兒童急性淋巴細胞白血病診療規(guī)范2018年版

1、兒童急性淋巴細胞白血病診療規(guī)范（2018年版）一、概述急性淋巴細胞白血?。ˋcute lymphoblastic leukemia，ALL）是急性白血病的一種類型，是兒童最常見的惡性腫瘤。主要起源于B系或T系淋巴祖細胞，白血病細胞在骨髓內(nèi)異常增生和聚集并抑制正常造血，導(dǎo)致貧血、血小板減少和中性粒細胞減少;白血病細胞也可侵犯髓外組織，如腦膜、性腺、胸腺、肝、脾，或淋巴結(jié)、骨組織等，引起相應(yīng)病變。兒童ALL一般專指前體細胞性白血病，成熟類型不僅免疫表型獨特，而且常有獨特的細胞遺傳學(xué)特點以及獨特的治療方案和預(yù)后。因此本規(guī)范不涉及成熟類型的淋巴細胞白血病。近年來ALL療效有明顯提高，5年生存率可以達到

2、80%以上。二、適用范圍經(jīng)形態(tài)學(xué)、免疫表型、細胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)等檢查確診的兒童和青少年ALL。不包括嬰兒白血病。三、ALL診斷 （一）臨床表現(xiàn)發(fā)熱、貧血、出血和白血病細胞臟器浸潤包括肢體疼痛、肝脾淋巴結(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、睪丸、胸腺、心臟、腎臟以及唾液腺浸潤癥狀等是急性淋巴細胞白血病重要的臨床特征。但個體間可存在較大差異，不能僅憑臨床表現(xiàn)做出診斷。1. 一般情況：起病大多較急，少數(shù)緩慢。早期癥狀有：面色蒼白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齒齦出血等；少數(shù)患兒以發(fā)熱和類似風(fēng)濕熱的骨關(guān)節(jié)痛為首發(fā)癥狀，少數(shù)晚期患者可呈現(xiàn)惡液質(zhì)狀況。2. 出血：以皮膚和黏膜出血多見，表現(xiàn)為紫癜、瘀斑、鼻衄、齒

3、齦出血，消化道出血和血尿。偶有顱內(nèi)出血，為引起死亡的重要原因之一。3. 貧血：出現(xiàn)較早，并隨病情發(fā)展而加重，表現(xiàn)為蒼白、虛弱無力、活動后氣促、嗜睡等，查體時發(fā)現(xiàn)面色、甲床、眼瞼結(jié)膜不同程度的蒼白。4. 發(fā)熱：約5060%的患者首發(fā)癥狀為發(fā)熱，熱型不定。發(fā)熱主要原因是白血病本身所致，這種發(fā)熱用抗生素治療無效，在誘導(dǎo)治療72小時內(nèi)緩解；其次是感染所致。5. 感染：起病時常伴有感染，最常見的感染有呼吸道感染如扁桃體炎、氣管炎和肺炎；消化道感染如胃腸炎；少數(shù)患兒發(fā)病時即有較嚴重的感染如膿毒血癥。幾乎任何病原體都可成為感染源，如真菌（念珠菌、曲霉菌、卡氏肺囊蟲等）、病毒（單純皰疹病毒、水痘病毒、巨細胞病

4、毒等）都可導(dǎo)致感染。白血病患兒易于合并感染，與其免疫功能低下、白細胞數(shù)量減少及其功能異常，尤其中性粒細胞的數(shù)值減低密切相關(guān)。6. 白血病細胞浸潤：常見部位：肝、脾、淋巴結(jié)、骨和關(guān)節(jié)。少見部位：中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、睪丸、胸腺、心臟、腎臟等。（二）實驗室檢查 1. 骨髓細胞學(xué)及細胞化學(xué)（1）骨髓細胞形態(tài)學(xué)（Morphology）：原始及幼稚淋巴細胞20%，按照FAB分類可分為L1、L2和L3三型，但目前這種分型已不再作為危險度分型的依據(jù)。（2）細胞化學(xué)染色：表現(xiàn)為過氧化酶染色（POX）和蘇丹黑染色（SB）陰性，糖原染色（PAS）常±+，多為粗大顆?；虺市≈?、團塊狀。酸性磷酸酶（ACP）染

