PBC和PSC診斷和治療共識(shí) 2015年

1、2015年P(guān)BC和PSC診治共識(shí)解讀 中華 醫(yī)學(xué) 會(huì)肝 病學(xué) 分會(huì) | 中華 醫(yī)學(xué) 會(huì)感 染病學(xué) 分會(huì) 2 0 1 5版 安徽省感染病學(xué)會(huì)暨肝病學(xué)分會(huì) 原發(fā)性膽汁性肝硬化 （又名原發(fā)性膽汁性膽管炎） 診治共識(shí) （2015） 安徽省感染病學(xué)會(huì)暨肝病學(xué)分會(huì) 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBCPBC） ?原發(fā)性膽汁性肝硬化（ primary biliary cirrhosis, PBC ） 是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與遺傳背景及環(huán)境等因素相互作用所導(dǎo)致的異常自身免疫反應(yīng)有關(guān)。 ? PBC見(jiàn)于中老年女性，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢。 ?其病理特點(diǎn)為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性

2、肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展至肝硬化；血清抗線粒體抗體（ antimitochondrial antibody,AMA ）陽(yáng)性，特別是 AMA-M2 亞型陽(yáng)性對(duì)本病診斷具有很高的敏感性和特異性。 ? 目前，熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acids ，UDCA)仍是唯一經(jīng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)治療本病安全有效的藥物。 PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ? 分期 ?I期：膽管炎期 ?II期：匯管區(qū)周圍炎期 ?III期：進(jìn)行性纖維化期 ?IIII期：肝硬化期 PBC的基本病理改變?yōu)楦蝺?nèi)100的小膽管的非化膿性破壞性炎癥，導(dǎo)致小膽管進(jìn)行性減少，進(jìn)而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積

3、、肝纖維化，最終可發(fā)展至肝硬化。Ludwig等將 PBC分為4期： PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ? 診斷 診斷要點(diǎn)： （1）以中年女性為主，其主要臨床表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、黃疸、骨質(zhì)疏松和脂溶性維生素缺乏， 可伴有多種自身免疫性疾病，但也有很多患者無(wú)明顯臨床癥狀。 （2）生物化學(xué)檢查：ALP、GGT明顯升高最常見(jiàn)；ALT 、AST可輕度升高，通常為24ULN。 （3）免疫學(xué)檢查：免疫球蛋白升高以 IgM 為主，AMA陽(yáng)性是最具診斷價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室檢查，其中以 第2型（AMA-M2）最具特異性。 （4）影像學(xué)檢查：對(duì)所有膽汁淤積患者均應(yīng)進(jìn)行肝膽系統(tǒng)的超聲檢查；超聲

4、提示膽管系統(tǒng)正常且 AMA陽(yáng)性的患者，可診斷 PBC。 （5）肝活組織病理學(xué)檢查：AMA陰性者，需進(jìn)行肝活組織病理學(xué)檢查才能確定診斷。 PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ? PBC的治療 ?基礎(chǔ)治療 目前 UDCA 是目前唯一被國(guó)際指南均推薦用于治療PBC的藥物。 其主要作用機(jī)制為促進(jìn)膽汁分泌、抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用及其所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，因而保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞。 推薦劑量為 1315mgkg-1d-1，分次或1次頓服。 如果同時(shí)應(yīng)用消膽胺，二者應(yīng)間隔 4h以上。研究表明小劑量 UDCA （10mgkg-1d-1）對(duì)PBC 療效較差，而大劑量UDCA （ 20

5、mgkg-1d-1 ）也并未顯示出更好的額療效。 PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） Corpechot et al., The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosisJ. Gastroenterology. 2005; 128(2):297-303 觀察UDCA對(duì)PBC患者自然病程的影響， 入組262例患者，治療劑量13-15mg/kg/d，平均 療程8年（1-22年），對(duì)患者的病理組織學(xué)進(jìn)程，死亡率，接受原位肝移植的情況等進(jìn)

