蘇大生物藥劑學(xué)和藥物動力學(xué)內(nèi)部筆記

1、吾之所向，一往無前，愈挫愈勇，再接再厲生物藥劑學(xué)1.生物藥劑學(xué)：研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素，機(jī)體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。2.生物藥劑學(xué)劑型因素包括哪些？生物藥劑學(xué)的研究劑型因素不僅是指注射劑，片劑等藥劑學(xué)中劑型概念，而是廣義的包括與劑型有關(guān)的各種因素。它主要包括：（1）藥物的某些化學(xué)性質(zhì)，如同一藥物的不同鹽、酯、絡(luò)合物或前體藥物，即藥物的化學(xué)形式，及藥物的化學(xué)穩(wěn)定性等。（2）藥物的某些物理性質(zhì)，如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。（3）藥物的劑型及用藥方法。（4）制劑處方中所用的輔料性質(zhì)及用量。（5）處方中藥物的配伍及相互作用。（6）

2、制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等。3.生物藥劑學(xué)中的生物因素包括：（1）種族差異：不同的生物種類及人種的差異。（2）性別差異：動物雌雄和人的性別差異。（3）年齡差異（4）生理和病理條件的差異（5）遺傳因素4.藥物的體內(nèi)過程包括哪些除血管內(nèi)給藥外，藥物都經(jīng)過吸收過程。吸收是藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運的過程稱為分布。藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程稱代謝或生物轉(zhuǎn)化。藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程稱為排泄，藥物的吸收，分布和排泄統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)化，而分布、代謝和排泄過程稱為處置，代謝和排泄合稱消除。藥物的體內(nèi)過

3、程決定藥物的血液濃度和靶部位的濃度，進(jìn)而影響療效。吸收過程決定藥物進(jìn)入體循環(huán)的速度與量，分布過程影響藥物是否能及時到達(dá)與疾病相關(guān)的組織和器官，代謝和排泄過程關(guān)系到藥物在體內(nèi)存在的時間，生物藥劑學(xué)研究各種劑型給藥后，藥物體內(nèi)過程的規(guī)律及影響體內(nèi)過程的因素。5.生物藥劑學(xué)的研究內(nèi)容（1）固體制劑的溶出速率與生物利用度研究。（2）根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計緩控釋制劑。如：根據(jù)消化道各段的性質(zhì)，藥物在腸道的轉(zhuǎn)運時間，消化道中的酶與細(xì)菌對藥物與輔料的作用，設(shè)計胃腸道定位給藥系統(tǒng)。（3）研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計奠定基礎(chǔ)。靶向給藥是改變微粒在體內(nèi)的自然分布，避免巨噬細(xì)胞的攝取。（4

4、）研究新的給藥途徑與給藥方法粘膜給藥與經(jīng)皮給藥等新的給藥方法正在迅速發(fā)展，具有獨特的優(yōu)點。（5）研究中藥制劑的溶出度與生物利用度對中藥制劑的體外釋放度和生物利用度進(jìn)行研究，這是中藥制劑趨向現(xiàn)代化的標(biāo)志之一。（6）研究生物藥劑學(xué)的研究方法如研究溶出速率的測定方法，建立各種新給藥途徑體外實驗方法，建立模擬體內(nèi)吸收的體外模型。6.分子生物藥劑學(xué)研究內(nèi)容進(jìn)展分子生物藥劑學(xué)在分子和細(xì)胞分子水平研究制劑因素對藥物作用的影響。（1）輔料與載體的結(jié)構(gòu)對藥物生物轉(zhuǎn)運的影響。（2）大分子藥物的細(xì)胞內(nèi)靶向。（3）根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)預(yù)測藥物的吸收。（4）藥物對映體的生物藥劑學(xué)研究。7.細(xì)胞內(nèi)靶向的三個過程（1）通過配

5、體受體介導(dǎo)、抗原抗體的結(jié)合，陰陽離子的吸附等機(jī)制與大分子藥物結(jié)合，并到達(dá)細(xì)胞膜。（2）以內(nèi)吞、融合、擴(kuò)散、磷脂交換等途徑穿透細(xì)胞膜到達(dá)胞漿。（3）釋放藥物于各種細(xì)胞器。8.生物藥劑學(xué)研究的新技術(shù)新方法（1）細(xì)胞培養(yǎng)模型在生物藥劑學(xué)中的應(yīng)用應(yīng)用細(xì)胞模型可以測定候選藥物的滲透性，研究藥物的轉(zhuǎn)運途徑和代謝，研究主動轉(zhuǎn)運過程中結(jié)構(gòu)活性的關(guān)系，評價被動擴(kuò)散過程中的最佳物理化學(xué)性質(zhì)等。該方法所需藥物量少。溫度PH和環(huán)境條件能控制能獲得藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運機(jī)制信息。（2）生物物理實驗技術(shù)在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用如掃描隧道顯微技術(shù)可用來研究大分子藥物和靶細(xì)胞的相互作用，中子衍射方法可用來研究藥物分子在磷脂雙分

6、子層中的位置。振動光譜可用來研究生物膜與藥物及其他膜外分子的相互作用。（3）微透析技術(shù)在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用微透析技術(shù)是以透析原理作為基礎(chǔ)的在體取樣技術(shù)，是在非平衡條件下，灌注埋在組織為透析探針，組織中待測化合物沿濃度梯度逆向擴(kuò)散進(jìn)入透析液，被連續(xù)不斷的帶出，從而達(dá)到從活體組織中取樣的目的是一種動態(tài)連續(xù)的取樣方法。微透析技術(shù)取樣無需勻漿過程，可真實代表取樣位點目標(biāo)化合物的濃度，提供不含蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)的游離態(tài)小分子化合物，可不經(jīng)預(yù)處理直接用于測定。微透析技術(shù)研究藥物分布，無需處死動物和制備組織勻漿，可完整提供每只動物的濃度時間資料。（4）人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是利用以計算機(jī)來模擬生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的某些結(jié)

7、構(gòu)和功能的一種技術(shù)，是由類似于神經(jīng)細(xì)胞的相互緊密聯(lián)系的處理單元組成，具有模式識別、系統(tǒng)優(yōu)化結(jié)果預(yù)測乃至聯(lián)想記憶等方面的能力。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不僅能用于生物藥劑學(xué)研究，而且可以用于制劑處方的篩選，近來也用于藥物動力學(xué)和藥效學(xué)研究方面。生物利用度研究：人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可建立生物利用度與劑型體外特性之間的非線性關(guān)系，即體內(nèi)外相關(guān)性，對劑型的生物利用度進(jìn)行預(yù)測?；衔飿?gòu)效關(guān)系的研究：文獻(xiàn)報道，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)在構(gòu)效關(guān)系模擬問題上比多元回歸方法更為準(zhǔn)確方便。9.生物膜的結(jié)構(gòu)細(xì)胞由磷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。其結(jié)構(gòu)形態(tài)多種多樣，取決于膜中物質(zhì)分子的排列形成。細(xì)胞膜經(jīng)典模型：認(rèn)為細(xì)胞膜是由脂質(zhì)雙分子構(gòu)成的，兩個脂

