數(shù)； 直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體：庚烷 異庚烷，正己烷 新己烷； 成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物：環(huán)烷烴的麻醉作用 開鏈烴24分子飽和度 碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加，其毒性亦增加。 乙烷 乙烯 乙炔 25 化學(xué)物的理化特性對于它進入機體的機會和在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化過程均有重要影響。 二、理化性質(zhì)26 砒霜（As2O3）和雄黃（As2S3）固態(tài)化學(xué)物（同系物中，水溶性越大毒性越大） 氟化氫 (HF)、氨； 二氧化氮 (NO2)氣態(tài)化學(xué)物（水溶性影響其作用部位）(一)溶解度27脂脂/

7、/水分配系數(shù)水分配系數(shù)28 脂/水分配系數(shù)大：簡單擴散，通過生物膜，易在脂肪組織蓄積，侵犯神經(jīng)系統(tǒng)； 脂/水分配系數(shù)?。弘x子化基團，在生理pH通常是水溶性強，不容易通過膜吸收，易隨尿排出體外。 29 親水性小分子(大鼠兔，其毒性反應(yīng)依此遞減。 (二) 代謝的差異45質(zhì)的差異： 如貓，缺乏催化苯酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同工酶。貓對苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過葡糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。 代謝的差異代謝的差異46（三）物種間遺傳學(xué)的差異（三）物種間遺傳學(xué)的差異47動物種屬：人對毒物的作用一般比動物敏感，大多數(shù)毒物對動物的致死量要比人高1-10倍；少數(shù)情況動物敏感性比人高。除量方面的差異，尚存在質(zhì)方面的差異

8、：如苯可引起兔白細胞減少，對狗則可使白細胞升高。為外推毒理學(xué)資料，首先應(yīng)考慮所選的動物物種對待測化學(xué)物的毒性反應(yīng)及其在機體內(nèi)的代謝與人類是一致的。48 動物品系：復(fù)雜的環(huán)境影響與適應(yīng)導(dǎo)致遺傳變異，出現(xiàn)不同品系。不同品系動物都存在著各異的遺傳特征，在免疫應(yīng)答、生化酶系等都有著一定的差別。人類不同種族、不同民族、甚至不同家族其遺傳特征都存在差別，所以形成高危人群。49505152 同種基因可以控制多種蛋白質(zhì)合成，使生物表現(xiàn)出多種性狀。二、個體間遺傳學(xué)的差異基因多態(tài)性53相酶 1谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST) 2其它相酶 硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、 乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT) 代謝酶的多態(tài)性相酶

9、1氧化代謝酶 (細胞色素P-450) 2酯酶 3. 環(huán)氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) 54 機體所有大分子在其損傷后都會出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個新的部分予以填補，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。這些過程是由于不同功能的酶參與的。各種修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個體差異。修復(fù)功能的個體差異55 蛋白質(zhì)對于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認、結(jié)合有高度的特異性與敏感性，結(jié)果會影響到外源化學(xué)物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細胞表面

10、上分布的數(shù)量在不同個體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。受體與毒作用敏感性56 機體的健康狀況、免疫狀態(tài)、年齡、性別、營養(yǎng)狀況、生活方式等因素對于毒作用的敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響。三、機體其他因素對毒性作用易感性的影響57 遺傳缺陷或遺傳病的毒作用敏感性高，如著色性干皮病對紫外線的敏感性較高（一）健康狀況 疾病的損害和某種化學(xué)物作用相同時，接觸化學(xué)物往往會加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。 免疫狀態(tài)過低或過高都可產(chǎn)生不良后果。 不利的環(huán)境條件或在動物中引起應(yīng)激的刺激可影響藥物代謝和分布，如感冒應(yīng)激可增加芳香族的羥基化作用。5859 新生兒和老人胃酸分泌較少，因此可改變某些化學(xué)物的吸收； 腸的運動性也可受

