FDA人用藥品與生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則(二)

1、發(fā)布日期 20110531 欄目 化藥藥物評價(jià)>>化藥質(zhì)量控制 標(biāo)題 FDA人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則（二） 作者 高楊 部門 化藥藥學(xué)二部 正文內(nèi)容 按語：      美國FDA于1999年5月發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics），繼而于3 年后再次發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則-問與答（Container Closure Systems for

2、Packaging Human Drugs and Biologics-Questions and Answers），該指導(dǎo)原則代表了FDA關(guān)于人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)的現(xiàn)行觀點(diǎn)，對于我國藥品注冊申請者和藥品監(jiān)管當(dāng)局都具有很高的借鑒意義。EMEA 直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則的中文版已經(jīng)于2011年4月在藥審中心網(wǎng)站上以電子刊物發(fā)表。此次將FDA的相關(guān)指導(dǎo)原則翻譯成中文，供業(yè)界參考研究。      本文在翻譯過程中得到了百特（中國）投資有限公司的金天明女士和龔明濤博士的大力支持，在此表示誠摯謝意。盡管譯稿經(jīng)過筆者認(rèn)真校核，但是由于水

3、平有限，文中錯(cuò)誤再所難免，懇請批評指正。      限于電子刊物的篇幅，將該指導(dǎo)原則將分為四篇連續(xù)刊出，前三篇為人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則，最后一篇為人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則-問與答，本文為第二篇。C為支持任何藥品的初次申請而應(yīng)提交的資料15      申請資料（NDA、ANDA或BLA）CMC部分中應(yīng)當(dāng)提供的其他資料相關(guān)的信息和討論請見附錄E列出的指導(dǎo)原則。1說明      申報(bào)資料的CMC 部分應(yīng)當(dāng)提供整

4、個(gè)容器密封系統(tǒng)的總體說明。此外，申請人還應(yīng)提供包裝系統(tǒng)每個(gè)組件的以下信息：a產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品代碼（如果有的話）、生產(chǎn)廠名稱及地址、包裝組件物理特征（例如型號、大小、形狀和顏色）。b組成材料（即塑料、紙、金屬、玻璃、人造橡膠、涂料、粘合劑和其他此類材料）的特征性信息，即可以通過特定的特征性信息（代碼名稱和/或代碼編號）和來源（生產(chǎn)廠名稱）進(jìn)行材料的識別16。還應(yīng)提供可替代組成材料的信息。消費(fèi)后回收的塑料，不能用于主包裝組件的生產(chǎn)中，如果用于次級包裝或相關(guān)配件，則應(yīng)提供該材料可用于預(yù)期用途的安全性和相容性依據(jù)。c申請人應(yīng)當(dāng)說明對包裝組件進(jìn)行的任何加工或處理過程（例如洗滌、覆層、滅菌或去熱原）17。2

5、關(guān)于適用性的資料a為了確證安全性和保證質(zhì)量一致性，應(yīng)提供生產(chǎn)包裝組件的每種材料完整的化學(xué)組成。b應(yīng)提供適當(dāng)?shù)暮细裥源_認(rèn)試驗(yàn)和鑒別試驗(yàn)的結(jié)果。應(yīng)當(dāng)提供試驗(yàn)、方法、接受標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)品和充分的驗(yàn)證信息。      關(guān)于保護(hù)性，一般認(rèn)為USP關(guān)于光透過、透濕性、微生物限度和無菌的檢查（請見附錄A）就足夠了。USP規(guī)定的其他試驗(yàn)（例如透氣性、溶劑泄漏，容器完整性）也可能也是必要的。      關(guān)于安全性和相容性，對于可能與包裝組件發(fā)生相互作用并把提取物帶入患者體內(nèi)的制劑，應(yīng)當(dāng)提供提取物研究/毒理學(xué)評估的報(bào)告

6、，以說明其安全性和相容性（見表1）。對于不太可能發(fā)生相互作用的制劑，可以使用其他試驗(yàn)（例如USP生物反應(yīng)性試驗(yàn)）或文獻(xiàn)（例如合理引用21 CFR 174 - 786 項(xiàng)下間接食品添加劑條例）來說明安全性和相容性問題（見表2）。例如，合理引用間接食品添加劑條例對于固體口服制劑一般就足夠了。      對于性能，如果測試和接受標(biāo)準(zhǔn)與其預(yù)期目的相匹配，則USP和非USP的功能性檢查結(jié)果足以說明。      用UPS規(guī)定的測試方法，來建立組成材料或包裝組件的特性檢查和特征鑒別方法，通常被認(rèn)為是充分的。&

7、#160;     對于非USP規(guī)定的測試方法，申請人應(yīng)提供該測試方的依據(jù)、完整并詳細(xì)地描述試驗(yàn)過程，并解釋本試驗(yàn)的目的。如果USP 有相應(yīng)的檢查法，應(yīng)提供兩種種方法的對比數(shù)據(jù)。所提供的支持性數(shù)據(jù)應(yīng)包括：該測試對其預(yù)期用途的適用性及其方法學(xué)驗(yàn)證。      裝配后容器密封系統(tǒng)的測試通常由申請人（或申請人委托的檢測實(shí)驗(yàn)室）進(jìn)行，并在申報(bào)資料中提供試驗(yàn)結(jié)果。這類測試可能包括真空泄漏試驗(yàn)、透濕性和重量損失或培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)。      單個(gè)包裝組件的測試一般由組件