8、質(zhì)分子尾尾相連形成對稱的膜結(jié)構(gòu)，在中間形成膜的疏水區(qū)，脂質(zhì)分子的親水部分分別分布在膜的內(nèi)外側(cè)，膜蛋白分布在脂質(zhì)層的兩側(cè)，膜上分布有許多帶電荷的小孔，水分能自由通過。膜結(jié)構(gòu)中還有許多特殊載體和酶促系統(tǒng)。生物膜液態(tài)鑲嵌模型：脂質(zhì)雙分子層為基本結(jié)構(gòu)，認(rèn)為磷脂層與結(jié)構(gòu)蛋白相聚集，形成球形蛋白和脂質(zhì)的二維排列的流體膜。流動的脂質(zhì)分子層構(gòu)成細(xì)胞膜的連續(xù)主體，蛋白質(zhì)分子以不同的方式和不同的深度嵌入磷脂雙分子層中。該模型強(qiáng)調(diào)了膜的流動性和不對稱性，不能說明具有流動性的膜質(zhì)在變化過程中如何保持膜的相對完整性和穩(wěn)定性。晶格鑲嵌模型：進(jìn)一步解釋了膜的流動性和完整性特征，認(rèn)為其流動性是由于脂質(zhì)能可逆的進(jìn)行無序（液態(tài)）

9、和有序（晶態(tài)）的相變過程。膜蛋白對脂質(zhì)分子的活動具有控制作用，認(rèn)為具有流動性的脂質(zhì)是呈小片的點狀分布，因此，脂質(zhì)的流動性是局部的，并不是整個脂質(zhì)雙分層都流動。這就解釋了流動性又具有保持完整性和穩(wěn)定性的原因。10.生物膜的性質(zhì)（1）膜的流動性：脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動性。組成膜的磷脂分子的脂質(zhì)酸鏈不飽和程度越大，脂質(zhì)的相變溫度越低，其流動性也越大，但膜中含有的膽固醇可增加膜脂質(zhì)分子的有序性。此外，膜中蛋白質(zhì)也可發(fā)生側(cè)向擴(kuò)散和旋轉(zhuǎn)運動。（2）膜結(jié)構(gòu)的不對稱性：膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對稱。（3）膜的半透性：膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。脂溶性藥物容易通過，

10、脂溶性很小的藥物難以通過。膜結(jié)構(gòu)的流動性、不對稱性及半透性與物質(zhì)轉(zhuǎn)運、細(xì)胞融合、細(xì)胞分裂、細(xì)胞表面受體功能等有密切的關(guān)系。11.膜的轉(zhuǎn)運途徑（1）細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運：藥物借助于脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，透過細(xì)胞而被吸收的過程。上皮細(xì)胞膜以磷脂的雙分子層為基本骨架，骨架中鑲嵌多種藥物轉(zhuǎn)運蛋白，這是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動機(jī)制吸收藥物的轉(zhuǎn)運通道，是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。（2）細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運：是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過程，小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運吸收。12.藥物的轉(zhuǎn)運機(jī)制（1）被動轉(zhuǎn)運：是指藥物的膜轉(zhuǎn)運服從濃度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程，分為單純

11、擴(kuò)散和?？邹D(zhuǎn)運兩種形式，被動轉(zhuǎn)運的通透屏障是生物膜，藥物透通量的大小可用擴(kuò)散通量表示。藥物透膜的運行方向和通量不僅取決于膜兩側(cè)的濃度梯度。電位梯度和滲透壓梯度，也與膜對該藥的屏障有關(guān)。單純擴(kuò)散：單純擴(kuò)散是指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運受膜兩側(cè)濃度差限制過程。非解離型的脂溶性藥物容易透過細(xì)胞膜。模孔轉(zhuǎn)運：貫穿細(xì)胞且充滿水的微孔是水溶性小分子藥物的吸收通道。大分子藥物或與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物不能通過小孔吸收。被動轉(zhuǎn)動的特點：藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運，不需載體，膜對藥物無特殊選擇性；不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響，不存在轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象和同類物競爭抑制現(xiàn)象。（2）載體媒介轉(zhuǎn)運

12、：借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程稱為載體媒介轉(zhuǎn)動，可分為促進(jìn)擴(kuò)散和主動轉(zhuǎn)動兩種形成。促進(jìn)擴(kuò)散：又稱易化擴(kuò)散、某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過程。一般認(rèn)為其轉(zhuǎn)運機(jī)制是細(xì)胞膜上的載體蛋白在膜外側(cè)與藥物結(jié)合后，通過蛋白質(zhì)的自動旋轉(zhuǎn)或變構(gòu)將藥物轉(zhuǎn)入細(xì)胞膜內(nèi)。由于需載體參與，促進(jìn)擴(kuò)散由結(jié)構(gòu)特異和飽和現(xiàn)象。一種載體蛋白只能轉(zhuǎn)運某種結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，載體蛋白的數(shù)量或與藥物結(jié)合的部位數(shù)有一定的限度，藥物濃度超過該限度時就會出現(xiàn)飽和現(xiàn)象。結(jié)構(gòu)類似物往往會產(chǎn)生競爭作用，與被動轉(zhuǎn)運相同的是促進(jìn)擴(kuò)散服從順濃度梯度擴(kuò)散原則，不消耗能量。但促進(jìn)擴(kuò)散的速度比單純擴(kuò)散的速度快

13、得多。（2）主動轉(zhuǎn)動借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運稱為主動轉(zhuǎn)運。特點：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運；需要消耗機(jī)體能量，能量來源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性主動轉(zhuǎn)動的速率及轉(zhuǎn)運量與載體的量及其濃度增大而加快，藥物濃度較高時，載體趨于飽和，藥物轉(zhuǎn)運速度漸達(dá)最大值結(jié)構(gòu)類似物有競爭抑制作用，相似物競爭載體結(jié)合位點，影響藥物的轉(zhuǎn)運和吸收受代謝抑制劑的影響有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性（3）膜動轉(zhuǎn)運指通過細(xì)胞膜的主動變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運過程。膜動轉(zhuǎn)運包括物質(zhì)向內(nèi)攝入的入胞作用和向外釋放的出胞作用。膜動轉(zhuǎn)運可分為胞飲和吞噬作

14、用。攝取的藥物為溶解物或液體稱為胞飲作用，攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物稱為吞噬作用?？傊幬锏霓D(zhuǎn)運機(jī)制時一個非常復(fù)雜的過程。藥物以何種機(jī)制轉(zhuǎn)運吸收與藥物性質(zhì)和吸收部分生理特征等密切相關(guān)。某種藥物可以一種特定的轉(zhuǎn)運機(jī)制吸收。也可以多種形式進(jìn)行。由于機(jī)體獨特的防御特性，大多數(shù)藥物可視為機(jī)體異物，往往以單純擴(kuò)散的被動吸收為主。13.胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能胃腸道由胃、小腸、大腸三部分組成。胃：PH13，胃液含有以胃蛋白酶胃主的酶類和0.40.5的鹽酸，具有稀釋，消化食物的作用。胃粘吸收面積有限，除一些弱酸性藥物有較好吸收外，大多數(shù)藥物吸收較差。小腸：由十二指腸、空腸和回腸組成，全長約23m。小腸粘膜面上