6、行分析。 結(jié)論：早期使用UDCA進(jìn)行治療可以明顯改善PBC患者的生存率。 PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ? PBC的治療 ?對(duì)UDCA 生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的 PBC的治療 對(duì)UDCA生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的患者，目前尚無(wú)統(tǒng)一治療方案。 已有多項(xiàng)研究探索了對(duì)應(yīng)答欠佳患者的治療方法，包括甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、他汀類藥物、水飛薊素和大劑量UDCA等，但其療效均尚未經(jīng)大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)。布地奈德、貝特類降脂藥及新藥 6-乙基鵝去氧膽酸即奧貝膽酸（obeticholic acid,OCA）在臨床研究中顯示出一定療效，可考慮用于這一類患者的治療，但長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證

7、。 PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) ?對(duì)其他免疫抑制劑 由于 PBC 的發(fā)病機(jī)制可能與自身免疫有關(guān)，故有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探索了免疫抑制劑的療效，如腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松、潑尼松龍）、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等。 但研究結(jié)果顯示，免疫抑制劑對(duì) PBC的療效并不確定，且可能存在藥物不良反應(yīng)。 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBCPBC） 通過(guò)5個(gè)國(guó)家7個(gè)中心88例患者，觀察UDCA單用，及聯(lián)合免疫抑制劑治療重度肝炎患者的療效。 結(jié)論：對(duì)UDCA治療無(wú)應(yīng)答且伴有重度界面性肝炎的患者，UDCA和免疫抑制劑聯(lián)合治療可提高有效率。 Ersan Ozaslan ,et al. Factors Associated W

8、ith Response to Therapy and Outcome of Patients With Primary Biliary Cirrhosis With Features of Autoimmune HepatitisJ. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014,12(5):863-869. PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ?肝移植 肝移植是治療終末期 PBC唯一有效的方式。PBC患者肝移植的基本指征與其他肝病相似，即預(yù)計(jì)存活時(shí)間少于1年者。其主要條件包括：頑固性腹水、自發(fā)性腹膜炎、反復(fù)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、

9、肝細(xì)胞癌，或難以控制的乏力、瘙癢或其他癥狀造成生活質(zhì)量嚴(yán)重下降等。 PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 表1 GRADE 系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義 證據(jù)級(jí)別 定義 高質(zhì)量（A） 非常確信估計(jì)的效應(yīng)值接近真實(shí)的效應(yīng)值，進(jìn)一步研究也不可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度。 中等質(zhì)量（B） 對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值確信程度中等，估計(jì)值有可能接近真實(shí)值，但仍存在二者不相同的可能性，進(jìn)一步研究有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度。 低質(zhì)量（C） 對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值的確信程度有限：估計(jì)值與真實(shí)值可能大不相同。進(jìn)一步研究極有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度。 極低質(zhì)量（D） 對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值幾乎沒(méi)有信心：估計(jì)值與真實(shí)值很可能完全不同。對(duì)效應(yīng)值的任

10、何估計(jì)都很不確定 推薦強(qiáng)度 具體描述 強(qiáng)推薦（1級(jí)） 明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利 弱推薦（2級(jí)） 利弊不確定或無(wú)論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng) 表2 GRADE系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級(jí) 推薦意見(jiàn) 膽淤定義 膽淤診斷 PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 推薦意見(jiàn)-診斷 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） （1）病因不明的 ALP和（或）GGT 升高，建議常規(guī)檢測(cè) AMA 和（或）AMA-M2（A1）。 （2）對(duì)于 AMA和（或）AMA-M2陽(yáng)性的患者，肝穿刺組織病理學(xué)檢查并非診斷所必需。 但 是 AMA/AMA-M2陰性患者，或者臨床懷疑合并其他疾病如 AIH、非酒精性脂肪性肝炎， 需行肝穿刺活組織病

