MDRTB治療研究進展

1、The treatment of MDR-TB is a complex health intervention requiring experience and special expertise. Referral to physicians or centres that offer this experience and expertise is strongly recommended. 實施耐多藥結(jié)核病治療部門的基本條件實施耐多藥結(jié)核病治療部門的基本條件multiple measuresmultiple measureschemotherapyimmune therapyinter

2、ventiontherapysurgery therapy中醫(yī)中藥中醫(yī)中藥化學(xué)治療化學(xué)治療 是控制耐多藥結(jié)核病的是控制耐多藥結(jié)核病的主要手段主要手段既往用藥史既往用藥史 藥敏試驗藥敏試驗 交叉耐藥性交叉耐藥性 依從性與耐受性依從性與耐受性 要素選擇用藥時需關(guān)注的幾大要選擇用藥時需關(guān)注的幾大要素素 MTB自然耐藥發(fā)生頻率藥物 RFP INH SM PAS 1314 KM CS VM FQ自然耐藥 菌頻率 1/108 1-5/105 1-5/105 1/105 1/103 1/103 5/103 1/102 1/106-7熟悉或了解MTB的耐藥變異率既往既往用藥史用藥史 對于我國廣大無條件進行藥物

3、敏感試驗的地區(qū)而言，MDR-TB化療藥物的選擇在很大程度上將依賴于患者的既往用藥史。詳細既往用藥史除了可幫助了解到患者既往化療藥物使用的種類、數(shù)量和持續(xù)時間、對藥物的耐受性以及有無藥物過敏等，還可以幫助檢測藥敏試驗結(jié)果的意義，明確耐藥類型，幫助指導(dǎo)化療藥物的選擇。 the process of selecting drugs should rely on results of susceptibility testing 比例法絕對濃度法抗性比率法藥敏試驗藥敏試驗指導(dǎo)用藥指導(dǎo)用藥R RI IS SFICFIC類型類型獲得性MDR-TB原發(fā)性MDR-TB初始性MDR-TB耐耐藥藥選藥價值結(jié)核菌的

4、自然耐藥沒有多少實際重要性，不足以影響正規(guī)化療的效果。原發(fā)性耐藥沒有獲得性耐藥那么嚴(yán)重，常見于對一種藥(鏈霉素或異煙肼)耐藥，同時耐兩種藥的情況少見(通常是鏈霉素加異煙肼)，仍可據(jù)情選用傳統(tǒng)的一、二線抗結(jié)核化療藥物。初始耐藥既可能包括原發(fā)耐藥，也可能含有隱瞞或隱藏的獲得性耐藥。獲得性耐藥通常耐兩種或兩種以上藥物，耐多藥現(xiàn)象相對多見，是選用第三線抗結(jié)核化療方案藥物的主要耐藥類型。 交叉耐藥性范例CPMAKSMETH（PTH）TB1范例INH-異煙腙異煙腙RFP-RFD-RPT-RFBAK-KMETH-PTHOFLX、LVFX、CPFX-SPFXCS-terizidone耐藥穩(wěn)定性耐藥程度耐藥程度

5、穩(wěn)定性穩(wěn)定性可復(fù)敏性可復(fù)敏性治療時間穩(wěn)定性強類SM TB1 CS ETH PTH范例穩(wěn)定性中等類RFP范例復(fù)敏率約4.2%停藥后6 15 31 52Ms穩(wěn)定性差類INH范例復(fù)敏率約88.5%停藥后 36WsPAS使用120d形成DR，停用一段時間后，絕大多數(shù)都恢復(fù)了敏感性，復(fù)敏率約83.3%。藥物之間的相互作用及其對抗結(jié)核治療的影響不容忽視。比如臨床常用的PAS可影響RFP的吸收，二者合用時應(yīng)相隔68 h；RBU艾滋病病毒蛋白酶抑制劑（indinavir和saquinavir）合用時，可降低艾滋病蛋白酶抑制劑的血藥濃度，并顯著增加RBU濃度，從而增加RBU的毒性反應(yīng)，影響療效；氟喹諾酮類藥物與