15、分布有許多環(huán)狀褶皺，并擁有大量指狀突起的絨毛。絨毛內(nèi)含豐富的血管、毛細(xì)血管以及乳糜淋巴管，是物質(zhì)吸收的部位。小腸粘膜擁有藥物接觸的廣大表面積約達(dá)200m2左右，小腸是藥物的主要吸收部位，也是藥物主動轉(zhuǎn)動吸收的特異性部分。小腸液PH約57，是弱堿性藥物吸收最佳環(huán)境。大腸：由盲腸、結(jié)腸和直腸組成。有效吸收表面積比小腸小得多，藥物吸收也比小腸差，除直腸和結(jié)腸定位給藥外，只有一些吸收很慢的藥物，在通過胃與小腸未被吸收時，才呈現(xiàn)結(jié)腸的藥物吸收。14.影響藥物吸收的生理因素口服藥物的吸收在胃腸道上皮細(xì)胞進(jìn)行，胃腸道生理環(huán)境的變化對吸收較大的影響。（1）消化系統(tǒng)因素胃腸液的成分與性質(zhì)：胃液的主要成分是胃酸、

16、胃液呈酸性，有利于弱酸性藥物的吸收，而弱堿性藥物吸收甚少。小腸PH57，是弱堿性藥物最佳的吸收部位。消化道中不同的環(huán)境決定弱酸性和弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)。由于消化道上皮細(xì)胞膜是一種類脂膜，分子型藥物比離子型藥物易于吸收。因此消化道的PH對藥物的吸收有很大的影響。主動轉(zhuǎn)運的藥物是在特定部位受載體或酶系作用吸收，不受消化道PH變化的影響。胃腸液中含有酶類、膽鹽及粘蛋白等物質(zhì)，對藥物的吸收產(chǎn)生不同的影響，胃腸道粘膜表面覆蓋一層粘性多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物，具有保護(hù)粘膜的作用，有利于藥物的吸收，但某些藥物可與之結(jié)合而使藥物不能成不完全吸收。胃排空和胃空速率胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程稱為胃排空。胃蠕動可使

17、藥物與食物充分混合，同時有分散和攪拌作用，使與胃粘膜充分接觸，有利于胃中藥物的吸收，同時將內(nèi)容物向十二指腸方向推進(jìn)。胃排空的快慢對藥物在消化道中與胃粘膜接觸機(jī)會和面積增大，主要在胃中吸收的弱酸性藥物吸收會增加。由于小腸表面積大，大多數(shù)藥物的主要吸收部位在小腸，故胃排空加快，到達(dá)小腸部位所需的時間縮短，有利于藥物吸收，產(chǎn)生藥效時間也加快，胃排空速率決定了藥物到達(dá)腸道的速度，對藥物的起效快慢，藥效強(qiáng)弱，及持續(xù)時間有顯著的影響，少數(shù)在特定部位吸收的藥物，胃空速率大、吸收反而差。腸內(nèi)運行：小腸的固有運動有節(jié)律性分節(jié)運動、蠕動運動和粘膜與絨毛的運動三種。腸的固有運動可促進(jìn)固體制劑進(jìn)一步崩解，分散，使之與

18、腸分泌液充分混合，增加了的藥物與腸表面上皮的接觸面積，有利于難溶性藥物的吸收一般所給藥物與吸收部位的接觸時間穩(wěn)長，藥物吸收越好。一些藥物可影響腸道的運行速度而干擾其它藥物的吸收。食物的影響：食物不僅能改變胃空速率而影響吸收，而且由于其它多種因素對藥物的吸收產(chǎn)生不同程度，不同性質(zhì)的影響。除了延緩或減少藥物的吸收外，也可能促進(jìn)藥物的吸收或不影響吸收。胃腸道代謝作用的影響：消化道粘膜內(nèi)存在著各種消化酶和腸道菌從產(chǎn)生的酶。它們對食物有消化作用，又能使藥物尚未被吸收就發(fā)生效應(yīng)，對藥物療效有一定藥物的胃腸道代謝是一種首過效應(yīng)，對藥物療效有一定的甚至很大的影響。（2）循環(huán)系統(tǒng)的因素：血流具有組織灌流和運送物

19、質(zhì)的雙重作用，消化道周圍的血流與藥物的吸收，分布和代謝有復(fù)雜的關(guān)系。當(dāng)藥物的透膜速率小于血流速率時，透膜是吸收的限速過程，反之，血流是吸收的限速過程。高脂溶性藥物和膜空轉(zhuǎn)運藥物的吸收屬于血流限速過程。血流量可胃的吸收速度。但對小腸吸收影響不顯著，因為小腸粘膜有充足的血流量。肝首過作用：肝首過效應(yīng)越大，藥物被代謝越多，其血流濃度也越大，藥效會受到明顯的影響。淋巴循環(huán)：藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運也是藥物吸收的途徑之一。藥物在消化道中的吸收主要通過毛細(xì)血管循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)動。淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運幾乎可忽略，但它對大分子藥物的吸收起著重要作用。經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不受肝首過作用的影響，淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運對肝中易受代謝的

20、藥物吸收及一些抗癌藥的定向淋巴系統(tǒng)吸收和轉(zhuǎn)運有重要的臨床意義。（3）疾病因素：疾病對藥物吸收的影響機(jī)制比較復(fù)雜，主要是造成生理功能絮亂而影響藥物的吸收。如疾病引起的胃腸道PH值的改變會干擾藥物吸收。15.影響藥物吸收的物理化學(xué)因素藥物的理化性質(zhì)與藥物胃腸道內(nèi)吸收密切相關(guān)這些性質(zhì)包括：藥物的理解度、脂溶性、溶出速率、穩(wěn)定性等。（1）理解度：通常脂溶性較大未解離型分子容易通過消化道上皮細(xì)胞膜而解離后的離子型不易透過，難以吸收胃腸道內(nèi)已溶解藥物的吸收受未解離型藥物的比例和未解離型脂溶型大小的影響。一般說來，無論胃內(nèi)還是小腸中，酸性藥物的吸收百分率隨著Pka值的增加而減小。（2）脂溶性：即使藥物100

21、的未解離存在，但如果脂溶性不強(qiáng)，也不可能獲得有效的吸收，只有脂溶性較大的未解離藥物才容易通過生物膜吸收，評價脂溶性大小的參數(shù)是油/水分配系數(shù)。通常Ko/w大，脂溶性好，吸收率也大，但Ko/w與藥物的吸收率不成簡單的比例關(guān)系，脂溶性太強(qiáng)的藥物可因難以從類脂膜中游離入水溶性體液中，使藥物吸收率下降。藥物分子量大小也與吸收相關(guān)，分子量較小的藥物易穿透生物膜。對于主動吸收的藥物，其吸收是受載體或酶作用實現(xiàn)轉(zhuǎn)運的。主動轉(zhuǎn)動藥物的吸收與藥物脂溶性不相關(guān)，通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運吸收的藥物，脂溶性大小也與其吸收沒有直接相關(guān)性。（3）溶出速率：藥物在胃腸道內(nèi)經(jīng)歷崩解、分散、溶出過程才可通過上皮細(xì)胞膜吸收，如果藥物胃水