5、色,T淋巴細胞白血病常陽性。2. 免疫分型（Immunology）應(yīng)用系列單克隆抗體對白血病細胞進行標記，常用多參數(shù)流式細胞儀進行分析，確定白血病類型；主要分為T細胞系和B細胞系兩大類，兒童ALL主要以B細胞型為主，占80%。根據(jù)白血病細胞分化階段不同，B細胞型ALL主要分為早期前B、普通B、前B、成熟B四種類型,具體免疫表型特征見表1。T細胞型ALL主要分為早前T、前T、皮質(zhì)T及髓質(zhì)T四種類型。T細胞型免疫表型特征見表2。表1.急性B細胞型淋巴細胞白血病免疫表型特征型別CD19CD10CD34TDTCymSIgM(、)（早期前B）+（普通B）+-（前B）/-+-（成熟B）/-+注：Cyu為胞

6、漿免疫球蛋白重鏈，SIgM為膜表面免疫球蛋白M表2. 急性T細胞型淋巴細胞白血病免疫表型特征型別CD34CD7CD5CD2CD3CD4CD8CD1aCyCD3早前T+-/-前T+-皮質(zhì)T+/-+髓質(zhì)T-+/-+在2016版WHO白血病分型中ETP ALL是最近定義的一種T-ALL亞型，以獨特的免疫表型為特征：cCD3+，sCD3-， CD1a-，CD2+，CD5dim(<75%+)，CD7+，干細胞和/或粒系標志陽性包括HLA-DR，CD13，CD33，CD34，或CD117，約占T-ALL的15%。符合T或B系淋巴細胞白血病診斷，至少應(yīng)該包括以下所有抗體，并可根據(jù)實際情況增加必要抗體。

7、 B系：CD10、CD19、cy、sIgM、CD20、cyCD22、CD22、cyCD79a。 T系：CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、TCR、TCR、cyCD3。髓系：CD11b、CD13、CD14、CD15、CD33、CD41、CD61、CD64、CD65、CD71、GPA、cyMPO、CD117。其它：CD34、HLA-DR、CD45、TdT。3. 細胞遺傳學(xué)(Cytogenetics)和分子生物學(xué)(Molecular biology)：（1）染色體G帶或R帶分析應(yīng)用染色體顯帶技術(shù)進行核型分析，以發(fā)現(xiàn)白血病細胞染色體數(shù)目異常及易位、倒位、缺失等結(jié)構(gòu)改變。90%以上

8、的ALL具有克隆性染色體異常。染色體數(shù)量異常：超二倍體：大于50條染色體，約占ALL的1/4，以B前體-ALL多見，多以4，6，10，14，17，18，21，X染色體異常多見。假二倍體：伴有結(jié)構(gòu)異常的46條染色體，常表現(xiàn)為染色體異位。亞二倍體：較少見，小于44條染色體，多見20號染色體缺失。結(jié)構(gòu)異常：常見的染色體結(jié)構(gòu)異常包括t(1;19)，t(12;21)，t(9;22)，11q23等。（2）FISH檢查有條件FISH檢查，應(yīng)包括用分離探針做 MLL重排、iAMP21;可以選做ETV6-RUNX1（TEL-AML1）、E2A-PBX1、BCR-ABL1。（3）PCR基因撿測至少應(yīng)該包括ETV6

9、-RUNX1、 E2A-PBX1、MLL-AF4、BCR-ABL1、SIL/TAL1、MEF2D 重排、ZNF384重排、TCF3-HLF和IKZF，以及Ph樣基因或突變檢測。4. 腦脊液檢查腦脊液檢查是診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–entral Nerve System Leukemia，CNSL）重要依據(jù)，除了常規(guī)和生化檢查必須同時做離心甩片法檢查。如果腰穿無損傷，WBC> 5×106/L并見有幼稚細胞，便可診斷為CNSL。當(dāng)患兒伴有高白細胞血癥、血小板嚴重減低者及凝血異常時應(yīng)避免行腰椎穿刺，以免將白血病細胞帶入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。對這類患者可先行化療及輸注血小板等，使其白細胞下降及