6、茶堿類藥物合用可增加后者的血藥濃度，并可能增加藥物蓄積中毒的危險；新大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如RTM）與INH或RFP合用時有協(xié)同作用。 藥物間的交互作用個體對藥物個體對藥物的耐受性的耐受性患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀況、妊娠、有無藥物過敏史或藥物性臟器損害史等，均會影響到患者個體對MDR-TB化療藥物的耐受性，應(yīng)設(shè)法了解可能導(dǎo)致產(chǎn)生不良反應(yīng)或不能隨意使用的任何相關(guān)藥物。Which agents should we use for the treatment of the disease?可供選擇的化學(xué)藥物可供選擇的化學(xué)藥物 MDR-TB化療藥物的選擇是MDR-TB化療方案制定的基礎(chǔ)?？菇Y(jié)核藥物傳統(tǒng)上

7、被劃分為一線和二線兩大類，新近被用于抗結(jié)核治療的抗生素可考慮歸為其它類或三線抗結(jié)核藥物，世界衛(wèi)生組織將用于治療MDR-TB的化學(xué)藥物分為六大類。除了傳統(tǒng)的一、二線抗結(jié)核藥物以外，與MDR-TB化療相關(guān)的藥物主要有療效確切的氟喹諾酮類藥物和療效尚不夠確切的其它類抗生素如克拉霉素等。 一線抗結(jié)核藥物一線抗結(jié)核藥物 這類藥物是治療結(jié)核病的基本藥物，MDR-TB至少對異煙肼（H）和利福平（R）已經(jīng)耐藥，我們可以根據(jù)藥敏試驗的結(jié)果和藥物的耐藥穩(wěn)定性選擇用藥。鏈霉素（S）和利福平耐藥后不應(yīng)考慮再用。異煙肼的耐藥性最不穩(wěn)定，在耐藥情況下不但仍能具有一定的抗結(jié)核作用，還可以延緩防止結(jié)核菌對其它抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐

8、藥性，所以仍可以作為MDR-TB化療的可選擇藥物。乙胺丁醇（E）對結(jié)核菌細胞壁的破壁作用，有效地促進了其它藥物進入細菌體內(nèi)的速度，提升了胞內(nèi)藥物濃度，因此即便是在低濃度耐藥狀況下，乙胺丁醇還可以考慮選用的。吡嗪酰胺（Z）在胞內(nèi)的殺菌活性可因氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用而得到加強，如果患者僅使用過標(biāo)準(zhǔn)的初、復(fù)治化療方案，也就是說吡嗪酰胺的使用的總療程大約在45個月的話，仍然有選用的價值。 傳統(tǒng)的二線抗結(jié)核藥物傳統(tǒng)的二線抗結(jié)核藥物 PAS對氨水楊酸片劑已不再生產(chǎn)。實際工作中，我們常常選擇靜脈注射用對氨水楊酸鈉與異煙肼針劑同時用于MDR-TB化療的早期，而對氨水楊酸/對氨水楊酸異煙肼復(fù)合制劑則多用于MDR-

9、TB化療的中、后期。 該藥在MDR-TB化療方案中常為一個基本的組成部分，但也有二點不足之處。我們知道，在MDR-TB化療方案往往會含有對氨水楊酸或其復(fù)合制劑，如果與丙硫異煙胺聯(lián)用，可引起甲狀腺功能低下，大劑量時還可引發(fā)體位性低血壓，這是其一；其二是丙硫異煙胺一旦發(fā)生耐藥，則不易恢復(fù)敏感性，所以藥敏試驗結(jié)果是決定該藥能否應(yīng)用的關(guān)鍵指標(biāo)。 丙硫異煙胺（PtPt）早在利福平問世以前，環(huán)絲氨酸就已經(jīng)是復(fù)治化療方案中的主要成分之一。其特點是除本身不易產(chǎn)生耐藥性，還可以防止細菌對丙硫異煙胺耐藥，受到國際上同行們的青睞，不失為現(xiàn)行MDR-TB化療中值得選擇的主要藥物之一，尤其是當(dāng)方案中含有丙硫異煙胺時。