22、溶性，其崩解后可立即進(jìn)入分散，溶出過程，能夠迅速被吸收，則崩解是水溶性藥物吸收的限速過程，對難溶性藥物吸收的限速過程。在這種情況下，藥物在胃腸道內(nèi)的溶出速率直接影響藥物的起效時間，藥效強(qiáng)度和作用持續(xù)時間。（4）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性：消化道中存在很多酶系，菌叢都能使藥物產(chǎn)生代謝而影響藥物吸收。防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法有：制成藥物的衍生物和前體藥物、制劑包衣等技術(shù)。16.影響藥物吸收的劑型因素（一）崩解與溶出：固體藥物制劑的崩解是藥物從固體制劑中釋放和吸收的前提，崩解的快慢及崩解后顆粒的大小，均有可能影響藥物療效。但崩解不能完全反映其內(nèi)在質(zhì)量，亦不能反映藥物在體內(nèi)的吸收和呈現(xiàn)藥效的情況，更不

23、能反映藥物之間的賦形劑之間的相互作用、對固體制劑而言，溶出是影響吸收的重要因素，固體制劑的溶出速度在一定程度上反映藥物吸收的情況，可以作為考察固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)。因此藥物制劑的溶出度必須，控制在一個合適的范圍內(nèi)。（二）劑型對藥物吸收的影響：藥物的劑型對藥物的吸收及生物利用度有很大的影響。藥物的不同劑型，給藥部位及吸收途徑各異，藥物被吸收的速度與量亦可能不同。不同口服劑型，藥物的溶出速度不同，其吸收的速度與程度相差很大。這種差異必然會影響藥物的起效時間，作用強(qiáng)度、作用持續(xù)時間、不良反應(yīng)等。劑型中藥物的吸收和生物利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量，一般認(rèn)為：口服劑型生物利用度的高低順序：

24、溶液劑混懸劑顆粒劑膠囊劑片包衣片。（三）制劑處方對藥物吸收的影響（1）輔料的影響許多輔料對固體制劑的吸收可能會有影響。無生理活性的輔料幾乎不存在。輔料的選用，不僅要考慮主藥物物理化學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性及美觀廉價，還應(yīng)注意其是否影響藥物的生物利用度。如：粘合劑：增加粉末之間的粘結(jié)能力，但過量的粘合劑能延續(xù)片劑的崩解品種不同，對藥物的崩解和溶出的影響也不同。稀釋劑：主要是對主藥的吸附和分散作用。但若稀釋劑胃不溶性物質(zhì)而又有較強(qiáng)的吸附作用，則被吸附的藥物很難釋放出來，其生物利用度就會顯著降低。崩解劑：崩解劑的品種和用量會對藥物的溶出產(chǎn)生影響。潤滑劑：大多為疏水性或水不溶性物質(zhì)，疏水性潤滑劑可使藥物與溶媒接

25、觸不良，溶出介質(zhì)不易透入片劑的空隙而影響片劑的崩解與溶出。增粘劑：通常制劑的粘度往往會影響藥物的吸收，藥物的溶出度和擴(kuò)散速度與粘度呈反比關(guān)系。表面活性劑：低濃度的表面活性劑能增加體液對吸附有空氣的疏水性藥物粒子表面的濕潤性，從而增加溶出速率。表面活性劑也有溶解消化道上皮細(xì)胞膜脂質(zhì)的作用，從而改變上皮細(xì)胞的通透性。表面活性劑除能降低表面張力外，還有形成膠束起增溶作用，增溶作用對藥物的吸收可能產(chǎn)生不利的影響。此外，表面活性劑與某些藥物相互作用能夠形成復(fù)合物，能夠增強(qiáng)或降低藥物對生物膜的通透性。（2）藥物間及藥物與輔料的相互作用胃酸調(diào)節(jié)：合并用藥時，藥物在給藥部位的相互作用會影響藥物的吸收，藥物引起

26、的胃腸道PH的改變會明顯干擾藥物的吸收。改變胃腸道的PH值，對藥物的解離度有重要的影響，從而影響藥物的吸收。絡(luò)合作用：藥物在制劑中可能與輔料發(fā)生相互作用，如絡(luò)合物的形成，吸附作用，以及膠束形成等都能使藥物在吸收部位的濃度減小。藥物絡(luò)合物的性質(zhì)，如溶解度，分子大小，擴(kuò)散性以及油/水分配系數(shù)，可能與原來藥物有很大的差別。絡(luò)合作用對吸收的影響大小取決于Ks的大小。Ks藥物絡(luò)合物/藥物絡(luò)合劑，Ks小對藥物的吸收影響很小，若是吸收很差的藥物又形成不能被吸收的絡(luò)合物，則絡(luò)合作用對藥物的吸收影響較顯著。另外，藥物制劑服用后，胃腸液對絡(luò)合物的稀釋作用常會使其解離，所以制劑中絡(luò)合物的形成對吸收的影響不大，但也有

27、例外。吸附作用：吸附作用分為物理吸附和化學(xué)吸附，如果吸附不可逆的，表明藥物與活性固體表面存在很強(qiáng)的鍵合作用，則為化學(xué)吸附，化學(xué)吸附無疑對藥物吸收產(chǎn)生顯著影響，若吸附物的解離趨勢大，可能不影響藥物的吸收，有的可能只是影響藥物吸收的總量。吸附解離趨勢小的吸附劑，對某些藥物有很強(qiáng)的吸附作用，可使藥物的生物利用度減少。固體分散作用：固體分散作用既可加快藥物的溶出，也能延緩藥物的釋放，依賴于所使用載體材料的性質(zhì)。水溶性載體材料可增加難溶性藥物的溶出速率和吸收速率，疏水性、腸溶性或脂質(zhì)類材料能不同程度的延續(xù)藥物釋放。包合作用：包合物的形式可視為藥物與包合材料產(chǎn)生了相互作用的結(jié)果，藥物被包合后，通常藥物的溶

28、解度、溶出速度得到改善，使藥物吸收增大。（四）制劑工藝對藥物吸收的影響（1）混合與制?；旌戏椒ú煌惨滓鹚幬锶艹鏊俣鹊牟町?，尤其是對于小劑量的藥物影響更明顯。顆粒的質(zhì)量對片劑吸收影響亦很大，同樣的處方，制粒方法不同，不僅所得顆粒的形狀，大小、密度和強(qiáng)度不同，而且崩解性、溶解性也可能有很大差別，藥物療效會受到影響。（2）壓片與包衣壓片：壓力的大小影響片劑的空隙率，進(jìn)而影響片劑的崩解與藥物的溶出。一般情況下，壓力增大，片劑的空隙率減小，硬度變大，比表面積變小，崩解時間延長，溶出速度變慢，但是壓力與比表面積的關(guān)系并不都是隨壓力增大而減小，有的藥物片劑隨壓力增大，溶出速度加快，這是因為壓力增大到一定

29、范圍時，由于擠壓而使顆粒破粒，比表面積增大，雖然密度也增加，但藥物的崩解和溶出都加快，如果壓力繼續(xù)增大，則其表面積就會減小，顆粒間產(chǎn)生了不可逆的塑性變形，變形的顆粒借助分子間力，靜電力等結(jié)合成堅實的片劑，具有高度的致密性，液體不易透入片劑內(nèi)部，使崩解成顆粒的現(xiàn)象不易發(fā)生。包衣：包衣材料和衣層厚度影響藥物吸收的快慢和血藥濃度的高低，包衣制劑貯存過久也會藥物體內(nèi)釋放，一般情況下，高濕度的環(huán)境貯存會使溶出速度減慢。另外，包衣制劑中藥物吸收的難易不僅與衣層的性質(zhì)和厚度有關(guān)，還與包在其中的藥物的溶解性有關(guān)，當(dāng)一部分衣層溶解時，衣層上就會出現(xiàn)小孔，胃腸液通過小孔向片劑內(nèi)滲透，易溶性藥物就較容易從小孔中溶出