8、的生產(chǎn)廠進(jìn)行并通過DMF進(jìn)行報(bào)告（請見第V部分）。3關(guān)于質(zhì)量控制的資料      包裝組件的制造商和藥品生產(chǎn)商共同承擔(dān)保證包裝組件質(zhì)量的責(zé)任。上述公司應(yīng)具有適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制程序，以使能生產(chǎn)出質(zhì)量一致的組件。藥品生產(chǎn)廠必須有包裝組件和材料的入庫檢查程序（21 CFR 211.22、211.84和211.122）。對于大多數(shù)藥品，藥品生產(chǎn)廠可根據(jù)組件供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告（COA）或合格證（COC）以及適當(dāng)?shù)蔫b別檢查，來接收每批包裝組件（21 CFR 211.84（d）（3），前提是定期驗(yàn)證供應(yīng)商的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。根據(jù)供應(yīng)商的COA或COC接收包裝組件，并非適用

9、所有情況（例如某些吸入性制劑的包裝組件）。a申請人      申請人應(yīng)提供驗(yàn)收包裝組件的檢查和方法。如果基于供應(yīng)商的COA或COC放行，則應(yīng)提供供應(yīng)商的驗(yàn)證方法。供應(yīng)商的COA或COC的數(shù)據(jù)應(yīng)明確說明該批次符合申請人的接受標(biāo)準(zhǔn)。如果適用的話，還應(yīng)包括遷移物的標(biāo)準(zhǔn)限度。      應(yīng)提供包裝組件的尺寸和性能標(biāo)準(zhǔn)。尺寸信息通常用詳細(xì)的示意圖（附有目視尺寸和公差）標(biāo)注，可以通過包裝組件生產(chǎn)廠的DMF提供。如果該包裝組件是已提供示意圖的較大裝置的一部分或者該組件設(shè)計(jì)上并不復(fù)雜（例如瓶蓋墊片），則沒必要提

10、供單獨(dú)的示意圖。b銷售給藥品生產(chǎn)廠的包裝組件生產(chǎn)廠      每個(gè)向藥品生產(chǎn)廠提供包裝組件的生產(chǎn)廠，應(yīng)提供質(zhì)量控制方法，以確保每批組件的物理和化學(xué)特性一致。一般包括放行標(biāo)準(zhǔn)（和檢查方法，如果適用的話）和生產(chǎn)工藝。如果包裝組件的放行基以統(tǒng)計(jì)學(xué)的過程控制18，則應(yīng)提供完整的過程（包括控制標(biāo)準(zhǔn)）描述及其驗(yàn)證資料。      生產(chǎn)工藝的描述一般是概要性的，應(yīng)包括生產(chǎn)后但裝運(yùn)前對包裝組件進(jìn)行的任何操作（例如洗滌、覆層和/滅菌）。在某些情況下，可能需要該描述更為詳細(xì)具體，并包括中間過程控制。 &#

11、160;    本部分信息可通過DMF提供（請見第V節(jié)）。c組成材料的生產(chǎn)廠，或用于生產(chǎn)其他包裝組件的組件生產(chǎn)廠      包裝組件生產(chǎn)廠的質(zhì)量控制措施有時(shí)候完全或部分依賴用于制造包裝組件中間體（用于生產(chǎn)該組件）的生產(chǎn)廠的質(zhì)量控制程序。如果這樣的話，每個(gè)與最終包裝系統(tǒng)相關(guān)的生產(chǎn)廠都應(yīng)提供應(yīng)提供質(zhì)量控制方法，以確保每批組件的物理和化學(xué)特性一致。      每個(gè)組成材料的生產(chǎn)廠應(yīng)提供用于維持其產(chǎn)品化學(xué)特性一致性的質(zhì)量控制方法。   

12、0;  上述信息可通過DMF提供（請見第V節(jié)）。4穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（與包裝有關(guān)）      進(jìn)行藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)，應(yīng)采用擬定的容器密封系統(tǒng)。應(yīng)明確每個(gè)穩(wěn)定性試驗(yàn)中采用的包裝系統(tǒng)。      穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)監(jiān)控容器密封系統(tǒng)不穩(wěn)定的跡象。在必要時(shí)，穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中應(yīng)包括包裝系統(tǒng)的評價(jià)指標(biāo)。即使尚未開展正式的包裝系統(tǒng)質(zhì)量試驗(yàn)，申請人也應(yīng)調(diào)查穩(wěn)定性試驗(yàn)中所用包裝系統(tǒng)的任何可見變化。觀測結(jié)果、調(diào)查結(jié)果和糾正措施均應(yīng)列在穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告中。如果糾正措施需要更換批準(zhǔn)的容器密封系統(tǒng)，則應(yīng)提交補(bǔ)充申請。

13、60;     關(guān)于穩(wěn)定性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，請見FDA關(guān)于提交人用藥品和生物制品穩(wěn)定性資料的指導(dǎo)原則（1987年2月）。穩(wěn)定性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則正在修訂，在其終稿發(fā)布時(shí)將替代FDA原料藥和藥物制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)（1998年6月）指導(dǎo)原則草案。表3.任何藥品的初次申請資料應(yīng)包括的信息描述容器密封系統(tǒng)整體概述，以及：對于每個(gè)包裝組件： 名稱，產(chǎn)品代碼，生產(chǎn)商，物理特征 組成材料（每個(gè)材料的名稱，生產(chǎn)商，產(chǎn)品代碼） 任何后續(xù)的加工處理過程，如有適用性保護(hù)性：（視具體情況，對每個(gè)組件和/或容器密封系統(tǒng)進(jìn)行說明） 光照 反應(yīng)氣體（如氧氣） 水分透過 溶劑減失或泄露 微生物