10、環(huán)絲氨酸（CsCs）兩者同屬，具完全性交叉耐藥性，但后者對結(jié)核菌的殺菌活性更高，而毒副反應(yīng)低于前者，價格上兩者并無大的差異。因此，在MDR-TB化療中應(yīng)提倡避免使用卡那霉素，優(yōu)選丁胺卡那霉素。 卡那霉素（K K）和丁胺卡那霉素（A A）對耐鏈霉素、卡那霉素或丁胺卡那霉素的結(jié)核菌仍然敏感或部分敏感，是治療MDR-TB的主選藥物之一。 卷曲霉素CpCpWHO關(guān)于MDR-TB化療的注射用藥物是指卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素，并推薦使用其中一個藥物的療程不少于6個月（見PRESENTATION，P52.2ndMOH/WHO DOTS-Plus Workshop，November 16-18，200

11、5，Beijing，China）。我們已知這類藥物對腎臟和中樞視聽神經(jīng)有著相當(dāng)大的毒性，其不良反應(yīng)尤以老年人為多、為甚，在缺乏大規(guī)模、多中心的臨床隨機對照研究結(jié)果的情況下，根據(jù)我國多年來應(yīng)用這類藥物的臨床經(jīng)驗，目前這類藥物在MDR-TB化療中的總療程應(yīng)嚴(yán)格掌握好適應(yīng)證，密切觀察，尤其是老年人。鏈霉素是最早發(fā)現(xiàn)但仍是注射用藥物中最有效的抗結(jié)核藥物，如果患者未曾使用或敏感，應(yīng)優(yōu)先推薦使用。歸類還不十分明確的常用抗結(jié)核藥物歸類還不十分明確的常用抗結(jié)核藥物 化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼-4-氨基水楊酸鹽 英文名：Pasiniazide 性 狀：淡黃色斜方體結(jié)晶物 熔 點：140142 溶解度：在水中溶解度1

12、2% 光 譜：具有獨特的紅外線、紫外線吸 收光譜。對氨水楊酸異煙肼（PaPa） Pa vs INH抑菌效力比較作者：Brodhage 再培養(yǎng)次數(shù)再培養(yǎng)次數(shù) Pa抑菌濃度抑菌濃度 （g/ml） INH抑菌濃度抑菌濃度 （g/ml） 1 0.01 0.01 6 0.01 0.01 8 0.01 1.00 10 0.10 50.00 13 1.00 100.00 作者：Kourilsky (mg/l) 6 血 4 藥 Pa 濃 2 INH 度 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 （h） 等劑量的Pa和INH血藥濃度比較利福噴?。≧FTRFT） 國內(nèi)實驗室研究發(fā)現(xiàn),耐利福

13、平菌株對利福噴汀仍部分敏感。國家十五攻關(guān)項目耐多藥結(jié)核病的綜合治療研究結(jié)果亦顯示，通過加大利福噴汀的用量可望取得較好的療效。3 36 631313 39 90 011110 00 05 5101015152020252530303535% %RFPRFPRPERPERBURBUC27C27C29C29C40C40C70C70F22QF22Q耐RFP結(jié)核菌株對不同耐RFP結(jié)核菌株對不同利福霉素衍生物的敏感比例利福霉素衍生物的敏感比例利福布?。ɡ２纪。≧BU）已進入臨床的新型抗結(jié)核藥物已進入臨床的新型抗結(jié)核藥物 MIC（g/ml） MBC（g/ml） RFP 0.39-0.56 0.78-1.2

14、5 RFT 0.195-0.39 0.195-0.78 RFB 0.03-0.06 0.125 RFZ 0.007-0.125 0.007-0.25 利福類藥物的體外抗結(jié)核活性利福類藥物的體外抗結(jié)核活性國內(nèi)外多項研究的結(jié)果已經(jīng)肯定了氟喹諾酮類藥物的抗結(jié)核作用，臨床上已經(jīng)用于抗結(jié)核治療的有氧氟沙星（O）、左氧氟沙星（L）、環(huán)丙沙星（C）、司氟沙星（Sp）、莫西沙星（M）和加替沙星（G）。在這類藥物中以莫西沙星和加替沙星的抗結(jié)核作用最強，可與異煙肼和利福平相媲美，但價格昂貴，非一般平民百姓能夠承受。當(dāng)然，考慮到這類藥物間的交叉耐性，只要條件許可，仍推薦使用最高一級的氟喹諾酮類藥物，以使耐本類藥物的