11、年齡影響而改變化學(xué)物的吸收位置； 嬰兒腸管菌叢缺乏可影響化學(xué)物吸收前的轉(zhuǎn)化； 1生物轉(zhuǎn)運的差異60 嬰兒血漿pH降低也將會影響某些化學(xué)物與蛋白質(zhì)結(jié)合、分布和排泄 新生兒血-腦脊液屏障不健全，通透性高，易產(chǎn)生神經(jīng)毒性。 嬰兒和老人血漿蛋白質(zhì)和血漿清蛋白水平都較低，可能減少與化學(xué)物的結(jié)合，增加游離化學(xué)物的濃度。 嬰兒和老人腎小球的濾過作用和腎小管分泌都較低，減弱化學(xué)物清除，延長接觸時間，導(dǎo)致蓄積毒性增加。61嬰兒的藥物代謝酶不完善，同工酶的構(gòu)成比與成年動物可能有非常大的差異。2. 藥物代謝酶系統(tǒng) 新生小鼠中，需代謝失活的環(huán)己烯巴比妥的睡眠時間為成年小鼠的70倍，使成年小鼠睡眠時間小于1h的劑量對乳

12、鼠有致命的毒性；四氯化碳在新生大鼠中無肝毒。 62 氯霉素90與葡萄糖醛酸結(jié)合，新生兒期葡萄糖醛酸結(jié)合的缺乏導(dǎo)致未變化的氯霉素持續(xù)高血漿水平，可導(dǎo)致人類嬰兒嚴重的發(fā)紺和死亡； 膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合不足可提高自由膽紅素的水平，加上血-腦脊液屏障不健全，可引起新生兒黃疽并導(dǎo)致腦損害。 63 老年動物對某些化學(xué)物的藥物代謝能力較年輕成年動物低。 普萘洛爾和利多卡因的清除在老年人可能減少。可能導(dǎo)致毒性并與成年動物有差異。64代謝后毒代謝后毒性減弱性減弱代謝后毒代謝后毒性增強性增強酶活性酶活性幼年幼年成年成年老年老年65 CS2通過抑制多巴胺-羥化酶，使多巴胺轉(zhuǎn)化成腎上腺素的能力下降而作用于神經(jīng)系統(tǒng)錐

13、體外系。老年人神經(jīng)遞質(zhì)的合成能力下降，腎上腺受體亦趨于減少，對神經(jīng)毒物CS2的敏感性明顯增加。 3神經(jīng)系統(tǒng)66 環(huán)己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中長得多，誘導(dǎo)的睡眠時間也比雄大鼠長(三)性別1一般雄性代謝化學(xué)物比雌性更快速67 2, 4-二硝基甲苯對雄性大鼠的致肝癌性更強，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸結(jié)合物更多由膽汁排泄，隨后在腸管被解離、還原后再吸收，此還原產(chǎn)物有致肝癌性。 2排泄的性別差異68 氯仿對小鼠的腎毒性，性別差異在青春期時出現(xiàn)，雄性比雌性更敏感，閹割雄性動物能消除性別差異，隨后給予雄激素可恢復(fù)性別差異。在體外，來自雄性腎臟的微粒體比來自雌性小鼠的對氯仿的代謝快10倍。3

14、性別差異受激素和遺傳因素影響69 動物的營養(yǎng)狀態(tài)公認對藥物代謝、分布和毒性有重要的影響。(四)營養(yǎng)條件7071 缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白質(zhì)缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白質(zhì)及一些維生素（及一些維生素（VAVA、VEVE、VCVC、VBVB2 2）和）和必需微量元素（如必需微量元素（如ZnZn、FeFe、MgMg、SeSe、CaCa等），均可改變機體對外源化合物等），均可改變機體對外源化合物的代謝轉(zhuǎn)化。如低蛋白飼料喂養(yǎng)大鼠，的代謝轉(zhuǎn)化。如低蛋白飼料喂養(yǎng)大鼠，將使巴比妥引起的睡眠時間延長，將使巴比妥引起的睡眠時間延長，CClCCl4 4致肝的毒性作用減低。致肝的毒性作用減低。72 動物喂以含蛋白量為5