11、理學(xué)檢查 （C1）。 （3）符合下列三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)即可診斷為 PBC（A1）： 反映膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)如 ALP 升高。 血清 AMA或 AMA-M2陽(yáng)性。 肝臟組織病理學(xué)符合 PBC。 PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 推薦意見(jiàn)-治療 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） （5）有肝臟酶學(xué)異常的PBC患者，無(wú)論其組織學(xué)分期如何，均推薦長(zhǎng)期口服 UDCA 1315mgkg-1d-1 （A1）。 （6）建議對(duì)疾病早期患者（病理學(xué)分期為-期）使用巴黎標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估生物化學(xué)應(yīng)答：UDCA 治療 1 年后，ALP 及 AST1.5ULN，總膽紅素正常(B1)。 對(duì)中晚期患者（病理學(xué)分期為-期） 使用巴黎標(biāo)準(zhǔn)評(píng)

12、估生物化學(xué)應(yīng)答：UDCA治療 1年后，ALP 3ULN,AST2ULN,膽紅素 /dl(C1）。 （4）肝臟酶學(xué)正常的 AMA 陽(yáng)性者應(yīng)每年隨訪膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)（C2）。 （7）對(duì) UDCA 應(yīng)答不完全的患者尚無(wú)統(tǒng)一治療方案，UDCA聯(lián)合布地奈德、貝特類藥物、OCA可能有效， 但長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步研究（C2）。 （8） UDCA是否可用于 AMA陽(yáng)性但肝臟酶學(xué)指標(biāo)正常的預(yù)防性治療，尚無(wú)明確的證據(jù)；但如果組織學(xué) 上有 PBC證據(jù)，可開(kāi)始 UDCA 治療（C1）。 （9）對(duì)終末期 PBC 患者建議行肝移植，指征包括：難治性腹水、反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、反復(fù) 發(fā)作的靜脈曲張破裂出血、肝性

13、腦病、肝細(xì)胞癌、頑固性皮膚瘙癢、血清總膽紅素超過(guò)6 /dl(103ol /L)（A1）。 PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 推薦意見(jiàn)-治療 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 推薦意見(jiàn)-治療-癥狀和并發(fā)癥的治療 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） （10）對(duì)存在皮膚瘙癢的 PBC 患者首選消膽胺，推薦劑量為 4-16g/d；由于本藥影響其他藥物（如 UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素）的吸收，故應(yīng)與其他藥物的服用時(shí)間需間隔 4h（B1）。 （11）對(duì)乏力的患者首先應(yīng)除外其他導(dǎo)致乏力的因素，莫達(dá)非尼可以減輕 PBC 患者的乏力癥狀，推 薦劑量為 100-200mg/d（C2

14、）。 （12）合并干燥綜合征的患者需注意改變生活習(xí)慣和環(huán)境。 對(duì)于干眼癥的患者可使用人工淚液和環(huán) 孢霉素 A 眼膏。 對(duì)于藥物難治性病例，可行鼻淚管阻塞并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液（C1）。 （13）建議補(bǔ)充鈣及維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松。 成人每日元素鈣攝入量 800mg；絕經(jīng)后婦女和老年 人每日元素鈣攝入量為1000mg。 維生素D的成年人推薦劑量 200 IU/d；老年人推薦劑量 為 400-800 IU/d （C1）。 PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 推薦意見(jiàn)-治療-特殊情況 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） （14）重疊綜合征的診斷需滿足兩種疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)中每種疾病至少兩條。 AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)如下： （1

15、）ALT 5 ULN； （2）IgG2 ULN或 SMA陽(yáng)性； （3）肝活組織檢查顯示中度到重度淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞界面（C2）。 PBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)如下： （1）ALP2ULN 或 GGT5ULN； （2）AMA或 AMA-M2陽(yáng)性； （3）肝活組織檢查顯示匯管區(qū)膽管損傷。 （15）對(duì)于 PBC-AIH重疊綜合征尚無(wú)統(tǒng)一治療方案，以 UDCA為一線治療，無(wú)應(yīng)答者聯(lián)合免疫抑制劑 治療（C2）。 PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ?家庭成員篩查 ? 篩查及隨訪 PBC 患者家庭成員發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加，其患病率為 4%6%。 主要累及一級(jí)女性親屬，最常見(jiàn)的為姐妹和母女。 盡管男性

