再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)

1、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)導(dǎo)語(yǔ)：再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（率）又稱(chēng)為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（率）是指曾生育槨一個(gè)或幾 個(gè)遺傳病患兒，再生育該病患兒的概率（機(jī)會(huì)）。現(xiàn)在這一概念已經(jīng)擴(kuò) 大到凡有信息可再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（率）又稱(chēng)為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（率）是指曾生育槨一個(gè)或幾個(gè)遺 傳病患兒，再生育該病患兒的概率（機(jī)會(huì)）?，F(xiàn)在這一概念已經(jīng)擴(kuò)大到 凡有信息可導(dǎo)致一對(duì)夫婦生育患兒（包括第一胎）的概率，但這一情 況稱(chēng)患病風(fēng)險(xiǎn)較適當(dāng)。再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)一般用百分率（）或比例（1/2, 1/4）來(lái)表示。風(fēng)險(xiǎn) 率高低是相對(duì)的。一般認(rèn)為10%以上屬高風(fēng)險(xiǎn)，5%10%為中度風(fēng)險(xiǎn)，5%以下為低風(fēng)險(xiǎn)。也有人以 10%劃界，認(rèn)為10%以下都屬低風(fēng) 險(xiǎn)。遺傳病風(fēng)險(xiǎn)率的提法往往對(duì)咨詢者造成不同的心理

2、效應(yīng)。例如一 40歲的婦女來(lái)咨詢生育先天愚型患兒的機(jī)會(huì)。如果你告訴她是1 % ,她會(huì)認(rèn)為很安全，風(fēng)險(xiǎn)??；但如果你的回答是，比年輕婦女高10倍，她就會(huì)同意不再生育或愿意進(jìn)行產(chǎn)前診斷。染色體病及基因病再發(fā)風(fēng) 險(xiǎn)的估計(jì)已在有關(guān)章節(jié)中提到，本章將會(huì)舉例說(shuō)明。這里先著重介紹 單基因病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)法。1 .單基因病的基因型已推定者，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)孟德?tīng)柖赏扑?。即?染色體顯性遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為 1/2 （或50%）,因絕大多數(shù)患者是顯 性基因的雜合子；常染色體隱性遺傳病為1/4 （或25%） ; X連鎖隱性遺傳病時(shí)，若母親為攜帶者，男孩患病概率為1/2 （或50%）,女孩將有1/2概率為雜合子；父親若為患者，

3、女孩全部為雜合子，男孩 全部正常。當(dāng)然如雙方都攜帶此致病基因，后代患病風(fēng)險(xiǎn)大增。2 .如果雙方或一方的基因型未知，這時(shí)則要利用家系資料或其他 有關(guān)數(shù)據(jù)，用逆概率定律（Bayes定律）來(lái)推算。例如一位女性，她母 親是甲型血友病攜帶者，她本人為本病攜帶者的概率為1/2 （即基因型未能確定)；如果她是攜帶者，她生男孩患病概率為1/2;如果她不是攜帶者，她生育男孩將完全正常。反過(guò)來(lái)說(shuō)，如果她已生育 3個(gè)正 常男孩，這表明也不是攜帶者的可能性大(»1/2),她是攜帶者的可能性減小(1/2),這時(shí)究竟她本人是攜帶者的概率是多少，就需要用 Bayes定律來(lái)推算。具體計(jì)算方法將在下面例子中提到。(1

4、)常染色體顯性遺傳：在一般情況下，常染色體顯性遺傳病的 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為1/2,即使已生育一個(gè)或多個(gè)患兒，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍為 1/2,但 在下列情況下這一概率會(huì)有變動(dòng)。1)遲發(fā)顯性：顯性癥狀要在若干年后才表現(xiàn)。例如慢性進(jìn)行性舞 蹈病(Huntingtons chorea, Hc)是一種常染色體顯性遺傳病，攜帶此 基因的雜合子一般發(fā)病較遲。如咨詢者父親為Hc患者，母親正常，則咨詢者獲得Hc基因的概率為1/2,未獲得此基因的概率亦為1/2.這種 從親代是否患病推算出來(lái)的概率稱(chēng)為前概率(prior probabilty )。隨著 咨詢者年齡的增長(zhǎng)而不出現(xiàn)癥狀，表明他實(shí)際上獲得Hc原概率日益減少，而未獲得Hc基因