10、DIC糾正后再進行腰椎穿刺術(shù)。詳見腦脊液分級。5. 血液常規(guī)、生化、凝血檢查:（1） 血常規(guī)檢查：除自動化血常規(guī)檢查外，還應(yīng)該做血涂片進行人工分類。外周血白細胞計數(shù)多數(shù)增高，但可以正常或減低，范圍很廣，可從0.1×109/L到1500×109/L不等，中位數(shù)為12×109/L。高白細胞（大于100×109/L）占15%，通常血涂片可見原始及幼稚細胞，血紅蛋白及紅細胞下降，血小板呈不同程度降低。（2） 生化檢查：肝腎功能、LDH、電解質(zhì)是必查項目。白細胞負荷大的患者可出現(xiàn)血尿酸及乳酸脫氫酶含量增高。0.5%患者會出現(xiàn)血鈣過多，這是由于白血病細胞和白血病浸潤

11、骨骼產(chǎn)生甲狀旁腺激素樣蛋白所致。（3） 凝血功能：包括PT、APTT、TT、FIB、DD二聚體、FDP。白血病發(fā)病時可造成凝血酶原和纖維蛋白原減少，從而導(dǎo)致凝血酶原時間延長和出血。6. 影像學(xué)檢查：胸部X攝片、腹部B超，根據(jù)病情選擇以下其他影像學(xué)檢查： （1）超聲(US)檢查：心臟超聲了解心功能；腹部超聲了解腹部臟器情況。（2）電子計算機斷層成像（CT）：頭顱CT評估占位及出血，必要時行胸、腹部CT評估占位、出血及炎癥。（3）磁共振（MRI）：必要時頭顱MRI評估占位及出血及血管情況，胸、腹部、骨骼MRI。7. 活檢對于骨髓干抽或骨髓壞死的患兒應(yīng)進行骨髓活檢。初診男性患兒睪丸可以有白血病細胞浸

12、潤，所以不建議活檢。在全身化療骨髓緩解的患兒出現(xiàn)睪丸腫大者，應(yīng)進行活檢以確定是否睪丸白血病復(fù)發(fā)。（三）兒童ALL的診斷標準1. 診斷標準所有疑診病例需經(jīng)形態(tài)學(xué)-免疫學(xué)-細胞遺傳學(xué)-分子生物學(xué)(MorphologyImmunophenotypeCytogenetics-Molecular biology, MICM）診斷與分型，并需符合以下標準其中一項：（1）骨髓形態(tài)學(xué)標準：按照WHO2016診斷標準，骨髓中原始及幼稚淋巴細胞20%。（2）若幼稚細胞比例不足20%必須要有分子診斷確定存在ALL致病基因，如 ETV6-RUNX1。2. CNSL的診斷與分級（1）CNSL的診斷CNSL在ALL發(fā)病時

13、或治療過程中往往缺乏臨床癥狀，僅在腦脊液行常規(guī)檢測時發(fā)現(xiàn)異常，但需與細菌感染與藥物所致化學(xué)性腦膜炎區(qū)別。CNSL若發(fā)生在ALL停藥時，早期有顱壓增高如頭疼或嘔吐癥狀，后期出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹、腦炎癥狀如嗜睡甚至昏迷。診斷時或治療過程中以及停藥后腦脊液中白細胞（WBC）計數(shù)5個/µl，同時在腦脊液離心涂片標本中以白血病細胞為主，或白血病細胞所占比例高于外周血幼稚細胞百分比。有顱神經(jīng)麻痹癥狀?；蛴杏跋駥W(xué)檢查（CT/MRI）顯示腦或腦膜病變。 排除其他病因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。（2）腦脊液的分級對于新診斷的ALL判斷是否存在CNSL需進行CNS狀態(tài)分級，準確評估CNS狀態(tài)對于CNSL的診斷、預(yù)

14、防和治療具有重要指導(dǎo)意義。根據(jù)腦脊液細胞學(xué)（包括腦脊液細胞計數(shù)及細胞形態(tài)學(xué)）、臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果，將CNS分為3級：CNS1：需要同時符合以下3項：a.腦脊液中無白血病細胞；b.無CNS異常的臨床表現(xiàn)，即無明顯的與白血病有關(guān)的顱神經(jīng)麻痹；c.無CNS異常的影像學(xué)依據(jù)。CNS2：符合以下任何1項：a.腰穿無損傷即腦脊液不混血，RBC:WBC100:1時，腦脊液中WBC計數(shù)5個/µl，并見到明確的白血病細胞；b.腰穿有損傷即腦脊液混血（RBC:WBC>100:1），CSF中見到明確的白血病細胞；c.腰穿有損傷并為血性CSF，如初診WBC>50×109/L則歸為