14、污染（無菌/容器完整性，生物負(fù)荷量的增加，微生物限度） 污物 其他安全性：（視具體情況，對每個(gè)組成材料進(jìn)行說明） 所有塑料，合成橡膠，粘合劑等a的化學(xué)組成 視材料的具體情況，提取物情況b提取物研究/毒理學(xué)評估，視具體情況而定適當(dāng)?shù)腢SP（美國藥典）測試合理引用間接食品添加劑法規(guī)（21CFR 174-186） 其他適當(dāng)?shù)难芯肯嗳菪裕海ㄒ暰唧w情況，對每個(gè)組件和/或包裝系統(tǒng)進(jìn)行說明） 組件/制劑相互作用，USP（美國藥典）方法通?？梢员唤邮?也可能涉及到批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性研究性能：（對于組裝后的包裝系統(tǒng)） 功能性和/或藥物遞送，視具體情況而定質(zhì)量控制對于申請人接收的每個(gè)包裝組件： 申請人的測試方法和接受

15、標(biāo)準(zhǔn)c 尺寸（圖紙）和性能指標(biāo) 監(jiān)測其成分一致性的方法，視具體情況而定針對供應(yīng)商提供的每個(gè)包裝組件： 生產(chǎn)商放行產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)限度，視具體情況而定 生產(chǎn)工藝的概要性描述穩(wěn)定性 見第III.C.4節(jié)a 包括任何用于包裝材料生產(chǎn)的添加劑b 見附件C的提取物研究的深入討論。塑料的檢測是針對包裝組件，而非未成形的樹脂。對于吹/灌/封產(chǎn)品，必須對成形的藥品容器本身進(jìn)行提取物評價(jià)。這也適用于被作為藥品生產(chǎn)工藝一部分的容器密封系統(tǒng)。c 注意申請人的接受試驗(yàn)可能包括但不限于：本表的描述、適應(yīng)性、質(zhì)量控制部分下的檢驗(yàn)項(xiàng)目。D吸入制劑       吸入制劑包

16、括吸入氣霧劑（定量吸入劑），吸入性溶液及混懸液、噴霧劑（經(jīng)霧化器給藥），吸入粉末（干粉吸入劑）；以及鼻腔噴霧劑。由于吸入制劑是供呼吸道功能異常的患者使用的，因而這類制劑的CMC部分和臨床前研究須考慮其特別之處。根據(jù)這些包裝組件可能與制劑或患者接觸的特點(diǎn)，對該類制劑包裝的關(guān)注程度反映在分級表中（見表1）。      關(guān)于吸入制劑批準(zhǔn)所需提交的容器密封系統(tǒng)的信息，將在以下兩個(gè)指導(dǎo)原則的最終稿中提供：定量吸入劑（MDI）和干粉吸入劑（DPI）類制劑的化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制文件（1998年11月發(fā)布，譯者注），以及鼻腔噴霧和吸入的溶液、混懸液和噴霧類制劑

17、的化學(xué)、生產(chǎn)和控制文件，（2002年7月發(fā)布，譯者注）。E注射劑和眼用制劑      這些制劑有一個(gè)共同的特點(diǎn)，即通常為溶液、乳液或混懸液，并且都應(yīng)無菌。注射劑代表了一類最高風(fēng)險(xiǎn)的制劑（見表1）。其中存在的任何污染物（由于污染物與某一包裝組件接觸，或者由于包裝系統(tǒng)不能提供適宜的保護(hù)）可能會(huì)迅速而且完全地進(jìn)入患者的體循環(huán)。雖然通常認(rèn)為眼用制劑的風(fēng)險(xiǎn)比注射劑低，但對眼部的任何潛在危害都需引起重視。1.注射劑      注射劑可以是以溶液、乳液、混懸液形式存在的液體，或者是需要與某種適宜的介質(zhì)混合，從

18、而得到溶液或混懸液的干燥固體。注射劑可分為：小容量注射劑（SVP），其體積小于或等于100mL；大容量注射劑（LVP），其體積大于100mL19。對于注射前必須在某種適宜的稀釋液中溶解或分散的固體，稀釋液可裝于同一容器密封件系統(tǒng)中（例如：雙室瓶），或者作為上市包裝的一部分（例如：包含一瓶稀釋液的套裝）。      小容量注射劑（SVP）可包裝于一次性卡氏瓶、一次性注射器、西林瓶、安瓿或軟袋中。大容量注射劑（LVP）可包裝于西林瓶、軟袋、玻璃瓶，或者在某些情況下，包裝于一次性注射器中。     

19、卡氏瓶、注射器、西林瓶、安瓿瓶通常是用I 型或II 型玻璃，或者聚丙烯材料制成的。軟袋通常是用多層塑料制成的。卡氏瓶、注射器、西林瓶中的膠塞和墊片，通常是用橡膠材料制成的。軟袋的入口（加藥口）和出口（輸注口）部件可以用塑料和/或橡膠材料制成的。軟袋還可能會(huì)用到外袋，以避免溶劑的損失，并保護(hù)軟袋系統(tǒng)免受粗暴處置。      包裝組件與制劑之間的相互作用有多種潛在的影響。由于滲透壓下降，可引起溶血反應(yīng)；由于雜質(zhì)，可引起熱原反應(yīng)；由于吸附或吸收，藥物的含量或者抑菌劑的濃度可能會(huì)降低。對于難溶性藥物的助溶有著至關(guān)重要作用的潛溶劑系統(tǒng)，卻也可以作為塑料添