15、%的飼料與含20%蛋白飼料的動物相比較，微粒體蛋白質(zhì)的水平較低，血漿清蛋白水平減少，非結(jié)合化學(xué)物的血漿水平增加，酶活性顯著喪失：四氯化碳的肝毒性下降，黃曲霉毒素的致癌性減少。但巴比妥酸鹽睡眠時間延長，撲熱息痛的肝毒性增加。 1蛋白質(zhì)缺乏73 可減少微粒體酶的水平和活性，使乙基嗎啡，環(huán)己巴比妥和苯胺代謝減少。脂類是細胞色素P-450所必需的。 2脂肪酸缺乏74 易減少化合物的代謝。饑餓或飲食改變可能減少必要的輔助因子，如相結(jié)合反應(yīng)必需的硫酸鹽的耗損。動物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗，影響對乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。3礦物和維生素缺乏75 限量飲食是指給予動物應(yīng)有飼料量的

16、60%，但補充足夠的維生素和礦物質(zhì)?？梢匝娱L動物的壽命，對于腫瘤的自然發(fā)生和化學(xué)誘癌有抑制作用。 限量飲食可增加大鼠肝、腎的GST活性，減少致癌物加合物的形成。 76第三部分 環(huán)境因素77 環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，如改變通氣、循環(huán)、體液、中間代謝等并影響化學(xué)物的吸收、代謝、毒性。一、氣象條件（一）溫度78 高溫引起動物皮膚毛細血管擴張、血循環(huán)和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使經(jīng)皮和經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物吸收增加；經(jīng)胃腸道吸收減少，隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出減少。79 58種化合物在不同環(huán)境溫度(8、26和36)下對于大鼠LD50的影響 5

17、5種化合物在36高溫環(huán)境下毒性最大，26環(huán)境下毒性最??； 引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低； 引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8時毒性最高。80 高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機體體溫調(diào)節(jié)的負荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。 （二）氣濕81 一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而增加CO的毒性。 (三)氣壓82 生物體的許多功能活動常有周期性的波動。如24h的（晝夜節(jié)律）或更長周期（季節(jié)節(jié)律）的波動。二、季節(jié)或晝夜節(jié)律

18、83種屬種屬試試 劑劑給藥時間給藥時間毒作用表現(xiàn)毒作用表現(xiàn)小鼠小鼠苯巴比妥苯巴比妥2:00 Pm睡眠時間最長睡眠時間最長2:00 Am睡眠時間最短睡眠時間最短人人水楊酸水楊酸8:00 Am排出速度慢，體內(nèi)停留排出速度慢，體內(nèi)停留時間長時間長8:00 Pm排出速度快，體內(nèi)停留排出速度快，體內(nèi)停留時間短時間短大鼠大鼠苯巴比妥鈉苯巴比妥鈉春春 季季睡眠時間最長睡眠時間最長秋秋 季季睡眠時間最短睡眠時間最短化學(xué)物的毒性因給藥時間或季節(jié)不同而異84 晝夜節(jié)律受體內(nèi)某種調(diào)節(jié)因素所控制； 受外環(huán)境因素如進食、睡眠、光照、溫度等調(diào)節(jié)；原因 與肝谷胱甘肽濃度的節(jié)律有關(guān)，而谷胱甘肽濃度的晝夜節(jié)律又與喂飼活動有關(guān)；

19、 季節(jié)差異與動物冬眠反應(yīng)或不同地理區(qū)域的氣候有關(guān)。 85如給予大鼠相等劑量的巴比妥鈉，在春季大鼠需經(jīng)過5611min誘導(dǎo)入睡，睡眠持續(xù)47036min；在秋季誘導(dǎo)入睡時間延長至12019min，睡眠持續(xù)時間縮短至19019min。晝夜節(jié)律受體內(nèi)某種因素如激素所控制，或受進食、睡眠、光照、溫度等外環(huán)境因素所調(diào)節(jié)。季節(jié)差異，與動物冬眠反應(yīng)或不同地理區(qū)域的氣候有關(guān)。86 動物籠養(yǎng)的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊料和其他因素也能影響某些化學(xué)物的毒性。 大鼠為群居性動物，單獨籠養(yǎng)會使大鼠煩躁易怒，兇猛具有攻擊性。異丙基腎上腺素對單獨籠養(yǎng)3周以上的大鼠的急性毒性明顯高于群養(yǎng)的大鼠。三、動物籠養(yǎng)形式87 養(yǎng)于“密