30、。17.口服藥物的生物藥劑學(xué)分類：生物藥劑學(xué)研究主要圍繞提高藥物生物利用度的方法和給藥途徑等方面。通常以藥物的吸收速率和吸收程度作為評價指標(biāo)，如Cmax、tmax和AUC等參數(shù)。藥物療效的產(chǎn)生是建立在劑型中有效成分能順利完成吸收過程，并在作用部位被利用的基礎(chǔ)上。因此，探討藥物的吸收及其影響因素，特別是研究藥物的溶出與吸收過程之間的關(guān)系，是生物藥劑學(xué)研究的重點內(nèi)容之一。美國FDA提出了口服藥物按生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)管理。以BCS為基礎(chǔ)，對生物利用度及生物等效性的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢進(jìn)行了深入探討。BCS是根據(jù)藥物的通透性和溶解特征，將藥物分成四大類，并根據(jù)這兩個特征參數(shù)預(yù)測藥物在體內(nèi)體外的相關(guān)性。類

31、別溶解度通透性高高低高高低低低體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測：如果藥物胃排空速度比溶出速度快存在體內(nèi)外相關(guān)性，反之則無。如果藥物在體內(nèi)，體外溶出速度相似，具有相關(guān)性；但給藥劑量很高時，難以預(yù)測透過是吸收的限速過程，且溶出速率沒有相關(guān)性。溶出和透過都限制藥物吸收，不能預(yù)測體內(nèi)外相關(guān)性。型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常是很好的，進(jìn)一步改善其溶解度對藥物的吸收影響不大。型藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程，如果藥物的體內(nèi)外溶出基本相似，且給藥劑量較小時，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收，若給藥劑量很大，體液不是而溶出較慢的問題，僅可通過減小藥物粒徑的手段來達(dá)到促進(jìn)吸收的目的。型藥物有較低的滲

32、透性，則生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運是藥物吸收的限速過程，可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收，可能存在主動轉(zhuǎn)運和特殊轉(zhuǎn)運過程。型藥物的溶解度和滲透性均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物的透膜吸收的主要因素，藥物的溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動轉(zhuǎn)運和Pgp藥泵轉(zhuǎn)運可能是影響因素之一。18.促進(jìn)藥物吸收的方法（一）提高藥物溶出速度（1）增加藥物的溶解度制成鹽類制成無定形加入表面活性劑（2）增加藥物的表面積減小藥物的粒徑雖不能增加其溶解度但可提高藥物的溶出速度，由于藥物的表面積增大，藥物與胃腸液的接觸面大幅度提高，藥物溶出好，增加藥物的比表面積，對提高脂溶性藥物

33、的吸收有顯著性意義，而對水溶性藥物的吸收影響較小。（二）加入口服吸收促進(jìn)劑通常大分子、極性藥物很難透過生物膜，可使用一些特異或非特異的增強(qiáng)胃腸道透過性的物質(zhì)來促進(jìn)藥物的透膜，稱之為透過促進(jìn)劑或吸收促進(jìn)劑。吸收促進(jìn)劑是一類新型輔料，對生物系統(tǒng)的作用機(jī)制可分為促進(jìn)藥物跨細(xì)胞途徑和細(xì)胞旁路途徑吸收兩種機(jī)制。改善跨細(xì)胞膜途徑吸收機(jī)制有：改變粘液的流變學(xué)性質(zhì)提高膜的流動性膜成分的溶解作用與膜蛋白的相互作用促進(jìn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運機(jī)制有：溶解拖動能力的增加肌動蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮。19.釋藥調(diào)節(jié)的劑型設(shè)計臨床應(yīng)用的制劑中，許多藥物是通過采用制劑手段來改變藥物的釋放特征而產(chǎn)生緩釋、速釋或特定部位釋放的效果。釋放調(diào)

34、節(jié)的劑型設(shè)計中，首先要了解研究藥物的胃腸道吸收特征及吸收部位，如果藥物主要在胃中吸收，則延緩藥物的胃滯留時間可使藥物的吸收量顯著增加，以腸道吸收為主的藥物可加速藥物的胃排空速率來提高吸收速度和吸收量。倘若藥物在胃腸道特定部位吸收，則延長藥物通過該部位的時間可獲理想的吸收效果。因此劑型設(shè)計需考慮藥物的吸收特征、吸收部位、劑量及臨床治療要求等多種因素。（一）速釋制劑：可采用特殊的輔料的方法制備，由于輔料的作用加快了藥物的溶解釋放，使藥物吸收速度提高，起效速度快，可用于某些急癥病的治療。（二）緩、控釋制劑：通過延緩或控制藥物的釋放來控制藥物的吸收，應(yīng)考慮以下因素。（1）藥物的油水分配系數(shù)：過大，過小

35、均影響藥物吸收。（2）藥物的穩(wěn)定性：對一些在小腸生理環(huán)境下不穩(wěn)定或經(jīng)腸壁代謝藥物不適于設(shè)計成口服緩、控給藥系統(tǒng)。（3）藥物體內(nèi)吸收特性：如果藥物通過主動轉(zhuǎn)運吸收或轉(zhuǎn)運局限于某一特定部位，則制成緩控制劑不利于藥物吸收。（4）晝夜節(jié)律：對某些藥物或某些疾病而言恒速給藥并不理想。（5）藥物的運行狀態(tài)：口服藥物在胃腸道的滯留時間與胃腸道的生理狀態(tài)密切相關(guān)。（三）定位釋放制劑：可分為口服胃滯留制劑，口服小腸遲釋制劑，口服結(jié)腸遲釋制劑三種：（1）口服胃滯留制劑：胃內(nèi)漂浮型胃內(nèi)膨脹型胃壁粘附型（2）口服小腸遲釋制劑：PH敏感型時控型（3）口服結(jié)腸遲釋制劑：PH敏感型時控型酶解型壓力控制型20.口服藥物吸收研

36、究的方法：口服藥物吸收作用的研究方法有體外法、在體法和體外法三種：（1）體外法：通常采用離體實驗?zāi)Ｐ徒M織流動室法外翻腸囊法外翻環(huán)法細(xì)胞培養(yǎng)模型（2）在體法：采用原位實驗?zāi)Ｐ椭饕心c道灌流法，腸道血管灌流技術(shù)，腸肝血管灌流技術(shù)。（3）體內(nèi)法：體內(nèi)法通常是在口服給予藥物后，測定體內(nèi)藥量（或血藥濃度）及尿中原形藥物排泄總量，求算藥動學(xué)參數(shù)，來評價藥物的吸收速度和程度。21.注射給藥不同部位的吸收途徑（1）靜脈注射藥物直接進(jìn)入血循環(huán)，注射結(jié)束時血藥濃度最高。不存在吸收過程，生物利用度100，但有肺首過效應(yīng)。（2）肌內(nèi)注射：有吸收過程，一般認(rèn)為脂溶性藥物可以通過毛細(xì)血管壁直接擴(kuò)散，水溶性藥物中分子量小的