20、加劑的強(qiáng)力萃取劑。一次性注射器可由塑料、玻璃、橡膠和金屬部件組成，而且與由單一材料組成的容器相比，這種多組件的結(jié)構(gòu)發(fā)生相互作用的可能性更大。       注射劑應(yīng)避免微生物污染（無菌性喪失或生物負(fù)荷增加），還需要避光或者避免接觸氣體（例如：氧氣）。液體基質(zhì)的注射劑需避免溶劑損失，而無菌粉末或注射用粉末需要避免接觸水汽。對于橡膠組件，能證明該組件符合USP 注射劑用橡膠密封件要求的數(shù)據(jù)，通常被認(rèn)為是充分的安全性證據(jù)。對于塑料組件，進(jìn)行USP 生物反應(yīng)性測試得到的數(shù)據(jù)，通常被認(rèn)為是充分的安全性證據(jù)。如有可能，應(yīng)對制劑進(jìn)行提取物研究。如果制

21、劑基質(zhì)的提取特性可以合理地推測與水的提取特性不同（例如：由于較高或較低的pH，或者由于存在助溶性輔料），那么應(yīng)采用該制劑作為提取介質(zhì)。如果原料藥能顯著地影響提取特征，則需要使用制劑作為基質(zhì)進(jìn)行提取物研究。如果總提取物的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過用水提的提取物量，那么應(yīng)進(jìn)行提取物特性研究。最好進(jìn)行橡膠或塑料包裝組件的提取物特性定量研究，并定期與新批次的包裝組件的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比。如有可能，應(yīng)對提取物物進(jìn)行鑒定。對于玻璃組件，按USP 容器：化學(xué)耐受性-玻璃容器試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)，通常被認(rèn)為是充分的安全性和相容性證據(jù)。在某些情況下（例如：對于某些螯合劑），玻璃包裝組件還需符合額外的標(biāo)準(zhǔn)，以確保包裝組件與制劑之間不存在明顯

22、的相互作用。      注射器的性能，通常通過確定起動(dòng)并保持注射器推桿活塞向底部運(yùn)動(dòng)所需的力，以及確定注射器輸送標(biāo)示量的制劑的能力來加以說明。2.眼用制劑      這些制劑通常以低密度聚乙烯（LDPE）瓶裝溶液的形式上市銷售，瓶子的瓶頸處內(nèi)置滴管（有時(shí)也稱為滴管瓶）；或者以金屬管裝軟膏的形式上市銷售，金屬管具有眼科尖頭（關(guān)于金屬管的更詳細(xì)論述見III.F.2 章節(jié)）。由于對塑料包裝組件的穩(wěn)定性方面的顧慮，一些溶液型藥品會(huì)使用玻璃容器。會(huì)與金屬發(fā)生反應(yīng)的眼用軟膏，常包裝于涂有環(huán)氧樹酯或聚乙烯塑料

23、膜層的軟管中。大容量眼內(nèi)用溶液（沖洗用）常包裝于玻璃或聚烯烴（聚乙烯和/或聚丙烯）容器中。      美國眼科學(xué)會(huì)（AAO）告知所有外用眼科藥物的蓋子和標(biāo)簽已制定統(tǒng)一的色碼系統(tǒng)。申請人應(yīng)遵循該系統(tǒng)，或者對于任何違反該系統(tǒng)要求的地方，均應(yīng)提供充分的依據(jù)進(jìn)行說明。由AAO理事會(huì)于1996年6月修訂并批準(zhǔn)的AAO色碼，列于表5。      雖然眼用制劑可認(rèn)為是外用制劑（見III.F.2章節(jié)），但由于眼用制劑要求無菌（21 CFR 200.50（a）（2），在此將其與注射劑分于同一組中，而且其描述、適用

24、性和質(zhì)量控制部分的內(nèi)容通常與注射劑的要求相同。由于眼用制劑在于眼部，其相容性和安全性部分還應(yīng)說明容器密封系統(tǒng)產(chǎn)生眼部刺激物質(zhì)的可能性，或者藥品中引入顆粒物的可能性（見USP<771>眼用軟膏劑）。    更多信息見表4。表4.注射劑或眼用制劑應(yīng)提交的信息描述容器密封系統(tǒng)整體概述，以及：對于每個(gè)包裝組件： 名稱，產(chǎn)品代碼，生產(chǎn)商，物理特征 組成材料（每個(gè)材料的名稱，生產(chǎn)商，產(chǎn)品代碼） 任何后續(xù)的加工處理過程(例如，包裝組件的滅菌和去熱原)適用性保護(hù)性： (視具體情況，對每個(gè)組件和/或容器密封系統(tǒng)進(jìn)行說明) 光照，如果適用 反應(yīng)氣體（如氧氣） 水汽透過（粉

