有機合成工藝小試到中試放大之關鍵

1、在生產(chǎn)過程中凡直接關系到化學合成反應或生物合成途徑的次序， 條件（包 括物料配比、溫度、反應時間、攪拌方式、后處理方法及精制方法等）通稱為工 藝條件。、研發(fā)到生產(chǎn)的三個階段1、小試階段：開發(fā)和優(yōu)化方法2、中試階段：驗證和使用方法3、工藝驗證/商業(yè)化生產(chǎn)階段： 使用方法，并根據(jù)變更情況以絕對是否驗證注：批量的討論：中試批量應不小于大生產(chǎn)批量的十分之一、小試階段對實驗室原有的合成路線和方法進行全面的、 系統(tǒng)的改革。 在改革的基礎上 通過實驗室批量合成，積累數(shù)據(jù)，提出一條基本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線。小試階段的研究重點應緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關鍵性問題。 如縮短合成路線， 提 高產(chǎn)率，簡化操作，降

2、低成本和安全生產(chǎn)等。1、研究確定一條最佳的合成工藝路線：一條比較成熟的合成工藝路線應該 是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設備技術條件和工藝流程簡單，原材料來源充裕而 且便宜。2、用工業(yè)級原料代替化學試劑：實驗室小量合成時，常用試劑規(guī)格的原料 和溶劑， 不僅價格昂貴， 也不可能有大量供應。 大規(guī)模生產(chǎn)應盡量采用化工原料 和工業(yè)級溶劑。 小試階段應探明， 用工業(yè)級原料和溶劑對反應有無干擾， 對產(chǎn)品 的產(chǎn)率和質量有無影響。 通過小試研究找出適合于用工業(yè)級原料生產(chǎn)的最佳反應 條件和處理方法，達到價廉、優(yōu)質和高產(chǎn)。3、原料和溶劑的回收套用：合成反應一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反應 前后溶劑沒有明顯變化， 可直

3、接回收套用。 有時溶劑中可能含有反應副產(chǎn)物， 反 應不完全的剩余原料， 揮發(fā)性雜質， 或溶劑的濃度改變， 應通過小試研究找出回 收處理的辦法， 并以數(shù)據(jù)說明， 用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質量。 原料和 溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。4、安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生：安全對工業(yè)生產(chǎn)至關重要，應通過小試研究盡量去掉有毒物質和有害氣體參加的合成反應； 避免采用易燃、 易爆的危險操作， 實 屬必要，一時又不能解決，應找出相應的防護措施。 盡量不用毒性大的有機溶劑， 尋找性質相似而毒性小的溶劑代替。 藥物生產(chǎn)的特點之一是原材料品種多， 用量 大，化學反應復雜，常產(chǎn)生大量的廢氣、

4、廢渣和廢物，處理不好，將嚴重影響環(huán) 境保護，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。三、中試階段1、中試與小試的區(qū)別小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少、 以及所用設備的大小之上， 兩 者是要完成不同時段的不同任務。 小試主要從事探索、 開發(fā)性的工作， 化學小試 解決了所定課題的反應、 分離過程和所涉及物料的分析認定， 拿出合格試樣， 且 收率等經(jīng)濟技術指標達到預期要求， 就可告一段落， 轉入中試階段。 中試過程要 解決的問題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達到小試 的各項經(jīng)濟技術指標，當然規(guī)模也擴大了。2、為何要中試1）規(guī)模不同 2）原料來源不同

5、3）攪拌方式不同 4）熱量的傳遞方式不同 5）反應器的材質不同3、中試放大的目的中試是從小試實驗到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)； 在生產(chǎn)設備上基本完成由 小試向生產(chǎn)操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預定質量標準的產(chǎn) 品；是利用在小型的生產(chǎn)設備進行生產(chǎn)的過程， 其設備的設計要求， 選擇及工作 原理與大生產(chǎn)基本一致；在小試成熟后，進行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設備 選型，為工業(yè)化設計提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗證，復審和完善實驗 室工藝所研究確定的合成工藝路線， 是否成熟、 合理，主要經(jīng)濟技術指標是否接 近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設備結構，材質，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)

6、和最佳物料量和物料消耗。4、中試放大的重要性中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗。中試試是根據(jù)小試實驗研究工業(yè)化可行的方 案，它進一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學反應條件的變化規(guī)律， 并解決實 驗室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題， 為工業(yè)化生產(chǎn)提供設計依據(jù)。 雖然化學反應的 本質不會因實驗生產(chǎn)的不同二改變， 但各步化學反應的最佳反應工藝條件， 則可 能隨實驗規(guī)模和設備等外部條件的不同而改變。 一般來說， 中試放大是快速， 高 水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段，其水平代表工業(yè)化水平。中試放大是研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路 , 也是降低產(chǎn)業(yè)化風險的有效措施。5、中試放大階段的任務1）考核實驗室提供的工藝路線在工藝設備、條件