15、CNS2。CNS3（即CNSL）：a.CSF中RBC:WBC100:1，WBC>5個/µl，并以白血病細胞為主，或白血病細胞所占比例高于外周血幼稚細胞百分比；b.或有無其他明確病因的顱神經(jīng)麻痹；c.或CT/MRI顯示腦或腦膜病變，并除外其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。3. 睪丸白血病的診斷ALL患者表現(xiàn)為睪丸單側(cè)或雙側(cè)腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié)節(jié)狀缺乏彈性感，透光試驗陰性，超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)睪丸呈非均質(zhì)性浸潤灶，初診患兒可不予活檢。在全身化療骨髓緩解的患兒出現(xiàn)睪丸腫大者，應(yīng)進行活檢以確定是否睪丸白血病復(fù)發(fā)。4. 誘導(dǎo)緩解狀態(tài)血常規(guī)顯示血紅蛋白>90g/L，白細胞正?；驕p低，分類無幼稚細胞，

16、血小板>100×109/L；骨髓象增生好，有正常骨髓的再生，原始細胞加早幼階段細胞(或幼稚細胞)<5%，紅細胞系統(tǒng)及巨核細胞系統(tǒng)正常。腦脊液中無白血病細胞；臨床和影像學(xué)評估無白血病浸潤的證據(jù)；之前存在的縱膈腫塊在誘導(dǎo)治療結(jié)束后必須至少減少到最初腫瘤體積的1/3。（四）鑒別診斷1. 類白血病反應(yīng)：可有肝脾大，血小板減少，末稍血像中偶見中晚幼粒及有核紅細胞，但本病往往存在感染灶，當(dāng)原發(fā)病控制后，血象即恢復(fù)。2. 傳染性單核細胞增多癥：EB病毒感染所致，有肝脾、淋巴結(jié)腫大，發(fā)熱、血清嗜異凝集反應(yīng)陽性，EBV抗體陽性，白細胞增高并出現(xiàn)異型淋巴細胞，但血紅蛋白及血小板計數(shù)正常，骨髓

17、檢查無白血病改變。3. 再生障礙性貧血：出血、貧血、發(fā)熱和全血細胞減少與白血病低增生表現(xiàn)有相似點，但本病不伴有肝脾、淋巴結(jié)腫大，骨髓細胞增生低下，無幼稚細胞增生。4. 風(fēng)濕與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：風(fēng)濕與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛為游走性及多發(fā)性，輕者僅有關(guān)節(jié)痛而無局部關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛，這與首發(fā)癥狀為關(guān)節(jié)痛而無明顯血液學(xué)改變的急性淋巴細胞白血病易混淆，遇不典型病例應(yīng)爭取盡早行骨髓檢查。（五）臨床治療反應(yīng)評估時間點及方法1. 骨髓細胞形態(tài)學(xué)評估目前主要用于緩解和復(fù)發(fā)狀態(tài)的初步評價以及化療期間骨髓增生情況的評估。2. 治療反應(yīng)及白血病微小殘留（MRD）水平評估時間患兒在誘導(dǎo)治療早期、結(jié)束、鞏固治療前進行

18、危險度評估治療反應(yīng)；MRD陽性患者在其后的治療階段追蹤評估直至轉(zhuǎn)陰。3. MRD評估方法（1）流式細胞法利用白血病細胞和正常細胞間抗原表達異常區(qū)分白血病細胞和正常細胞，是目前應(yīng)用最廣泛、最快速的方法，推薦使用。流式細胞術(shù)進行MRD監(jiān)測都必須在初次診斷時對白血病細胞進行免疫標記的篩查。只有那些和正常細胞（包括正常幼稚細胞）間存在明顯不重疊差別的抗原或抗原組合才能用于MRD監(jiān)測。（2）融合基因定量RT-PCR監(jiān)測靈敏度高，但只有不到50%病例存在融合基因而且這一方法的結(jié)果和真實MRD相關(guān)性的線性較差，可作為其它方法的補充手段。（3）IgH/TCR重排定量PCR監(jiān)測靈敏度高，線性好，90-95%以上