25、末） 溶劑減失（液體制劑） 無菌(容器完整性)或生物負(fù)荷的增加 管子的密封性或泄漏檢查(眼藥)安全性： (視具體情況，對每個(gè)組成材料進(jìn)行說明) 所有塑料，合成橡膠，粘合劑等的化學(xué)組成.a 對于人造橡膠封封件：USP注射劑彈性膠塞測試 對于玻璃組件: USP 容器：耐化學(xué)腐蝕性測試 - 玻璃容器 對于金屬管的塑料組件和涂料：USP生物反應(yīng)測試 如果有理由認(rèn)為制劑賦形劑的提取性質(zhì)與水不同 (例如由于高或低pH 或由于增溶劑)，則應(yīng)將制劑作為提取介質(zhì)。 如果提取物的總量顯著超過水提的量，則應(yīng)該提供提取物特征研究。 對于需經(jīng)過加熱滅菌的塑料或人造橡膠組件，當(dāng)前通常要求使用適當(dāng)?shù)娜軇?21/

26、1小時(shí)的提取物特征研究。相容性： (視具體情況，對每個(gè)組件和/或包裝系統(tǒng)進(jìn)行說明) 對于金屬管的涂料：涂層完整性測試 對于人造橡膠組件：溶脹效應(yīng)的評價(jià) 對于塑料組件 (包括管涂覆)：USP 容器：理化測試 - 塑料測試 對于眼用藥品：微粒和眼部刺激物 穩(wěn)定性研究也支持相容性性能： (對于組裝后的包裝系統(tǒng)) 功能性和/或藥物遞送質(zhì)量控制對于申請人接收的每個(gè)包裝系統(tǒng)： 申請人的測試方法和接受標(biāo)準(zhǔn)c 尺寸（圖紙）和性能指標(biāo) 監(jiān)測大多數(shù)塑料和人造橡膠組件的成分一致性 (例如推薦周期性與原始提取物特征信息進(jìn)行比對)針對供應(yīng)商提供的每個(gè)包裝組件： 生產(chǎn)商放行的標(biāo)準(zhǔn)限度，視具體情況而定 生產(chǎn)工藝的描述(例如

27、滅菌和去熱原規(guī)程或驗(yàn)證)穩(wěn)定性 見第III.C.4 節(jié)a 包括任何用于包裝材料生產(chǎn)的的添加劑b 塑料的檢測是針對包裝組件，而非未成形的樹脂。c 注意申請人的接受試驗(yàn)可能包括但不限于：本表的描述、適應(yīng)性、質(zhì)量控制部分下的檢驗(yàn)項(xiàng)目。d 見人用和獸用藥品申請的無菌工藝驗(yàn)證提交資料要求的指導(dǎo)原則（1994年11月）。表5.AAO推薦的外用眼用制劑的蓋子和標(biāo)簽色碼表分類顏色Pantone?編號抗感染藥褐色467抗炎藥/甾體類粉紅色197, 212擴(kuò)瞳劑和睫狀肌麻痹劑紅色485C非甾體抗炎藥灰色4C縮瞳藥綠色374, 362, 348-受體阻斷劑黃色或藍(lán)色a黃色C290, 281腎上腺素能激動(dòng)劑 (例如普

28、羅品)紫色2583碳酸酐酶抑制劑橙色1585前列腺素類似物藍(lán)玉色326Ca AAO說明，隨著新的藥物類別的開發(fā)，將來可能會(huì)對該編碼系統(tǒng)進(jìn)行修改，即將藍(lán)色重新指派給新的藥物類別，并仍保持黃色為阻滯劑。F液體基質(zhì)的口服制劑和局部用制劑，以及局部給藥系統(tǒng)      很多種制劑都屬于這一類別。液相的存在意味著材料極有可能會(huì)從包裝組件向藥物制劑轉(zhuǎn)移。與水性溶液相比，半固體制劑和透皮系統(tǒng)具有較高粘度，并可能會(huì)使遷移物質(zhì)遷移到這些制劑中的速率減慢。      由于廣泛的接觸，這些制劑中的遷移物的量將主要取決于

29、滲出材料對液體/半固體相的親和力，而不是其遷移速率。1.液體基質(zhì)的口服制劑      典型的以液體為基質(zhì)的制劑包括酏劑、乳劑、浸膏劑、流浸膏、溶液劑、凝膠劑、糖漿劑、醑劑、酊劑、芳香水劑，以及混懸劑。這些產(chǎn)品通常不是無菌的，但需對生物負(fù)載的變化或是否存在特定的微生物進(jìn)行監(jiān)測。      這些制劑通常以多劑量瓶，或單劑量或一次性使用的袋子或杯子包裝后上市銷售。該制劑可單獨(dú)使用，或先與某種相容的稀釋液或分散液混合后使用。瓶子常為玻璃或塑料瓶，常有帶襯墊的螺口蓋，還可能具有熱熔于瓶子上的防拆封簽或外蓋

30、?？诜腆w制劑有時(shí)也可使用相同的瓶蓋襯墊和內(nèi)封簽。袋子可為單層塑料或復(fù)合材料。瓶子和袋子還可使用由復(fù)合材料制成的外袋。單劑量杯可由金屬或塑料制成，并帶有由復(fù)合材料制成的熱封蓋。      液體基質(zhì)的口服制劑通常需要避免溶劑損失和微生物污染，某些時(shí)候還需要避光或避免與反應(yīng)性氣體（例如：氧氣）接觸。      對于玻璃組件，能證明該組件符合USP容器：玻璃容器的數(shù)據(jù)，可作為安全性和相容性的充分證據(jù)。對于低密度聚乙烯組件，能證明該組件能符合USP容器測試的數(shù)據(jù)，通常被認(rèn)為是相容性的充分證據(jù)。USP在通