15、幾率降至最低。目前，氟喹諾酮類藥物已成為MDR-TB化療的主選藥物，以我國經(jīng)濟承受力而言，在大多數(shù)地區(qū)（欠發(fā)達地區(qū)）推薦選用氧氟沙星或左氧氟沙星是比較切合實際的。 氟喹諾酮類藥物（FQFQ）FQsFQs抗結(jié)核活性比較抗結(jié)核活性比較 MIC MIC50 MIC90 MBCCPFX 0.52.0 0.52.0 0.54 12OFLX 0.52.0 0.52.0 0.54 12LVFX 0.250.5 0.250.5 1.0 1.0SPFX 0.1250.5 0.25 0.5 0.25MXFX 0.120.5 0.5 GAFX 0.250 02 24 4濃度濃度(ug/ml)(ug/ml)時間(h)

16、時間(h)氧氟沙星與環(huán)丙沙星的氧氟沙星與環(huán)丙沙星的血峰濃度和達峰時間血峰濃度和達峰時間環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星氧氟沙星 1.41.1新大環(huán)內(nèi)酯類中可供MDR-TB化療選擇的藥物有阿奇霉素（At）、克拉霉素（Ct）和羅紅霉素（Rt），臨床上以克拉霉素應(yīng)用較為多見。氨芐青霉素/克拉維酸（Au）的缺陷是不能進入哺乳動物的細胞內(nèi)，進而影響了該藥的抗結(jié)核作用。氯法齊明（Cf）本身是一種用于麻風(fēng)病的藥物，對結(jié)核菌的作用優(yōu)于前二類，但往往因皮膚紅染而不易被患者所接受。療效尚不確切的化療藥物新大環(huán)內(nèi)酯類羅紅羅紅霉素霉素異煙肼利福平協(xié)同作用與與 干擾素合干擾素合用作為吞噬細用作為吞噬細胞的激發(fā)劑胞的激發(fā)劑氯苯氯

17、苯吩嗪吩嗪與結(jié)核菌與結(jié)核菌DNA結(jié)合結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄抑制轉(zhuǎn)錄CFM被證明具有抗MDR-MT活性，CFM及其9個衍生物被研究，其中B746和B4101較CFM對MDR-MT的活性更強，B746 對巨噬細胞內(nèi)MDR-MT較CFM略強一些，而且它們對內(nèi)臟的染色不那么明顯。 -內(nèi)酰胺類及其與內(nèi)酰胺類及其與-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合劑內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合劑 對分枝桿菌的對分枝桿菌的MICs(g/mlg/ml) H37Ra H37Rv 1 2 3 4 5氨芐西林 16 16 16 16 16 16 16阿莫西林 16 16 16 16 16 16 16 萘夫西林 16 16 16 16 16 16 16克拉維酸 16

18、 16 16 16 16 16 16 舒巴坦 16 16 16 16 16 16 16 頭孢哌酮 16 16 16 16 16 16 16頭孢西丁 16 16 16 16 16 16 16 頭孢曲松 1 16 16 16 16 16 16 頭孢噻啶 8 16 16 8 16 16 16 頭孢噻吩 16 16 16 16 16 16 16 亞胺培南 4 4 4 4 4 4 2氨芐西林+舒巴坦10g/ml 0.1 2 2 2 2 2 ND阿莫西林+克拉維酸8g/ml 0.5 2 2 2 2 2 2頭孢西丁+克拉維酸8g/ml 8 8 8 ND 4 ND 8頭孢曲松+克拉維酸8g/ml ND 4 4

19、 2 4 2 4萘夫西林+克拉維酸8g/ml 32 32 32 ND ND ND ND*ND：沒有做正在研制開發(fā)的最新藥物正在研制開發(fā)的最新藥物利福拉吉（rifalazil,RFZ）泰利霉素（telithromycin） 二芳基喹啉類藥物：R207910 硝基咪唑吡喃類藥物：PA-824 噁唑酮類：利奈唑胺（linezolid）二胺類：SQ109吡咯類化合物：BM212 全球結(jié)核聯(lián)盟藥物開發(fā)進展情況全球結(jié)核聯(lián)盟藥物開發(fā)進展情況硝基咪唑類硝基咪唑類5-硝基咪唑衍生物硝基咪唑衍生物0 02 24 46 68 8mg/kg半數(shù)有效量(ED50)比較異煙肼利福平CGI-173410 020204040