37、可以穿過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的空隙快速擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管。分子量很大的藥物，只能以淋巴系統(tǒng)位主要吸收系統(tǒng)。一般認(rèn)為肌內(nèi)注射的藥物吸收程度與靜脈注射相當(dāng)。（3）皮下與皮內(nèi)注射：皮下結(jié)締組織內(nèi)間隙多，藥物注射后通過結(jié)締組織擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管吸收。皮內(nèi)注射是將藥物注入真皮下，此部位血管細(xì)小，藥物吸收差。（4）其它部位注射：動脈內(nèi)注射可使藥物直接靶向作用部位，且不存在肺首過效應(yīng)。藥物利用度最高，但危險性大，極少使用，腹腔折射以門靜脈為主要吸收途徑，但有一定的危險性，多用于動物實驗。鞘內(nèi)注射可用于克服血腦脊液屏障。22.影響注射給藥吸收的因素與其它給藥方式比較，注射給藥影響因素少，藥物吸收完全與迅速，但血管

38、外注射的藥物吸收受藥物的理化性質(zhì)、制劑處方及機(jī)體的生理因素影響，它們主要影響藥物的被動擴(kuò)散速度與注射劑部位的血流。（1）生理因素：皮下或肌肉注射時。注射部位的血流狀態(tài)影響藥物的吸收速度，血流豐富的部位吸收快，按摩熱敷、運動都能促進(jìn)藥物吸收。（2）藥物理化性質(zhì)：藥物可以通過組織液進(jìn)入毛細(xì)血管，也可通過組織液進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，究竟循何種途徑吸收，主要取決于藥物的性質(zhì)，如分子量，分子量小的藥物可以進(jìn)入毛細(xì)血管，也能進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，由于血流量大大超過淋巴流量，故藥物幾乎全部由血管轉(zhuǎn)運，分子量很大的藥物只能以淋巴系統(tǒng)為主要吸收途徑。藥物的油/水分配系數(shù)和解離狀態(tài)對注射劑的吸收速度影響不大，這是由于毛細(xì)血管

39、壁的膜孔半徑約為3nm，一般分子量在200800之間的藥物均可穿過。而難溶性藥物的溶解度亦能影響吸收。（3）劑型因素：藥物從制劑中的釋放速率是藥物吸收的限速因素，各種注射劑中藥物的釋放速率按以下次序排列：水溶液水混懸液油溶液o/w型乳劑油混懸液。23.影響口腔粘膜吸收的因素（1）生理因素：角質(zhì)化上皮和非角質(zhì)化上皮是藥物經(jīng)口腔粘膜穿透的主要屏障。口腔粘膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)具有分布區(qū)域差別，因此給藥部位不同，藥物吸收速度和程度也不同。一般認(rèn)為口腔粘膜滲透性能介入皮膚和小腸粘膜之間?？谇徽衬ぶ猩嘞抡衬B透性能最強(qiáng)，頰粘膜次之，牙齦粘膜和腭粘膜最小。一般認(rèn)為口腔粘膜吸收以被動擴(kuò)散為主，低分子量的水溶性藥物主

40、要通過細(xì)胞間通道穿過口腔粘膜，影響口腔粘膜給藥制劑吸收的最大因素是唾液的沖洗作用。此外口腔口的酶會使一些化合物在口腔中代謝失活，口腔粘膜的物理損傷和炎癥使其吸收增加，PH和滲透壓影響藥物的口腔吸收。（2）劑型因素：口腔粘膜作為全省用藥途徑主要指頰粘膜吸收和舌下粘膜吸收。舌下粘膜滲透能力強(qiáng)，藥物吸收迅速，給藥方便，但主要缺點是易受唾液沖洗作用影響，保留時間短。因此，舌下片劑要求藥物溶出速度快，劑量小，作用強(qiáng)，目前舌下給藥的制劑大多是為了一些需迅速起效的脂溶性藥物設(shè)計的如一些迅速崩解的片劑，軟膠囊，噴霧劑，口腔局部作用的劑型一般易受唾液沖洗作用影響保留時間較短，這就要求制劑或者能夠在較短時間內(nèi)即能

41、釋放溶出達(dá)到局部治療濃度，或者能夠在作用部位保持較長時間，藥物經(jīng)口腔粘膜滲透的能力與藥物本身的脂溶性、解離度和分子量密切相關(guān)。由于頰粘膜滲透性能相對較差，制劑處方中常加入吸收促進(jìn)劑。24.吸收促進(jìn)劑作用機(jī)制：一般認(rèn)為吸收促進(jìn)劑能夠干擾細(xì)胞膜磷脂分子的排列順序，增加脂質(zhì)雙層分子的流動性，提高藥物的擴(kuò)散性能。吸收促進(jìn)劑也能夠促使生物膜上的親水部分吸收更多水分?jǐn)U大細(xì)胞間通路，膽酸鹽類吸收促進(jìn)劑則可能通過抑制肽酶的活性來促進(jìn)多肽類藥物吸收。25.藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程：藥物應(yīng)用到皮膚上后，首先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，再分配進(jìn)入水性的活性表皮，

42、繼續(xù)擴(kuò)散到達(dá)真皮，被毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)。藥物經(jīng)皮滲透的主要屏障來自角質(zhì)層，藥物可經(jīng)過兩種途徑擴(kuò)散通過角質(zhì)層：通過細(xì)胞間隙擴(kuò)散通過細(xì)胞膜擴(kuò)散。其途徑在藥物經(jīng)皮滲透過程中起重要作用。26.影響藥物經(jīng)皮滲透的因素（1）生理因素：皮膚的滲透性是影響藥物吸收的重要因素：皮膚的滲透性存在個體差異，動物種屬，年齡，性別，用藥部位和皮膚的狀態(tài)都可能引起皮膚滲透性的差異。藥物經(jīng)皮滲透存在著明顯的個體差異。藥物經(jīng)皮滲透速率隨身體部位而異，皮膚的水化能夠改變皮膚的滲透性。皮膚表面的微生物可能對藥物有降解作用，皮膚本身有代謝作用，藥物可在酶的作用下發(fā)生氧化，水解，結(jié)合和還原等過程。藥物也可能在皮膚的角質(zhì)層產(chǎn)生蓄積。

43、隨著皮膚溫度的升高，藥物的滲透速率也提高，使用角質(zhì)層受損而削弱其屏障功能的任何因素均可加速藥物的滲透。（2）劑型因素藥物的理化性質(zhì)：藥物一般以劑量小，藥理作用強(qiáng)者較為理想。角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)限制了大分子藥物滲透的可能性，分子量大于600的物質(zhì)不能自由通過角質(zhì)層，低熔點的藥物容易滲透通過皮膚。一般而言，脂溶性藥物較水溶性藥物容易通過。但脂溶性太強(qiáng)的藥物也難以透過親水性的活性表皮和真皮層。用于經(jīng)皮吸收的藥物最好在水相及油相中均有較大的溶解度。水溶性藥物經(jīng)皮滲透系數(shù)小，但當(dāng)溶解度大時，可能有較高的皮膚滲透速率。給藥系統(tǒng)性質(zhì)：給藥系統(tǒng)的劑型對藥物的釋放性能影響很大，藥物從給藥系統(tǒng)中釋放越容易，則越有利于藥物