31、則中沒有明確地說明聚乙烯（HDPE或LDPE）、聚丙烯（PP）或復(fù)合組件的安全性。對于液體基質(zhì)的口服制劑，其塑料包裝組件（例如：HDPE、LDPE、PP、復(fù)合組件）的浸出物對患者的暴露量，預(yù)期與采用相同包裝材料的食品產(chǎn)生的浸出物對于患者的暴露量具有可比性?；谶@一假設(shè)，適當(dāng)?shù)貐⒖奸g接食品添加劑法規(guī)(美國聯(lián)邦法規(guī)21 CFR 174-186)20，在該法規(guī)中規(guī)定的任何限度都被考慮到的情況下，通常認(rèn)為組成材料的安全性得到了充分證明。對于患者僅服用相對較短時(shí)間的液體基質(zhì)口服制劑（急性給藥方案），上述假設(shè)一般被認(rèn)為是可行的。      對于患者將長期（

32、例如：幾個(gè)月或幾年（慢性給藥方案）連續(xù)服用的液體基質(zhì)的口服制劑，組成材料符合間接食品添加劑的要求可認(rèn)為安全，這僅基于：只有當(dāng)患者對萃取物的暴露量可以預(yù)期不會(huì)超過經(jīng)食物途徑的暴露量，或者暴露時(shí)間得到毒理學(xué)資料的支持。例如，如果制劑是水性基質(zhì)，該基質(zhì)中不含或幾乎不含助溶劑（或者其他物質(zhì)，包括活性成分在內(nèi)，這些物質(zhì)與水相比，更易于從塑料包裝組件中萃取物質(zhì)），并且符合間接食品添加劑法規(guī)的要求，通?？烧J(rèn)為滿足安全性要求。      如果制劑含有潛溶劑（或者出于某種原因，如果預(yù)期與水相比，其可從塑料包裝組件中萃取更大量的物質(zhì)），那么則需要額外的萃取資料21

33、，用以說明安全性方面的顧慮。      對于液體基質(zhì)的口服制劑，性能通常不是因素。      更多信息請參見表。2.局部用制劑      局部用制劑包括：氣霧劑、霜?jiǎng)?、乳劑、凝膠劑、洗劑、軟膏劑、糊劑、粉劑、溶液劑，以及混懸劑。這些制劑通常用于局部（而不是全身）作用，而且通常用在皮膚或口腔粘膜的表面。局部用藥品還包括某些鼻和耳制劑，以及某些眼用制劑。眼用制劑在III.E.2章節(jié)論述。陰道和直腸制劑如果用于局部作用，也可認(rèn)為是局部用制劑。某些局部用

34、制劑是無菌制劑，或需要進(jìn)行微生物限度檢查。在這些情況下，在確定適宜的包裝時(shí)，還需要進(jìn)行額外的評估。      液體基質(zhì)的局部用制劑通常具有液體或半固體的一致性，并以單劑量或多劑量容器包裝（例如：硬質(zhì)瓶或罐子、軟管、或軟袋）的形式上市銷售。粉末制劑可裝于頂部為篩形的容器上市銷售。抗菌制劑可作為無菌敷料的一部分上市銷售。還有許多制劑，是以壓力氣霧劑、手泵噴霧劑的形式上市銷售的。      硬質(zhì)瓶或罐子通常是由玻璃或聚丙烯材料制成的，并帶有螺口蓋。    

35、60; 相同的瓶蓋墊片和內(nèi)封墊有時(shí)也用于口服固體制劑的包裝。      軟管通常是用金屬制成，或有金屬內(nèi)襯的低密度聚乙烯或復(fù)合材料制成。軟管根據(jù)管口分為密封型和開口型。對于前者，貯存期間產(chǎn)品不接觸管帽。軟管的尺寸通常會(huì)根據(jù)目標(biāo)灌裝容量進(jìn)行裁剪。灌裝容量通常采用測定堆密度的方法進(jìn)行工藝過程控制。雖然軟管可能有內(nèi)襯層，但通常管帽沒有襯墊。鋁管一般具有內(nèi)襯層。管的內(nèi)襯層通常為漆或蟲膠，其組成應(yīng)予以說明。軟管以折疊或卷軋開口端的方式進(jìn)行密封。折疊方式（卷纏折疊或鞍形折疊），以及任何密封劑的類型和組成，均應(yīng)予以說明。如果軟管材料僅通過加熱即可自密封，也應(yīng)

36、予以說明。如果上市包裝包括獨(dú)立的涂藥裝置，應(yīng)對其進(jìn)行描述。如果涂藥器是密封件的一部分，則可能會(huì)接觸產(chǎn)品，因此，應(yīng)視具體情況提供涂藥器與制劑的相容性。      敷料包括裝于軟袋中的繃帶材料（例如：USP 的吸水紗布，或USP的紗布繃帶）上的制劑。袋子應(yīng)保持敷料的無菌和物理穩(wěn)定性。      與吸入氣霧劑不同，局部用氣霧劑并非用于吸入。不需要對噴出的液滴的大小進(jìn)行精確的控制，劑量通常也不用定量?？梢允褂脟婌F器將制劑應(yīng)用于皮膚（局部用氣霧劑）或口腔（舌氣霧劑)，并應(yīng)說明噴霧器的功能性。局部用氣霧劑可