20、閉”籠（四壁和底為薄鐵板）內(nèi)的群鼠對嗎啡等物質(zhì)的急性毒性較養(yǎng)于“開放”籠（鐵絲籠）中的大鼠為低。88（一）暴露途徑 毒物可經(jīng)不同途徑進入機體。由于途徑不同，毒物在體內(nèi)經(jīng)歷的過程各異，因而對毒物作用亦產(chǎn)生明顯影響 。四、化學(xué)物的暴露條件和賦形劑8990急性，亞急性，亞慢性和慢性染毒。急性，亞急性，亞慢性和慢性染毒。 許多外源化學(xué)物，急性大劑量染許多外源化學(xué)物，急性大劑量染毒與較長時間低劑量染毒的毒性表現(xiàn)毒與較長時間低劑量染毒的毒性表現(xiàn)不同。一般前者可引起速發(fā)毒性也能不同。一般前者可引起速發(fā)毒性也能引起遲發(fā)毒性。重復(fù)染毒在每次給藥引起遲發(fā)毒性。重復(fù)染毒在每次給藥之後除了低水平的或慢性的效應(yīng)之外之後

21、除了低水平的或慢性的效應(yīng)之外也可能引起一些急性效應(yīng)。也可能引起一些急性效應(yīng)。91n 受試化合物常用溶劑溶解或稀釋，有時受試化合物常用溶劑溶解或稀釋，有時還要用助溶劑。選擇溶劑與助溶劑必須還要用助溶劑。選擇溶劑與助溶劑必須慎重，因有的溶劑或助溶劑可改變化合慎重，因有的溶劑或助溶劑可改變化合物的理化性質(zhì)和生物活性。物的理化性質(zhì)和生物活性。n 選用的溶劑或助溶劑應(yīng)是無毒的，與受選用的溶劑或助溶劑應(yīng)是無毒的，與受試化合物不起反應(yīng)，受試化合物在溶液試化合物不起反應(yīng)，受試化合物在溶液中應(yīng)穩(wěn)定。中應(yīng)穩(wěn)定。 （三）溶劑和助溶劑（三）溶劑和助溶劑9293（四）給藥容積（四）給藥容積94（五）給藥濃度（五）給藥濃

22、度95（六）交叉暴露（六）交叉暴露96（七）暴露頻率（七）暴露頻率97第四部分化學(xué)物的聯(lián)合作用98 兩種或兩種以上外源化學(xué)物同時或先后進入機體，產(chǎn)生的毒性效應(yīng)被稱為聯(lián)合作用。 非交互作用； 交互作用99 若每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅效力不同。它們對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個化學(xué)物單獨對機體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。（一）非交互作用1相加作用 (addition joint action)100效應(yīng)效應(yīng)C101效應(yīng)效應(yīng)C102效應(yīng)效應(yīng)C效應(yīng)效應(yīng)C103 各化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。效應(yīng)相加是由混合物中每個

23、化合物的反應(yīng)的總和決定的相加效應(yīng)。2獨立作用(independent action)104效應(yīng)效應(yīng)A105效應(yīng)效應(yīng)B106效應(yīng)效應(yīng)A效應(yīng)效應(yīng)B107反應(yīng)相加和劑量相加的差別 反應(yīng)相加，當(dāng)各化學(xué)物劑量低于無作用水平，即各化學(xué)物造成的反應(yīng)為零時，總聯(lián)合作用為零； 劑量相加，各化學(xué)物低于無有害作用水平可發(fā)生聯(lián)合毒作用，低劑量的混合暴露，劑量相加可能導(dǎo)致嚴重的毒性。108 兩種或兩種以上化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強的（協(xié)同，增強）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為化學(xué)物對機體的交互作用（interaction）（二）交互作用109 交互作用可以是相互之間的化學(xué)反應(yīng)或?qū)ξ蘸团判惯^程的相互