20、60608080mg/kg劑量與生存時間劑量生存時間ethambutol ethambutol 和dimethyl sulphoxidedimethyl sulphoxide可增加MDR-MTMDR-MT對SMSM、INHINH、RFPRFP的敏感性達4-644-64倍）。ethambutol ethambutol 和dimethyl sulphoxidedimethyl sulphoxide增強抗結(jié)核藥物對巨噬細胞內(nèi)生長的MDR-MTMDR-MT的殺菌活性，其原理是增進了藥物對MDR-MTMDR-MT的破壁作用，也就是攻破了產(chǎn)生耐藥的屏障，為MDR-TBMDR-TB的治療提供了新的方法。 增

21、敏藥物增敏藥物輔助化療藥物的開發(fā)紐約的一份報告指出精神病藥物Chlorpromazine Chlorpromazine 和甲硫達嗪（ thioridazinethioridazine） 可以抑制結(jié)核分枝桿菌對 streptomycin, rifampin, streptomycin, rifampin, isoniazid, ethambutol and/or pyrazinamid,isoniazid, ethambutol and/or pyrazinamid,等所有第一線藥物的耐藥性 。抑制耐藥劑抑制耐藥劑耐多藥化療方案的制定耐多藥化療方案的制定我們通常將治療初治結(jié)核病的化療方案稱為結(jié)核

22、病的一線化療方案，復(fù)治為二線，治療MDR-TB的方案被稱之為三線化療方案。WHO將其歸類為IV類方案，以對應(yīng)疾病分類中的IV病人（慢性病人）；同時在耐藥的一般定義中將不包括同時耐異煙肼和利福平的其它多種藥物耐藥現(xiàn)象稱之為多耐藥（poly-resistance）而區(qū)別于耐多藥（multydrug- resistance）。詳見“GUIDELINES FOR DOTS-PLUS PROJECT，P113-116. 2ndMOH/WHO DOTS-Plus Workshop，November 16-18，2005，Beijing，China”。IV類方案中至少包含了耐多藥和多耐藥這二種類型，按照WH

23、O的定義，本文內(nèi)容僅涉及耐多藥這一部分，故暫時將其維持三線化療方案的稱謂。 掌握好以下原則是MDR-TB化療方案制定的先決條件。提供詳細而真實的既往用藥史是無條件進行藥敏試驗情況下制定 MDR-TB方案的最可靠依據(jù)。有條件開展藥敏試驗的情況下，藥敏試驗結(jié)果是制定MDR-TB化療 方案的最可靠指標(biāo)。必須熟悉病人既往藥物不良反應(yīng)史，盡可能將患者不能耐受或有過 敏的藥物排除在MDR-TB化療方案之外?；煼桨钢袕娀谥辽俸?種、鞏固期至少23種有效的化療藥 物。保證有足夠的療程。全療程一般1824個月，痰菌陰轉(zhuǎn)后至少持續(xù) 同一化療方案18個月。 化療方案確定后，要注意保證方案能夠按要求實施，故應(yīng)盡

24、可能地將患者納入DOTS-Plus項目，實施直接面視下治療(DOT)。靜脈用藥期間宜住院治療，便于督導(dǎo)、觀察和處理藥物的不良反應(yīng)。 原 則WHOWHO在MDR-TBMDR-TB化療方案的制訂上推薦了3 3種基本治療策略 化療方案制訂的基本策略1標(biāo)準(zhǔn)化治療2經(jīng)驗性治療3個體化治療已耐或估計 強化期 繼續(xù)期已耐藥物 藥物 最低用藥月數(shù) 藥物 最低用藥月數(shù)H+R+S FQ+Z+E+PTH+A 3 FQ+Z+E 18H+R+E+S FQ+Z+PTH+A+1X 3 FQ+PTH+1X 21H+R+S+Z FQ+E+PTH+A+1X 3 FQ+PTH+1X 21H+R+E+S+Z FQ+PTH+A+2X