19、病例可用此方案。（4）新一代測序（NGS） 如果有條件下可開展新一代測序，目前新一代測序只能基于IgH/TCR重排進行MRD監(jiān)測，95%以上病例可以應(yīng)用這一方法，可克服RT-PCR的一些局限性，并且在分析足夠數(shù)量的細胞時可增強敏感性(10-5-10-6)。NGS提供了治療期間和治療后的與預(yù)后相關(guān)的生理B細胞和T細胞的信息，可用于分析免疫系統(tǒng)多樣性、免疫重建等，質(zhì)量比較穩(wěn)定，但是使用的校準儀、質(zhì)量控制和正確解釋NGS數(shù)據(jù)指南仍然缺乏。 四、臨床危險度分層 ALL危險度標準至今國內(nèi)外沒有統(tǒng)一標準，原則上應(yīng)該綜合診斷時的年齡、外周血白細胞計數(shù)、髓外白血病狀態(tài)、腫瘤細胞遺傳學(xué)特征以及治療反應(yīng)加以確定。

20、綜合以上及考慮不同的治療方案對最終分層的影響，故以下標準是被廣泛接受的危險度分組原則。（一）與兒童ALL預(yù)后不良確切相關(guān)的危險因素包括：1. 診斷時年齡<1歲嬰兒或10歲的年長兒童。2. 診斷時外周血白細胞（WBC）計數(shù)50×109/L。3. 診斷時已發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病或睪丸白血病者。4. 免疫表型為T-ALL。5. 不利的細胞及分子遺傳學(xué)特征：染色體數(shù)目<45條的低二倍體(或DNA指數(shù)0.8)；t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1；t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4或其他MLL基因重排；t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX

21、1(TCF3-PBX1)，Ph樣、iAMP21、IKZF缺失、TCF3-HLF及MEF2D重排。6. 誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束后骨髓未緩解（原始及幼稚淋巴細胞20%）；或誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束骨髓未獲得完全緩解，原始及幼稚淋巴細胞>5%。7. 微小殘留?。∕RD）水平：如誘導(dǎo)緩解治療早期（d1519）MRD10-1，誘導(dǎo)緩解治療后（d33d45）MRD10-2，或鞏固治療開始前（第12周左右）MRD10-4。（二）臨床危險度分型臨床危險度應(yīng)該結(jié)合初診危險度和治療反應(yīng)。一般將ALL分為3型：低危組、中危組、高危組。根據(jù)臨床危險度不同分別采用不同強度的治療方案。推薦分組危險度分組標準為：1. 低危（Low

22、 Risk，LR）符合以下所有條件：(1) 年齡1歲且10歲(2) WBC50×109/L(3) 誘導(dǎo)化療d1519骨髓M1（原淋+幼淋5）；或誘導(dǎo)化療d3345天骨髓 M1(4) MRD 的LR 標準：誘導(dǎo)治療d1533 MRD1×10-2和鞏固治療前MRD1×10-42. 中危（Intermediate risk，IR）符合以下任何1項或多項：(1) 年齡10歲(2) 初診最高WBC50×109/L(3) CNS2、CNSL（CNS3）或/和睪丸白血病（TL）(4) t (1;19)（E2A-PBX1）(5) d1519骨髓M2（5%原淋+幼淋20%

23、，且d33d45 骨髓M1(6) Ph+ALL(7) Ph樣ALL(8) iAMP 21(9) T-ALL(10) MRD 標準：誘導(dǎo)治療d15d19：1×10-3MRD1×10-1 或誘導(dǎo)治療后（d33d45） 1×10-4MRD1×10-2或鞏固治療前MRD1×10-43. 高危（High Risk，HR）符合以下任何1項或多項：(1) d1519 骨髓 M3（原淋+幼淋20%）(2) d33d45 骨髓未完全緩解M2及M3（原淋+幼淋5(3) t(4; 11)（MLL-AF4）或其它MLL基因重排陽性(4) 低二倍體（44）或DI指數(shù)0.