5、的概率則越來(lái)越大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，本病于 30歲前發(fā) 病者約占1/3。咨詢者為30歲時(shí)，如果他攜帶有Hc基因，他尚有2 /3的機(jī)會(huì)發(fā)病，而如果他未攜帶此基因?qū)⒉粫?huì)發(fā)病，這種概率稱(chēng)為條 件概率(conditional probability )。此咨詢者患 Hc的總概率或后概率 (posterior probability )可計(jì)算如表 121。從表12-1可以看出：由于咨詢者30歲仍未表現(xiàn)癥狀，故他是 Hc 患者的風(fēng)險(xiǎn)由50%降至40%,如果他40歲仍未發(fā)病，他患Hc的風(fēng)險(xiǎn) 還會(huì)降低。表12 - 1慢性進(jìn)行性舞蹈病患者兒子為30歲時(shí)為攜帶者的概率獲得Hc基因的概率未獲得Hc基因的概率前概率1/21/2

6、條件概率(30歲時(shí))1-0.33=0.671合并概率 1/20.67=0.331/2 1 =0.5后概率 0.33/0.33+0.50=0.400.50/0.33+0.50=0.60Hc攜帶者風(fēng)險(xiǎn)0.402）外顯不完全：在顯性遺傳病中，如有外顯不全的情況（即外顯 率低于100%）,此時(shí)，子女患病概率為1/2K （K為外顯率）。例如視 網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的遺傳型是常染色體顯性遺傳，其外顯率70% ,按公式計(jì)，生育患兒的概率為 1/20.70 = 0.35 （35%）；攜帶者（這里指攜帶 者性基因而未表現(xiàn)病癥的個(gè)體）的概率為1/2 （1 K）,即0.15（15%。又例如父親為患者，女兒外表正常，假設(shè)此基

7、因的外顯率為90%,試問(wèn)女兒的下一代患病風(fēng)險(xiǎn)有多大？，此時(shí)有幾種可能：女兒未攜帶此基因，前概率為1/2;女兒攜帶此基因但未表現(xiàn)，則 其合并概率為：1/2 （前概率）1/10 （條件概率）=1/20她作為一 個(gè)攜帶者的總概率（后概率）為：1/2/ （1/20+1/2 ） =1/11即此女兒為攜帶者的概率只有 1/11,而她的第一個(gè)子女的患病風(fēng) 險(xiǎn)為：1/111/29/10 = 9/220,即約 4%（2）常染色體隱性遺傳：按一般孟德?tīng)柖捎?jì)算再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，即 1/ 4。如生育一個(gè)以上患兒再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍為 1/4。但有時(shí)要作具體分析。例 如：1） 一對(duì)表兄妹擬結(jié)婚，而他們的親屬中有一種常染色體隱性遺傳病患

8、者，如系譜圖12 1: m3為患者，m2外表正常，故有2/3有 機(jī)會(huì)為雜合子，n 1和為攜帶者的概率分別為1/2和1/4。mi 和m2結(jié)婚生育第一胎為患兒的概率為 1/41/42/3=1/24。若表兄 妹結(jié)婚準(zhǔn)確性中未發(fā)現(xiàn)有某種常染色體隱性遺傳病患者，則所生子女 患病風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)該病在人群中的發(fā)病率和近婚系數(shù)推算。2）雙方為某種常染色體隱性遺傳病患者，結(jié)婚后出生子女患該病 的風(fēng)險(xiǎn)如何？按孟德?tīng)柗蛛x律，他們的子女將全部為患者。但事實(shí)上 并非如此。據(jù)一項(xiàng)觀察，6對(duì)聾啞夫婦結(jié)婚，他們中僅一對(duì)為全部子女 聾啞。這是由于疾病的遺傳異質(zhì)性造成，使表型相同的患者，由于存 在不同的基因型，所以他們的后代可以是不同

9、基因的雙重雜合子，不 表現(xiàn)癥狀。（3） X連鎖隱性遺傳：按孟德?tīng)柗蛛x律，男性患者（半合子），全部女兒為雜合子；若女性為雜合子，則子女中攜帶此基因的概率各為1/2,但男性若獲得此基因（半合子）則可發(fā)病，女性為攜帶者。某些 常見(jiàn)X連鎖遺傳病，女性雜合子不易測(cè)出，有時(shí)出現(xiàn)男方患病，兒子 也罹患的情況（母親為未測(cè)出的雜合子）。如果女性雜合子完全不能檢 測(cè)或測(cè)出機(jī)會(huì)很少時(shí)，可用 Bayes定律來(lái)推測(cè)，例如圖12-2是一例 假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）的系譜。從H1為患者、H2為肯定攜帶 者（已生育一個(gè)患兒田1）來(lái)分析，12 是雜合子無(wú)疑。問(wèn)題是H3 是 否雜合子攜帶者？由于12 是雜合子，故H3是攜帶者的前概率是1/ 2,她不是攜帶者的前概率也是 1/2。她已生了 3個(gè)兒子都正常