24、影響，最重要的是酶誘導(dǎo)和（或）抑制作用，化學(xué)物通過影響生物轉(zhuǎn)化酶的量影響其他化學(xué)物的毒性。如果兩種化學(xué)物競爭同一個受體，可發(fā)生毒效學(xué)的交互作用。 110 化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個化學(xué)物單獨對機體的毒性效應(yīng)總和，毒性增強，稱為協(xié)同作用。1協(xié)同作用 (synergistic effect)111毒物毒物A效應(yīng)效應(yīng)B毒物毒物B效應(yīng)效應(yīng)A112113 一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強，稱為加強作用。2. 加強作用(potentiation joint action)114 化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個化學(xué)物單獨毒性效應(yīng)的總和，

25、即為拮抗作用。 其機制可以是功能拮抗、化學(xué)拮抗或滅活、處置拮抗、受體拮抗。3. 拮抗作用(antagonistic join taction)115效應(yīng)效應(yīng)B效應(yīng)效應(yīng)A116117118119120影響外源化合物毒作用因素影響外源化合物毒作用因素毒物因素毒物因素 化合物的結(jié)構(gòu)、理化性狀化合物的結(jié)構(gòu)、理化性狀機體因素機體因素種屬、品系和個體差種屬、品系和個體差異年齡、性別異年齡、性別 營養(yǎng)和健康狀況營養(yǎng)和健康狀況 遺傳和精神心理因素遺傳和精神心理因素環(huán)境因素環(huán)境因素聯(lián)合作用聯(lián)合作用物理因素物理因素相加作用相加作用 協(xié)同作用協(xié)同作用加強作用加強作用 拮抗作用拮抗作用 獨立作用獨立作用溫度、濕度溫度

26、、濕度氣壓、噪聲氣壓、噪聲121第二節(jié)毒作用機制122 是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)）反應(yīng)或嚴重地、微絲蛋白、脂質(zhì)）反應(yīng)或嚴重地改變生物學(xué)（微）環(huán)境、啟動結(jié)構(gòu)和改變生物學(xué)（微）環(huán)境、啟動結(jié)構(gòu)和（或）功能改變而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。（或）功能改變而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。終毒物終毒物 如外源化學(xué)物具有直接毒性作用，如外源化學(xué)物具有直接毒性作用，終毒物即為機體所暴露的原化學(xué)物。終毒物即為機體所暴露的原化學(xué)物。123 增增 毒毒124 使生物學(xué)微環(huán)境和化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了不利使生物學(xué)微環(huán)境和化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了不利 于機體的變化；于機體的變化； 通過生物轉(zhuǎn)化而獲得更有

27、效地與特定通過生物轉(zhuǎn)化而獲得更有效地與特定受體或酶相互作用的結(jié)構(gòu)特征和反應(yīng)性。受體或酶相互作用的結(jié)構(gòu)特征和反應(yīng)性。 增毒作用機理增毒作用機理1251 1、乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血鈣鈣, ,并可因草酸鈣沉淀而導(dǎo)致腎小管堵塞。并可因草酸鈣沉淀而導(dǎo)致腎小管堵塞。2 2、有機磷殺蟲劑有機磷殺蟲劑對硫磷對硫磷轉(zhuǎn)化為一種高活性轉(zhuǎn)化為一種高活性的膽堿酯酶抑制劑對氧磷；殺鼠藥的膽堿酯酶抑制劑對氧磷；殺鼠藥氟乙酸氟乙酸鹽在檸檬酸循環(huán)中轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N抑制順烏頭鹽在檸檬酸循環(huán)中轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N抑制順烏頭酸酶的假底物氟檸檬酸。酸酶的假底物氟檸檬酸。 舉舉 例例126最多見的情況是增毒