25、3 FQ+PTH+2X 21MDR-TBMDR-TB化療方案的推薦通過上表不難看出，每一個MDR-TB化療方案中所選有效藥物數(shù)量都達到了化療原則中的要求。強化期療程根據(jù)痰菌陰轉(zhuǎn)情況，一般可用至69個月，國家十五攻關(guān)項目“耐多藥結(jié)核病綜合治療”中的強化期療程就用到了9個月。方案中的氨基糖苷類藥物在沒有獲得足夠可靠的科學(xué)依據(jù)前，傳統(tǒng)的習(xí)慣做法以不超過3個月為妥，世界衛(wèi)生組織推薦可用至6個月。 說明F：氟喹諾酮類藥物。X：經(jīng)藥敏試驗或既往用藥史評估后認為仍然敏感或從未使用 過的藥物。僅同時耐異煙肼和利福平者按同時耐異煙肼、利福平、鏈霉素 對待。強化期結(jié)束時痰菌仍不能陰轉(zhuǎn)時，需延長強化期，直至痰菌陰

26、轉(zhuǎn)后方可進入鞏固期。需定期觀察痰菌、血象、肝腎功能的動態(tài)變化，以便適時調(diào)整 化療方案。本表所列耐藥種類雖僅限于耐一線抗結(jié)核藥物，對于耐二線抗 結(jié)核藥物或其它化療藥物者，仍可參考上述原則選用合適的化 療藥物制定與之相匹配的化療方案。間歇療法 抗生素后效應(yīng)（PAE）和藥物作用后所產(chǎn)生的細菌延緩生長期是抗結(jié)核藥物間歇使用的理論基礎(chǔ)。鑒于MDR-TB化療藥物的不良反應(yīng)往往要大于標(biāo)準(zhǔn)初、復(fù)治化療藥物，為了將這類不良反應(yīng)盡可能減至最低，以提高患者對藥物的耐受性，并確保一個相對穩(wěn)態(tài)的殺菌內(nèi)環(huán)境，目前國內(nèi)外現(xiàn)行的MDR-TB化療一般采用每日用藥。 用藥方法頓服與分次服用 絕大多數(shù)口服抗結(jié)核藥物都主張頓服，其注

27、射制劑也是這樣，強調(diào)一日量一次注入，以求達到最佳的殺菌血藥濃度。引入MDR-TB方案中的其它化療藥物也有屬于濃度依賴型的，如氟喹諾酮類藥物提倡一日量一次使用；而氨芐青霉素/克拉維酸則屬于時間依賴型藥物，以一日量分為34次使用為佳，至少一日二次。 序貫療法與注射用藥物 實施序貫療法的前題是需要與口服藥物相匹配注射用制劑，現(xiàn)有的與MDR-TB化療相關(guān)的這類制劑主要有氟喹諾酮類藥物、對氨水楊酸鈉+異煙肼針劑與對氨水楊酸異煙肼片、阿奇霉素針劑與克拉霉素或羅紅霉素片、氨芐青霉素/克拉維酸針劑與其口服制劑。具體做法是開始給予適量（患者個體能耐受的藥物劑量上限）的化療藥物靜脈點滴沖擊，26個月（根據(jù)當(dāng)?shù)氐尼t(yī)

28、療條件和經(jīng)濟承受力而定，盡可能用至?xí)r間上限）后改為相應(yīng)的口服制劑維持。鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素這類氨基糖苷類針劑，因其對腎臟和中樞視聽神經(jīng)的毒性，建議最多不能超過6個月，而且后3個月宜間歇。 H+P/D O或或V針劑針劑/片劑片劑 AU針劑針劑/片劑片劑 提高血藥濃度提高血藥濃度 增強殺菌效果增強殺菌效果 有利于病例管理（如有利于病例管理（如DOT）序貫與注射用藥的優(yōu)勢制訂的MDR-TB化療方案能否取得最終成功，在很大程度上取決于藥物劑量是否到位，不分年齡、不按公斤體重、不考慮患者既往肝腎功能等基本情況，固定一種劑量的做法是不可取的。而且還要對每一種藥物都有深刻的了解。以氟喹諾