44、的經(jīng)皮滲透。一般說來，基質(zhì)對藥物的親和力不應(yīng)太大，否則難使藥物轉(zhuǎn)移到皮膚中，影響藥物的吸收。利用脂質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥制劑的載體可能起到某些特殊效果。溶解與分散藥物的介質(zhì)不但會影響藥物的釋放，有些亦會皮膚的滲透性。皮膚表面和給藥系統(tǒng)內(nèi)的值，能影響藥物的解離度，從而影響藥物的透皮效果，隨著皮膚表面藥物濃度的增加及給藥系統(tǒng)的表面積增加滲透量亦增大。（3）透皮吸收促進(jìn)劑：藥物透皮速率能維持全身或局部有效濃度是經(jīng)皮吸收制劑應(yīng)用的前提。促進(jìn)藥物吸收的方法有藥劑學(xué)方法、化學(xué)方法、物理方法。應(yīng)用經(jīng)皮促進(jìn)劑是最常用的方法。離子導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用：離子導(dǎo)入技術(shù)是利用直流電流將離子型藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚和粘膜，肌肉局

45、部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。離子型藥物或能夠在溶液中形成帶電膠體粒子的藥物可采用這一技術(shù)給藥，藥物離子經(jīng)皮吸收的途徑與藥物分子不同，主要是通過皮膚附屬器，如毛囊、汗腺及皮脂腺等途徑轉(zhuǎn)運。27.鼻粘膜給藥的特點鼻粘膜給藥被認(rèn)為是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。其優(yōu)點有鼻粘膜膜內(nèi)的豐富血管及其高度的滲透性有利于全身吸收可避開肝臟首過效應(yīng)，消化道內(nèi)代謝和藥物在胃腸液中的降解。吸收程度和速度有時可與靜脈注射相當(dāng)鼻腔內(nèi)給藥方便易行。但并不是所用藥物均能從鼻腔吸收，也不是所有能從鼻腔吸收的藥物都具有上述特點。目前對鼻粘膜吸收的研究主要集中在兩類藥物，一類是雖有口服劑型，但口服個體差異大而生物利

46、用度低的藥物，另一類是口服易破壞或不吸收，只能以注射劑供應(yīng)的藥物。28.影響鼻粘膜的吸收的因素（1）生理因素：鼻粘膜吸收存在經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)通道和細(xì)胞間的水性孔道兩種途徑。脂質(zhì)途徑為主。脂溶性的藥物易吸收，生物利用度一般可接近靜脈注射，但許多親水性藥物或離子型藥物吸收比其他部位好，表明其水性孔道分布也比較豐富。鼻粘膜極薄，毛細(xì)血管豐富，藥物吸收后直接進(jìn)入大循環(huán)，可避免肝臟的首過作用及藥物在胃腸的降解，鼻粘膜纖毛的運動與清除外來異物的功能，可能縮短藥物在鼻腔吸收部位滯留時間，影響藥物的生物利用度。（2）劑型因素：藥物的脂溶性和解離度：脂溶性大的藥物鼻粘膜吸收迅速，脂溶性藥物的滲透系數(shù)隨著藥物分配系數(shù)

47、增大而增加。藥物的相對分子質(zhì)量和粒子大小：分子量小于1000的藥物較易吸收，大于1000則吸收明顯降低，不溶性藥物的粒子大小與其在鼻腔中的分布位置密切相關(guān)。大于50µm的粒子，易沉積不能達(dá)到鼻粘膜的主要吸收部位，小于2µm的粒子又可能被氣泡帶入肺部，也不能停留在鼻腔吸收部位。（3）吸收促進(jìn)劑與多肽蛋白類藥物的吸收大多數(shù)多肽蛋白類藥物鼻粘膜吸收生物利用度較差，可通過一些吸收促進(jìn)劑來增加其吸收。鼻腔對異物清除很快，因此增加多肽和蛋白質(zhì)類藥物的吸收關(guān)鍵是延長藥物在鼻粘膜的滯留時間。29.影響肺部藥物吸收的因素（1）生理因素：呼吸道對外來異物有防御功能，氣管壁上的纖毛運動可使停留在

48、該部位的異物在幾小時內(nèi)被排出，藥物達(dá)到肺深部的比例越高，被纖毛運動清除的量越小。不同的治療目的的藥物，要求達(dá)到不同部位，呼吸道的直徑對藥物粒子到達(dá)的部位亦有很大影響。支氣管病變的患者腔道往往較正常人窄，更容易截留藥物，患者使用氣霧劑的方法，對藥物的吸入量與吸入深度有影響?；颊叩暮粑?、呼吸頻率和類型與氣霧劑到達(dá)肺部的部位有關(guān)，在兩次呼吸之間短暫屏氣能推遲藥物粒子沉積的時間覆蓋在呼吸道粘膜上的粘液層是藥物的吸收屏障之一。酶代謝也是肺部藥物吸收的屏障之一。（2）藥物的理化性質(zhì)呼吸道上皮細(xì)胞為類脂膜，藥物以肺部吸收以被動擴(kuò)散為主。藥物的脂溶性和油水分配系數(shù)影響藥物吸收，藥物的分子量大小是影響肺部吸收

49、的因素之一。小分子藥物吸收快，大分子藥物吸收相對慢，分子量小于1000時，分子量對吸收速率的影響不明顯。肺部有可能成為一些水溶性大分子藥物較好的給藥部位。肺部給藥時，藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位，吸入氣霧劑的微粒大小以在0.55.0µm最適宜。不同形態(tài)和密度的粒子在呼吸道停留的幾率也不同，帶棱角、細(xì)長形粒子及密度較小的粒子均不易被截留。吸入的藥物最好溶解于呼吸道中，否則成為異物，對呼吸道引起刺激。（3）制劑因素：制劑的處方組成，吸入裝置的結(jié)構(gòu)影響藥物霧滴或粒子的大小和性質(zhì)、粒子的噴出速度等，進(jìn)而影響藥物的吸收，氣霧粒子噴出的速度對藥物粒子的停留部位影響很大，處速度越大，在咽喉部的截

50、留越多，將藥制成脂質(zhì)體或微球吸入給藥，能增加藥物在肺部的滯留時間或延緩藥物的釋放。30.影響直腸粘膜吸收的因素（1）生理因素直腸粘膜為類脂膜結(jié)構(gòu)。上面的水性微孔分布數(shù)量較小，分子量300以上的極性分子難以透過，藥物主要通過脂質(zhì)途徑透過直腸粘膜。直腸粘膜的PH值在藥物吸收上起重要作用，若改變直腸粘膜表面的PH值使未解離藥物所占比例增大，就極其可能增加藥物的吸收。直腸表面環(huán)境在很大程度上受杯狀細(xì)胞分泌粘液的影響，粘液中會含有蛋白水解酶和免疫球蛋白，可能會形成藥物擴(kuò)散的機(jī)械屏障并促使藥物酶解。直腸缺乏有規(guī)律的蠕動，直腸液容量僅為3ml，這些生理因素對于水溶性較差的藥物溶解和從水溶性基質(zhì)中釋放不利。（