28、使外最多見的情況是增毒使外源化學(xué)物轉(zhuǎn)變?yōu)樵椿瘜W(xué)物轉(zhuǎn)變?yōu)?親電物（親電物（electrophiles）；）； 自由基（自由基（free radicals）；）； 親核物（親核物（nucleophiles）；）； 氧化還原性反應(yīng)物（氧化還原性反應(yīng)物（redox-active reductants）127原外源化合物作為終毒物原外源化合物作為終毒物鉛離子鉛離子河豚毒素河豚毒素TCDD異氰酸甲酯異氰酸甲酯HCNCO外源化合物的代謝物作為終毒物外源化合物的代謝物作為終毒物苦杏仁苷苦杏仁苷 HCN砷酸鹽砷酸鹽 亞砷酸鹽亞砷酸鹽氟乙酰胺氟乙酰胺 氟檸檬酸氟檸檬酸1，2亞乙基二醇亞乙基二醇 草酸，乙二酸草酸，

29、乙二酸己烷己烷 2，5己二酮己二酮乙酰氨基酚乙酰氨基酚 N乙酰乙酰p苯醌亞胺苯醌亞胺CCl4 CCl3OO苯并（苯并（a）芘（）芘（BP） BP7，8二醇二醇9，10環(huán)氧化物環(huán)氧化物苯并（苯并（a）芘（）芘（BP） BP自由基陽離子自由基陽離子表表1 終毒物的來源及其類型終毒物的來源及其類型128過氧化氫過氧化氫 敵草快，阿霉素，呋喃妥英敵草快，阿霉素，呋喃妥英 羥基自由基（羥基自由基（HO） Cr（），），F(xiàn)e（），），Mn（），），Ni（） 過氧亞硝基（過氧亞硝基（ONOO）百草枯百草枯O2NO 內(nèi)源化合物作為終毒物內(nèi)源化合物作為終毒物磺胺類藥物磺胺類藥物 白蛋白結(jié)合的膽紅素白蛋白結(jié)合的膽

30、紅素 膽紅素膽紅素CCl3OO 不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸 脂質(zhì)過氧自由基脂質(zhì)過氧自由基CCl3OO 不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸 脂質(zhì)烷氧自由基脂質(zhì)烷氧自由基CCl3OO 不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸 4羥基壬醛羥基壬醛HO 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 蛋白羰基蛋白羰基表表1 終毒物的來源及其類型終毒物的來源及其類型活性氧或活性氮作為終毒物活性氧或活性氮作為終毒物129 含有一個含有一個缺電子原子缺電子原子（帶部（帶部分或全部正電荷）的分子，它能分或全部正電荷）的分子，它能通過與親核物中的富電子原子共通過與親核物中的富電子原子共享電子對而發(fā)生反應(yīng)。享電子對而發(fā)生反應(yīng)。一、親電物的形成一、親電物的形成親親 電電 物：

31、物：130親電物的形成機理親電物的形成機理 插入一個氧原子，插入一個氧原子，從從其其附著的附著的原子中抽取一個電子，使原子中抽取一個電子，使其其具有親電性具有親電性共軛雙鍵形成，通過氧的去電子作用而共軛雙鍵形成，通過氧的去電子作用而被極化，使得雙鍵碳之一發(fā)生電子缺失被極化，使得雙鍵碳之一發(fā)生電子缺失 鍵異裂形成陽離子親電物鍵異裂形成陽離子親電物131二、自由基形成二、自由基形成 獨立游離存在的帶有不成對獨立游離存在的帶有不成對電子的電子的分子、原子或離子分子、原子或離子。自由。自由基主要是由于化合物的共價鍵發(fā)基主要是由于化合物的共價鍵發(fā)生均裂而產(chǎn)生。生均裂而產(chǎn)生。自由基（自由基（free ra