7、、原材料等方面在中試放大時是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。2）驗證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟指標是否接近生產(chǎn)要求。3）進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應和單元操作均應取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；進行物料衡算。4）設備材質和型號的選擇。5）確定各步反應對傳熱和傳質的要求。放熱反應中的加料方式，加料速度對反應的影響。6）攪拌器型式和攪拌速度的考察。7）加熱/ 冷卻載體的類型及要求 （蒸汽、熱水、冷鹽水 ）提出“三廢”的處理方案9）原材料、中間體的物理性質和化工常數(shù)的測10）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質量標準、分析方法 11）確定所用起始原料、試劑或有機溶媒的規(guī)格或標準；一般來說

8、，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應與工業(yè)化生產(chǎn)時一致。12）消耗定額，原材料成本，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定。13）提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。小試工藝成熟后， 必須完成工藝報告。 中試不單是小試的簡單的放大， 中試 攪拌、傳熱、濃縮、過濾、干燥的過程均與小試不同，小試時盡量摸擬中試的條 件去做，另外，切記每一步須做破壞性試驗。 弄清中試的設備， 物料的物化特性。安全第一。 中試前小試跟蹤、 過程跟蹤， 有時候放大過程中會出現(xiàn)莫名其妙的問 題，你怎么都憑空想象不出來的， 所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節(jié)， 尤 其是異常情況不要放過，否則非常麻煩。修訂并確定在中試設備條

9、件下各步反應最佳工藝參數(shù)的適用范圍， 必要時修 正或調整相關的工藝過程，嚴密觀察在中試情況下 （ 局部過熱、反應介質的不均 勻性） 各操作單元中副反應及有關物質的變化情況。6、中試放大的方法1）經(jīng)驗放大：主要是憑借經(jīng)驗通過逐級放大 （ 小試裝置中間裝置中型裝置大型裝置 ）來摸索反應器的特征。 它也是目前藥物合成中采用的主要方法。2）相似放大：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學過程的放大。3）數(shù)學模擬放大：是應用計算機技術的放大，它是今后發(fā)展的方向。7、進行中試要具備的條件1）小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質量可靠。2）各步反應的工藝過程及工藝參數(shù)已確定（如加

10、料方式、反應時間、反應溫度、壓力、終點控制，提取、分離、結晶、過濾、干燥等） 。3）對成品的精制、 結晶、分離、干燥的方法及要求已確定 （晶型、 溶殘）。小試的 35 批穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝可行、穩(wěn)定。5）必要的材質腐蝕性試驗已經(jīng)完成。6）已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質量控制方法 / 質量標準。進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。8）已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。9）已提出安全生產(chǎn)的要求。8、中試要實現(xiàn)的目標1）通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程 （草案）（含每個單元反應與單元操作的崗位操作法及過程控制細則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單 耗）。2）證明各個化學單元反應的工藝條件

11、及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設備上能生產(chǎn)出預定質量標準要求的產(chǎn)品， 且具有良好的重 現(xiàn)性和可靠性。產(chǎn)品的原材料單耗等技術經(jīng)濟指標能為市場所接受。4）三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門所接受。5）安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受。6）提供的勞動安全防護措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受。9、設備的選擇和工藝管路的改造1）根據(jù)小試的結果，在多功能、中試車間，對設備進行選擇，首先應考慮設備容量是否適宜，設備材質、管路材質與工藝介質的適應性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。2）物料輸送的方法（投料、出料、各步之間的流轉） ，如何防止跑料、凝固和堵塞等。3）離

12、心、抽濾、壓濾、提取、過柱、蒸餾、精餾等分離條件是否滿足。根據(jù)以上情況和其他工藝要求，對設備，管路進行適應性改造。流管。5）反應有無氣體生成？會否沖料？如有必要，應加氣液分離器，安裝回6）真空度的要求？尾氣及有毒氣體的吸收？10、攪拌器型式和攪拌速度的考察在實驗室中由于物料體積較小， 攪拌效率好，傳熱、傳質的問題表現(xiàn)不明顯， 但是在中試放大時， 由于攪拌效率的影響， 傳熱，傳質的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質和反應特點注意研究攪拌器的型式， 考察攪 拌速度對反應規(guī)律的影響， 特別是在固液非均相反應時， 要選擇合乎反應要求 的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。按反應的均相、非均

13、相等反應物料的性質和反應特點及小試工藝考察中對反應液混合要求的認知， 初步選擇攪拌的類型和轉速， 并通過中試考察攪拌對反應影響的規(guī)律確定攪拌的類型及轉速 （推進式、 渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）11、反應條件進一步研究1）試驗室階段獲得的最佳反應條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素， 進行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應條件。2）對熱敏反應或對升溫、降溫時間要求苛刻的反應按中試實際情況，如反應釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時， 則需用反應釜內置排管或蛇管或外接冷卻設備的方