51、2）劑型因素直腸吸收主要適用于直腸能較多吸收并且無刺激性的藥物。在直腸給藥劑型中，溶液型灌腸比栓劑吸收迅速完全。栓劑中不同基質(zhì)的理化性質(zhì)也能影響其釋放與吸收，影響因素比較復(fù)雜。易發(fā)生生物利用度問題：藥物的脂溶性與解離度：脂溶性好，非解離型藥物能夠迅速從直腸吸收，非脂溶性，部解離的藥物也不易吸收。若藥物Pka大于4.3的弱酸或Pka小于8.5的弱堿，一般吸收很快。藥物的溶解度于粒度：由于直腸液體容量小，不是以使藥物很快溶解，因此藥物的溶解度對直腸吸收有較大影響，水溶性較差的藥物呈混懸狀態(tài)分散在栓劑基質(zhì)中，藥物粒徑大小能應(yīng)影響吸收。基質(zhì)的影響：基質(zhì)種類和性質(zhì)不同，釋放藥物的速度影響藥物吸收的機(jī)制也

52、不同。一般說栓劑中藥物吸收的限速過程是基質(zhì)中的藥物釋放到體液的速度，而不是藥物在體液中溶解的速度。因此，藥物從基質(zhì)中釋放地快，可產(chǎn)生較快而強(qiáng)烈地作用，反之則作用緩慢而持久。吸收促進(jìn)劑：吸收促進(jìn)劑可降低難溶性藥物粒子地接觸角，減少混懸粒子地聚結(jié)，增大藥物地溶解度和溶出速度，降低基質(zhì)與直腸體液之間地界面張力，促進(jìn)基質(zhì)在粘膜表面地涂展。吸收促進(jìn)劑還可能發(fā)揮對粘液層地膠溶作用，增加粘膜地通透性，有利于藥物通過直腸屏障。31.影響陰道粘膜吸收地因素（1）生理因素：與鼻腔、直腸粘膜比較，藥物從陰道吸收速度較慢，時滯較長，原因主要是陰道上皮具有多層細(xì)胞，形成了吸收屏障。除了劑量小，作用強(qiáng)地激素類藥物外，一般

53、藥物很難以陰道吸收發(fā)揮全身作用。陰道粘膜上皮受月經(jīng)周期影響而發(fā)生周期性變化對藥物經(jīng)陰道粘膜吸收有很大影響。特別是對親水性藥物影響更大。陰道粘膜地血管分布十分豐富，有利于藥物迅速吸收，迅速起效，另一方面陰道內(nèi)給藥裝置可以保持很長時間，如陰道環(huán)。（2）劑型因素：陰道給藥制劑多為局部給藥，要求這些制劑能夠完全鋪展在陰道粘膜表面，有利于發(fā)揮藥效，制劑地鋪展性能取決于輔料地親水性和粘度。制劑處方影響藥物在陰道粘膜表面的藥量和接觸時間，具有生物黏附作用的新型凝膠給藥能夠延長藥物在吸收表面的滯留時間，由于陰道內(nèi)液體量較少，難溶性藥物，吸收的限速過程是藥物在陰道液中的溶出速率。32.影響眼部吸收的因素（1）角

54、膜的通透性：大多數(shù)需發(fā)揮局部作用的眼用藥物，需透過角膜進(jìn)入房水，然后分布于周邊組織，角膜主要由脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的上皮、內(nèi)皮及兩層之間的親水基質(zhì)組，實際上為脂質(zhì)水脂質(zhì)結(jié)構(gòu)。因此藥物分子必須具有適宜的親水親油性才能透過角質(zhì)。（2）角膜前影響因素：眼用制劑角膜前流失是影響其生物利用度的重要因素，其中鼻淚腺是藥物損失的主要途徑，75的藥物從此途徑在滴入眼內(nèi)后5min內(nèi)損失，僅有1左右的藥物被吸收，降低藥物流失，方法之一是增加藥物與角膜接觸時間，采用措施有增加制劑粘度。減少給藥體積和應(yīng)用軟膏、膜劑等。（3）滲透促進(jìn)劑的影響：為了提高生物利用度，常需要使用滲透促進(jìn)劑，其應(yīng)用種類不同，增加藥物眼內(nèi)透過性的作用部位也

55、有區(qū)別。（4）給藥方法有滴眼液，結(jié)膜下注射，玻璃體內(nèi)注射和球后注射，藥物注射入結(jié)膜下或眼球囊時，可對睫狀體、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜發(fā)揮作用。若將藥物作球后注射，可對球后的神經(jīng)及其它結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用。33.表觀分布容積（apparent volume of distribution，V）用來描述藥物在體內(nèi)分布狀況的重要參數(shù)，指假設(shè)在藥物充分的前體下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣的濃度溶解時所需的體液總?cè)莘e。不是指體內(nèi)含藥物的真實容積，也沒有生理學(xué)意義。藥物在體內(nèi)的實際分布容積與體重有關(guān)，不能超過總體液。當(dāng)藥物主要與血漿蛋白結(jié)合時其表觀分布溶積小于它們的實際分布溶積，而當(dāng)藥物主要與血管外的組織結(jié)合時，其表觀分布溶積

56、大于實際分布容積。藥物由于本身理化性質(zhì)及其與機(jī)體組織的親和力差別，在體內(nèi)的分布大致分三種情況。（1）組織中的藥物濃度與血液中藥物濃度幾乎相等的藥物，則V與該藥物的實際分布容積幾乎相等。（2）組織中藥物濃度比血液中的藥物濃度低，則V將比該藥實際分布容積小。（3）組織中的藥物濃度高于血液中的藥物濃度，則V比實際分布容積小。34.影響分布的因素藥物向體內(nèi)各臟器組織分布時，影響分布速度及分布量的因素很多，可分為機(jī)體方面的生理學(xué)、解剖學(xué)因以及藥物的理化因素兩大類。（1）體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的影響。吸收的藥物向體內(nèi)各組織分布是通過血液循環(huán)進(jìn)行的。藥物穿過毛細(xì)血管壁的速度快慢，主要取決于血液循環(huán)的速度，其次

57、為毛細(xì)血管的通透性。（2）藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力藥物與蛋白質(zhì)之類高分子物質(zhì)結(jié)合后，不能透過血管壁向組織轉(zhuǎn)運，不能由腎小球濾過，不能經(jīng)肝代謝，藥物轉(zhuǎn)運至組織主要決定于血液中游離藥物的濃度，其次也與該藥物和組織結(jié)合的程度有關(guān)。（3）藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力藥物透過血管壁進(jìn)入細(xì)胞外液后，還必須通過細(xì)胞膜，才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，藥物以被動擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運，一般只有非離子型部分易于透過細(xì)胞膜。藥物以濾過方式透過生物膜時，其透過速度取決于分子量大小。主動轉(zhuǎn)運系通過載體作用，使藥物能夠從低濃度向高濃度轉(zhuǎn)運。藥物經(jīng)加工制成制劑時，往往加各種附加劑，其在體內(nèi)的分布可能與原藥不同。（4）藥物與組織的親和力藥物在體內(nèi)的選擇性分布，除決定于生物膜的轉(zhuǎn)運特性外，不同組織對藥物親和力的不同也是重要原因之一。（5）藥物相互作用對分布的影響藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合點上，可能存在競爭作用，由于只有游離型藥物發(fā)揮藥理作用，因此對于一些結(jié)合率高的藥物，與另一種與其競爭使結(jié)合率下降的藥物配伍用，則會使游離型藥物大量增加，引起該藥的分布容積、半衰期、腎清除率、受體結(jié)合量等一系列改變，最終導(dǎo)致藥物的改變和不良反應(yīng)的產(chǎn)生。35.淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的特點血液