16、較少受累，但是母子、兄弟、姐弟、兄妹間的患病也有報(bào)道。 通過(guò)篩查 ALP以及 AMA 有助于診斷家庭成員中的病例。 PBC定義 PBC診治 推薦意見(jiàn) 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ?長(zhǎng)期隨訪 PBC患者需長(zhǎng)期服用UDCA治療，建議每 36個(gè)月監(jiān)測(cè)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，以評(píng)估生物化學(xué)應(yīng)答情況，并發(fā)現(xiàn)少數(shù)在疾病進(jìn)程中有可能發(fā)展為 PBC-AIH重疊綜合征的患者。 對(duì)于肝硬化以及老年男性患者，每 6個(gè)月行肝臟超聲及甲胎蛋白檢查，以篩查原發(fā)性肝細(xì)胞癌。 每年篩查甲狀腺功能。對(duì)于黃疸患者，如有條件可每年篩查脂溶性維生素水平。 對(duì)于肝硬化患者應(yīng)行胃鏡檢查，明確有無(wú)食管胃底靜脈曲張，并根據(jù)胃鏡結(jié)果及患者肝功能情

17、況，每 13年再行胃鏡檢查。 根據(jù)患者基線骨密度及膽汁淤積的嚴(yán)重程度，每 24年評(píng)估骨密度。 ? 篩查及隨訪 待解決的問(wèn)題 推薦意見(jiàn) 膽淤定義 膽淤診斷 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） 盡管近年來(lái)對(duì) PBC的研究不斷深入，但該領(lǐng)域仍面臨諸多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。PBC 的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明；我國(guó)仍缺乏PBC的系統(tǒng)流行病學(xué)資料；對(duì)于合并 AIH的患者，尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案；對(duì)UDCA 生物化學(xué)應(yīng)答欠的患者預(yù)后較差，目前尚無(wú)確切有效的治療方法。 原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療專家共識(shí)（2015） 安徽省感染病學(xué)會(huì)暨肝病學(xué)分會(huì) 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） PSC定義 PSC診治 推薦意見(jiàn) ?原

18、發(fā)性硬化性膽管炎（ primary sclerosing cholangitis, PSC ）是一種以特發(fā)性肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化導(dǎo)致多灶性膽管狹窄為特征、慢性膽汁淤積病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性肝病。 ?目前常用磁共振造影及內(nèi)鏡逆行造影進(jìn)行診斷，典型的膽管造影表現(xiàn)包括膽管不規(guī)則、多發(fā)局部狹窄和擴(kuò)張，膽道彌漫性狹窄伴正常擴(kuò)張段形成串珠樣改變。相當(dāng)一 部分PSC患者會(huì)伴發(fā)炎癥性腸?。?inflammatory bowel disease ，IBD）。 ?目前發(fā)病機(jī)制不清， 熊去氧膽酸（ ursodeoxycholic acid,UDCA）作為經(jīng)驗(yàn)性治療被使用，但尚無(wú)被批準(zhǔn)的藥物或較為成熟的治療方案。PSC進(jìn)展至終末期肝病時(shí)需要肝移植治療。 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） ? 流行病學(xué) ?PSC呈全球性分布，但現(xiàn)有的流行資料主要來(lái)源于北美和歐洲等西方國(guó)家。研究結(jié)果顯示 PSC的發(fā)病率約為 0.9-1.3/10 萬(wàn)，患病率約為 6-16.2/10 萬(wàn)，北美和北歐國(guó)家PSC的發(fā)病率接近，亞洲和南歐國(guó)家報(bào)道的發(fā)病率及患