37、為無菌產(chǎn)品，或者符合微生物限度的接受標(biāo)準(zhǔn)。      當(dāng)局部用制劑為液體基質(zhì)時(shí)，其包裝系統(tǒng)應(yīng)能阻止溶劑損失，并且視具體情況提供遮光保護(hù)。由于這些制劑在使用時(shí)可能接觸到破損或者遭受其它損傷的粘膜或皮膚，因此需對這些包裝組件的組成材料的安全性進(jìn)行評估。對于液體和半固體制劑，在確定安全性和相容性時(shí)，采用與III.F.1章節(jié)的規(guī)定相同的資料可被接受。對于固體制劑，視具體情況參考間接食品添加劑法規(guī)，通常被認(rèn)為足以證明其安全性。      更多信息請參見表6。3.局部給藥系統(tǒng)  

38、0;   局部給藥系統(tǒng)是一種經(jīng)正常皮膚或其他體表傳遞藥物的自成一體的獨(dú)立制劑。      USP的制劑定義了3種類型的局部給藥系統(tǒng)：透皮、眼內(nèi)、宮內(nèi)。      透皮給藥系統(tǒng)通常以膠層應(yīng)用于皮膚，并將放置較長時(shí)間。眼內(nèi)系統(tǒng)插入到下眼瞼下，通常放置7天。宮內(nèi)系統(tǒng)不使用膠粘劑放置，放置時(shí)間可長達(dá)1年。      透皮給藥系統(tǒng)常包括外屏障層、藥物貯庫層（含有或不含控速膜）、壓敏膠層，以及保護(hù)層。眼內(nèi)給藥系統(tǒng)通常由包含于控速膜內(nèi)的藥物

39、處方組成。宮內(nèi)給藥系統(tǒng)可由浸漬活性成分的塑料材料或鍍膜金屬組成。為保持放入子宮后保持原位，這種系統(tǒng)被設(shè)計(jì)成特殊形狀。上述每一種系統(tǒng)通常以單劑量軟泡罩包裝，或者以帶有預(yù)成型套或外袋的預(yù)成型托盤包裝。      對局部給藥系統(tǒng)的相容性和安全性的證明方式，應(yīng)與局部用制劑相同。對于控速膜，應(yīng)說明其性能和質(zhì)量控制。對于每種給藥系統(tǒng)，應(yīng)制定適宜的微生物限度，并進(jìn)行驗(yàn)證。微生物標(biāo)準(zhǔn)正在開發(fā)當(dāng)中，因此對于具體的申請，應(yīng)咨詢相關(guān)審評部門。      更多信息請參見表6。表6.以液體為基質(zhì)的口服和局部用制劑和局部給

40、藥系統(tǒng)應(yīng)遞交的信息描述容器密封系統(tǒng)整體概括描述，附加：針對每個(gè)包裝組件： 名稱、產(chǎn)品代碼、生產(chǎn)商、物理性質(zhì) 組成材料（針對每個(gè)：名稱，生產(chǎn)商，產(chǎn)品代碼） 任何附加的處理描述（例如清洗成分的程序)適用性保護(hù)： (對每個(gè)組分和/或容器密封系統(tǒng)，視具體情況而定) 光照 反應(yīng)氣體（如氧氣） 溶劑減失 水分透過（液體基質(zhì)的口服制劑需符合USP關(guān)于密封容器或A級容器的要求） 微生物污染（容器完整性，生物負(fù)荷量的增加，微生物限度，視具體情況而定） 軟管（局部制劑）或單元?jiǎng)┝康娜萜?(液體基質(zhì)的口服制劑）的密封完整性或檢漏試驗(yàn)安全性：（針對每個(gè)組成材料，視具體情況而定） 所有塑料，合成橡膠，粘合劑等的化學(xué)組成

41、.a 大多數(shù)液體為基礎(chǔ)的口服制劑：適當(dāng)參考間接食品添加劑法規(guī) 對于含乙醇或助溶劑的需長期給藥的液體基質(zhì)的口服制劑：能夠證明提取物的人體暴露后果，不比采用類似包裝的食品所產(chǎn)生的預(yù)期后果更嚴(yán)重b，或者，毒理學(xué)研究顯示該暴露量可以接受。 對于局部用制劑（金屬管具有塑料涂層的情況）和藥物傳遞系統(tǒng)的塑料組件：USP容器測試 對于局部給藥系統(tǒng)：視具體情況參考間接食品添加劑法規(guī)相容性：（針對包裝系統(tǒng)的每個(gè)組件，視具體情況而定） 對于 LDPE和玻璃組件, USP 容器測試c 對于金屬管的涂層：涂層完整性測試性能：（針對裝配好的包裝系統(tǒng)） 應(yīng)說明功能和/或藥物釋放，視具體情況而定。質(zhì)量控制針對申請人接收的每個(gè)

42、包裝組件： 申請人的測試和接受標(biāo)準(zhǔn)d 尺寸（圖紙）和性能標(biāo)準(zhǔn) 監(jiān)測其組成一致性的方法，視具體情況而定針對供應(yīng)商提供的每個(gè)包裝組件： 生產(chǎn)商放行產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)，視具體情況而定 生產(chǎn)工藝的描述，視具體情況而定穩(wěn)定性 見第III.C.4 節(jié)a 包括任何用于包裝材料生產(chǎn)的添加劑b 接觸食品和接觸制劑(例如含水，酸性，醇或脂溶性)產(chǎn)生的提取物性質(zhì)相似的組成材料應(yīng)被認(rèn)為合格。c 塑料的檢測是針對包裝材料，而非未成形的樹脂。d 注意申請人的接受試驗(yàn)可能包括但不限于：本表的描述、適應(yīng)性、質(zhì)量控制部分下的檢驗(yàn)項(xiàng)目。G口服固體制劑和復(fù)溶的粉末      最常見的口服固