29、酮類藥物為例，氧氟沙星的最大劑量可用到800mg/d，左氧氟沙星的療效是氧氟沙星的2倍，我們不應(yīng)機械地根據(jù)它們的殺菌活性將左氧氟沙星的劑量換算成400mg/d，而應(yīng)該根據(jù)患者的公斤體重，至少可用到600mg/d，更何況左氧氟沙星的不良反應(yīng)少于前者。 用藥劑量注意血藥濃度的監(jiān)測注意血藥濃度的監(jiān)測 時間篇幅有限，難以就此再展開。但考慮到MDR-TB化療藥物的不良反應(yīng)繁多且較嚴(yán)重，不得已在此多說上一句。熟悉MDR-TB化療方案中所選藥物的適應(yīng)證、禁忌證、用藥劑量和方法、患者既往藥物不良反應(yīng)史以及本次用藥過程中的密切觀察，是防止藥物不良反應(yīng)的發(fā)生、及時發(fā)現(xiàn)和有效處理藥物不良反應(yīng)的關(guān)鍵所在，也是促進患者

30、全療程完成MDR-TB化療的良策。 藥物不良反應(yīng) 藥 物 每日用藥劑量(mg) 主要不良反應(yīng) 49kg 50kg 60kg 極限量 AK(A) 300 400 600 聽神經(jīng)和腎臟損害 CPM(Cm) 500 750 1000 1000 同上，血電解質(zhì)異常 PTH(Pt) 500 600 800 1000 胃腸反應(yīng)，肝功能損害 關(guān)節(jié)疼痛，口感金屬味 CYC(Cy) 500-750 1000 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) PAS（P） 8000-12000 胃腸反應(yīng)，肝毒性 Pa 800 1000 1200 同上，輕 FQ 發(fā)育中的軟骨損害 OFLX(O) 400 600 800 800 消化道不適，頭疼，

31、焦慮 CPFX（Ci） 1000-1500 震顫，鵝口瘡，皮疹 LVFX(V) 300 400 600 600 光敏反應(yīng) SPFX（Sp） 300-400 MXFX 400 力百汀(AU) 過敏反應(yīng)，凝血功能障礙 針劑 2400-4800 消化道不適 片劑 1250-2500 CFM 100-300 惡心，頭暈，皮膚紅染 皮膚瘙癢 RFB 300-450 中性白細胞減少 血小板減少，肝炎 葡萄膜炎，狼瘡綜合癥*本表中未列出的常用抗結(jié)核藥物請參考1999年版全國結(jié)核病防治工作手冊。主要藥物劑量與不良反應(yīng)一覽表*缺乏有效治療管理的MDR-TB化療是不會取得成功的。在WHO的倡導(dǎo)下，推出了以MDR-

32、TB為對象的DOTS-Plus策略，并在全世界范圍內(nèi)通過實施DOTS-Plus項目試點來推行這一策略。作者認為，DOTS-Plus策略是DOTS策略的一個延伸，DOTS可以預(yù)防和減少MDR-TB的發(fā)生，DOTS-Plus則是MDR-TB發(fā)生后的一種治療管理策略，是現(xiàn)癥MDR-TB患者能否治愈以及防止其再傳播的有效防線。通過該策略中相關(guān)國際組織（國際綠燈委員會，Green Light Committee）的干預(yù)，藥品價格可望得到最大實惠，藥品質(zhì)量得到最大保障，國家和個人在經(jīng)濟上因此而得以有效減負。DOTS-Plus項目試點結(jié)果證明該策略有助于MDR-TB化療的全程實施并取得良好的效果。 治療管理 MDR-TB的治療至今仍處于投入與產(chǎn)出明顯不成比例的狀態(tài)，主要 表現(xiàn)在高治療費用、高毒副反應(yīng)、長程治療和低療效，需要進一 步積累經(jīng)驗和研究新的藥物。 化學(xué)治療仍是控制這類難治性結(jié)核病的主要手段。 掌握抗結(jié)核藥物的選擇和方案的制定是最大限度提高MDR-TB治愈 率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，尤其要注意保證足夠數(shù)量的有效化療藥物聯(lián) 合和足夠長的療程； DOTS-Plus是保障MDR-TB最有效的治療管理措施； 鑒于化療效果的有限性，免疫、介入、外科手術(shù)以及中醫(yī)中