14、式來調整傳熱面，使其盡可能滿足相關工藝的要求。3）要考慮使反應和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序、簡化操作、注重安全、提高勞動生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。12、精制、晶型、分離、干燥等單元操作設備的選擇與確定1）設備選擇和確定的原則是該設備能滿足實施工藝要求，得到的中間體 /產(chǎn)品能符合相應的質量標準。 這一部分設備的選型將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質量產(chǎn)生較多的影響。（2）按FDA相關指導原則的要求下述的任何變動都要向FDA備案原料藥制備過程中自最后一個中間體以后制造過程的任何變化， 可能對原料中的雜質或其物理、化學或生理學性質有影響的任何變化。3）凡

15、在質量標準中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)品精制結晶工序的攪拌型號、 溫控方式、結晶速率， 乃至結晶釜的底部的幾何形狀等都應進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質量標準相一致。確保小試樣品臨床樣品 /中試樣品在晶型上的一致性。4）凡含結晶水或結晶溶媒的化學原料藥，對中試時產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關的工藝參數(shù)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品所含的結晶水 / 結晶溶媒與質量標準相一致。確保小試樣品臨床樣品 / 中試樣品所含結晶水或結晶溶媒 的一致性。該類原料藥在小試驗時應對干燥時所采用的工藝參數(shù)進行考察， 并提出所含 的結晶水或結晶溶媒會發(fā)生變化的相關工藝參數(shù)。13、殘留溶媒中試過程中由于中間體

16、/ 產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對 干燥條件（包括干燥溫度、時間、干燥設備內部的溫度均勻性）進行考察是必要 的。干燥溫度與時間都可以對有關物質（熱敏物質）和溶媒殘留產(chǎn)生影響。四、中試的工藝驗證1、在中試已確定的設備、工藝過程及工藝參數(shù)下進行3-5 批中試的穩(wěn)定性 試驗，進一步驗證該工藝在所選定設備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。2、最終確定各步反應的工藝控制參數(shù)。3、證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質量標準和質量特性 的產(chǎn)品。4、物料衡算1）當各步反應條件和操作方法確定后，就應該就收率，副產(chǎn)物、三廢等方面進行物料衡算。 對 3-5 批穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)， 每批按每個單元反應或每

17、個設 備體系進行物料衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理的說明。2）反應產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率。3）回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。4）對無分析方法的化學成分要進行分析方法的研究。5）物料衡算結果的正確與否將直接關系到整個工藝設計的可靠程度。5、投料前的準備工作1）對設備（反應釜、真空設備、離心機等） ，尤其是新安裝和技改過的設備或久置不用的設備要進行試壓、 試漏工作， 要結合清洗工作進行聯(lián)動試車， 以 確保投料后不用再動火，在無泄漏的前況下，進行設備管道保養(yǎng)。2）做好設備的清洗

18、和清場工作，確保不讓雜物帶入反應體系，防止產(chǎn)生交叉污染和確保有序的工作。3）根據(jù)工藝要求和試驗的需要核定投料系數(shù)，計算投料量做到原材料配套領用，質量合格，標志清楚，分類定置安放。4）計劃和準備好中間體的盛放器具和堆放場所。5）生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢（可用手試一下閥門開啟后的前后溫差） ，閥門開關是否符合要求。6）物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施。7）各種儀表是否正常， 估計整個過程 （物料淺滿發(fā)生變化和投料偏少時）溫度計是否能插到物料里。8）寫好操作規(guī)程和安全規(guī)程。9）對職工進行培

19、訓，工藝培訓（尤其要講清楚控制指標和要點，違犯操作規(guī)程的危害和管道走向， 閥門的進出控制， 落實超出控制指標和突發(fā)事件的應 急措施）。進行安全培訓和勞動保護培訓。10）明確項目的責任人，組織好班次，骨干力量安排好跟班，明確職工與骨干與上級領導之間夜間溝通聯(lián)絡方法。11）做好應急措施預案和必要的準備工作。6生產(chǎn)過程中的GMP要求1）嚴格按照給定的工藝要求進行生產(chǎn)。2）按照給定的投料系數(shù)投料，投料量的計算需要他人復核。3）稱料時需要復核原材料是否正確，稱量后需他人復核，稱量完成后應及時更改物料的狀態(tài)標識，使其與實際相符、剩余物料放在指定地點。4）及時填寫生產(chǎn)設備及現(xiàn)場的的狀態(tài)標示。5）及時、完整、正確填寫生產(chǎn)記錄，特別是與小試現(xiàn)象不一致的地方，要做詳細的記載。6）做好安全防護工作，出現(xiàn)安全問題時，及時匯報，按照應急預防措施正確處理。7）9）出現(xiàn)與小試不一致的現(xiàn)象時，及時溝通，盡快拿出后續(xù)操作方案。生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的“三廢”按規(guī)定處理，不能任意排放。節(jié)約用水、用汽、用電、用冷凍，生產(chǎn)操作完成后的