32、dicals）132 具有順磁性；具有順磁性； 性質(zhì)活潑、反應(yīng)性極高；性質(zhì)活潑、反應(yīng)性極高； 半減期極短；半減期極短； 作用半徑短。作用半徑短。 自由基的特點自由基的特點133 自由基在腫瘤、輻射損傷、自由基在腫瘤、輻射損傷、老化和某些疾病發(fā)生發(fā)展中的作老化和某些疾病發(fā)生發(fā)展中的作用得到了進一步的證實。自由基用得到了進一步的證實。自由基在體內(nèi)雖然不斷產(chǎn)生，但也不斷在體內(nèi)雖然不斷產(chǎn)生，但也不斷為機體的防御體系所清除。為機體的防御體系所清除。 134 當(dāng)環(huán)境中的物理因素或外源化當(dāng)環(huán)境中的物理因素或外源化學(xué)物質(zhì)直接或間接誘導(dǎo)產(chǎn)生大量自學(xué)物質(zhì)直接或間接誘導(dǎo)產(chǎn)生大量自由基超過了機體的清除能力，或內(nèi)由基超

33、過了機體的清除能力，或內(nèi)源性自由基產(chǎn)生和清除失去平衡，源性自由基產(chǎn)生和清除失去平衡，使機體處于使機體處于氧化應(yīng)激（氧化應(yīng)激（oxidative stress），），成機體的損害。成機體的損害。 135 富含電子的原子、分子或富含電子的原子、分子或基團，不具備獲取電子傾向，基團，不具備獲取電子傾向，卻有提供電子的能力。親核物卻有提供電子的能力。親核物的形成是毒物活化作用較少見的形成是毒物活化作用較少見的一種機制。的一種機制。三、親核物的形成三、親核物的形成136 丙烯腈環(huán)氧化后和谷胱甘肽結(jié)合丙烯腈環(huán)氧化后和谷胱甘肽結(jié)合形成氰化物；形成氰化物； 硝普鈉硝普鈉(sodium mitroprussid

34、e(sodium mitroprusside) )經(jīng)巰基誘導(dǎo)降解后形成氰化物；經(jīng)巰基誘導(dǎo)降解后形成氰化物； COCO是二鹵甲烷經(jīng)過氧化脫鹵的有是二鹵甲烷經(jīng)過氧化脫鹵的有毒代謝產(chǎn)物；毒代謝產(chǎn)物； 硒化氫是由亞硒酸鹽與谷胱甘肽硒化氫是由亞硒酸鹽與谷胱甘肽或其他巰基反應(yīng)形成的。或其他巰基反應(yīng)形成的。137 硝酸鹽通過腸道細菌還原、亞硝酸酯或硝酸鹽通過腸道細菌還原、亞硝酸酯或硝酸酯與谷胱甘肽反應(yīng)而形成亞硝酸鹽；硝酸酯與谷胱甘肽反應(yīng)而形成亞硝酸鹽； 氨苯砜氨苯砜(dapsone(dapsone) )羥胺和羥胺和5-5-羥伯氨喹啉羥伯氨喹啉通過協(xié)同氧化作用而引起高鐵血紅蛋白的通過協(xié)同氧化作用而引起高鐵血紅蛋白的形成；形成； 還原劑如維生素還原劑如維生素C C以及還原酶如以及還原酶如NADPHNADPH依依賴的黃素酶使賴的黃素酶使CrCr6+6+還原為還原為CrCr5+5+。四、氧化還原性反應(yīng)物四、氧化還原性反應(yīng)物138 氧化還原循環(huán)形成的外源性氧化還原循環(huán)形成的外源性自由基以及自由基以及O O2 2- -和和NONO能還原結(jié)合能還原結(jié)合于鐵蛋白的于鐵蛋白的FeFe3+3+，隨后以，隨后以FeFe2+2+形式形式將其釋放，由此形成的將其釋放，由此形成的CrCr5+5+和和FeFe2+2+催化催化HOHO形成。形成。