43、體制劑為膠囊和片劑。但就本指導(dǎo)原則的目的而言，復(fù)溶型的口服粉末和顆粒也被歸入這一組劑型進(jìn)行討論。      包裝組件和口服固體制劑之間的相互作用的風(fēng)險(xiǎn)一般公認(rèn)的是比較小，然而，在市售容器中被復(fù)溶的粉末，存在包裝組件和復(fù)溶液體之間的相互作用的額外的可能性。和液體基質(zhì)的口服制劑的組分/制劑之間的接觸時(shí)間相比來說，盡管該接觸時(shí)間相對較短，但是在對容器密封系統(tǒng)的相容性和安全性的評價(jià)中，也需要被考慮。      常見的容器密封系統(tǒng)為帶旋擰或拔起開關(guān)的塑料瓶（通常為高密度聚乙烯），或者是軟包裝系統(tǒng)，例如小袋

44、或泡罩包裝。一種常見的密封裝置為通常帶襯墊和內(nèi)密封圈的帽蓋。如果使用了填充劑、干燥劑和其他吸水材料，也被視為內(nèi)包裝的組件。      泡罩包裝和小袋是最常見的軟包裝形式。一個(gè)泡罩包裝通常由封蓋材料和成形膜組成。封蓋材料通常為一種鍛壓的薄片，其中的阻擋層（如鋁箔）一面有打印底漆，另一面為密封劑（如一種熱封漆）。密封劑與制劑和成形膜接觸。成形膜可能是一種單層膜，也可能是一種包衣膜，或者是一種鍛壓薄片。小袋通常是由膜或薄片在邊緣經(jīng)加熱或粘合劑而被密封。軟包裝的泄露檢驗(yàn)通常作為過程控制的一部分被執(zhí)行。    &#

45、160; 口服固體制劑通常需要避免水蒸氣帶來的潛在的不利影響，同樣也需要避免光照和反應(yīng)氣體。例如，水分的存在可能會(huì)影響活性藥物成分的分解速率或制劑的溶出速率，容器就應(yīng)選擇具備內(nèi)在低水蒸氣透過率的材料，容器密封系統(tǒng)應(yīng)設(shè)置封口以保護(hù)藥品。USP已經(jīng)建立了三種水蒸氣透過率的測試方法用于口服固體制劑。1聚乙烯瓶（USP<661>）：此項(xiàng)試驗(yàn)針對采用箔層薄片進(jìn)行熱封的容器，因此僅針對容器的性質(zhì)進(jìn)行評價(jià)。以熱封箔層薄片作為內(nèi)密封的市售包裝系統(tǒng)對水蒸氣透過的保護(hù)水平（直至內(nèi)密封被移除），預(yù)計(jì)與這項(xiàng)測試的結(jié)果大致相同。接受標(biāo)準(zhǔn)請參照USP<671>。2一次性容器與盛裝膠囊或片劑的單劑量

46、容器（USP<671>）：此項(xiàng)試驗(yàn)測定一次性容器或單劑量容器密封系統(tǒng)的水蒸氣透過性，并建立5種接受標(biāo)準(zhǔn)（A-E 類容器）。3膠囊或片劑的多劑量容器（USP<671>）：此項(xiàng)試驗(yàn)不僅適用于按醫(yī)師處方單調(diào)配的多種藥物的情況，同時(shí)也適用于藥物生產(chǎn)商的容器密封系統(tǒng)。如果容器密封系統(tǒng)有內(nèi)密封，測試前須移除。此項(xiàng)研究的結(jié)果反映了容器以及容器與密封件之間的密封性對水分透過性的影響。已經(jīng)建立了2種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（緊密和封閉好的容器）的接受標(biāo)準(zhǔn)。      對于口服固體制劑，當(dāng)容器密封系統(tǒng)的每種組成材料都能以間接食品添加劑法規(guī)作為參考，通常就足

47、以證明其安全性。但是，對于復(fù)溶的粉末制劑，不建議僅僅以參考間接食品添加劑法規(guī)作為證明其組成材料安全性的證據(jù)。口服固體制劑和復(fù)溶型粉末與塑料和玻璃的相容性通常會(huì)在討論是否符合USP容器測試時(shí)提及。      USP各論中的純棉和純化人造絲在被用作片劑或膠囊包裝中的填充劑時(shí)，通常被視為足夠安全的標(biāo)準(zhǔn)品，同時(shí)有如下的附加說明：棉花不需要符合各論中對無菌，纖維長度或吸收性的要求；人造絲不需要滿足各論中對纖維長度或吸收性的要求。但是，當(dāng)用棉花和人造絲作為填充劑時(shí)，需提供它們的鑒別和水分測定方法及接受標(biāo)準(zhǔn)。人造絲已被發(fā)現(xiàn)是造成明膠膠囊和明膠包衣片溶出問題的一個(gè)潛在因素，因此在選擇填充劑時(shí)需要考慮該特性22。使用其他填充劑時(shí)可能也需要考慮適當(dāng)?shù)臋z測項(xiàng)目和