24、8(5) IKZF陽性(6) MEF2D重排(7) TCF3-HLF/t(17;19)(q22;p13)(8)誘導(dǎo)治療后（d33d45）評估縱隔瘤灶沒有縮小到最初腫瘤體積的1/3，評為高危，鞏固治療前仍存在瘤灶者列入高危(9)符合MRD的HR標準：誘導(dǎo)治療d1519 MRD1×10-1，或誘導(dǎo)治療后（d33d45）MRD1×10-2，或鞏固治療前 MRD1×10-4五、治療(一) 系統(tǒng)化療1.化療原則目前國際上兒童ALL的治療原則相似，本建議提供的治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。允許對所采用的方案進行微調(diào)，區(qū)域中心或大的醫(yī)療中心可在原則不變的基礎(chǔ)上提出合理修改

25、，但必須有合理的修改理由。2.化療前準備（1）病史需包括：過去健康狀況、家族中腫瘤性疾病史及有關(guān)接觸有害理化因素的生活社會環(huán)境。（2）?？企w檢：如皮膚、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴結(jié)大??；CNS體征；睪丸大小質(zhì)地；身長、體重、體表面積。（3）實驗室檢查：診斷時（必須輸血前）的血常規(guī)，包括WBC及血小板計數(shù)，血紅蛋白，WBC 分類（包括幼稚細胞計數(shù)），骨髓檢查：如細胞形態(tài)學(xué)和組織化學(xué)、免疫分型染色體核型分析（G 顯帶或R帶以及FISH分析）、融合基因檢測；血液生化檢查：肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素）及輸血前性病篩查：乙肝、丙、肝抗體、梅毒、艾滋病毒檢查；腎功能（尿素氮、肌酐、尿酸）；電解質(zhì)及血淀粉

26、酶測定；乳酸脫氫酶；凝血功能；酌情紅細胞 G6PD 酶活性測定；心臟功能檢查：ECG、UCG、心肌酶測定等；PPD 試驗或干擾素釋放試驗。（4）影像學(xué)檢查：胸部X線正側(cè)位片；腹部B超，觀察有無腫大的淋巴結(jié)及其他病灶；頭顱與脊髓 MRI 平掃+增強，檢查腦實質(zhì)、腦膜及脊髓有無浸潤（可選做，但懷疑 CNSL時必須做）。（5）其他：對患兒進行營養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評估，積極改善機體狀況，酌情輸紅細胞、血小板及其他支持治療?；熐靶?PICC 插管或植入輸液港。積極清除感染和潛伏感染灶如齲齒等。病情解釋及心理疏導(dǎo)。（二）化療方案1. 誘導(dǎo)期治療：VDLP或VDLD或CVDLD，具體藥物見以下：環(huán)磷酰胺（C

27、TX）1000mg/m2/次，1次，靜點（T-ALL可考慮CVDLD方案）；長春新堿（VCR）1.5mg/m2/次，每周1次，共4次，每次最大量不超過2mg；無長春新堿可用長春地辛替代，長春地辛（VDS）3mg/m2/次，每周1次，共4次；柔紅霉素（DNR）30mg/m2/次，每周1次，共2-4次；左旋門冬酰胺酶（L-asp）5000-10000u/m2/次，共8-10次；或培門冬（PEG-ASP） 2000-2500u/m2/次，d9，d23，肌肉注射；潑尼松（PDN，VDLP方案應(yīng)用）45-60mg/m2/d，d1-28，第29-35天遞減至停。地塞米松（DXM，VDLD方案應(yīng)用）6-8m

28、g/m2/d，d8-28，第29-35天遞減至停。潑尼松試驗（PDN）d1-7，從足量的25%用起，根據(jù)臨床反應(yīng)逐漸加至足量，7天內(nèi)累積劑量>210mg/m2，對于腫瘤負荷大的患者可減低起始劑量（0.2-0.5mg/kg/d），以免發(fā)生腫瘤溶解綜合征，d8評估，外周血幼稚細胞>1.0×109/L評為強的松反應(yīng)差。說明：為了減少過敏反應(yīng)發(fā)生率以及頻繁注射對患兒的影響，門冬酰胺酶（Asp）首選聚乙二醇修飾的Asp（培門冬酶，PEG-Asp）。對培門冬酶過敏者首先推薦歐文菌。兩者全部過敏者可以進行普通大腸桿菌Asp皮試，皮試陰性者可嘗試使用，最好能夠監(jiān)測Asp活性，原則上應(yīng)該使

29、替換前后的Asp總有效活性時間相似。此原則適用于所有ASP療程。 2. 早期強化治療：CAM或CAML方案，根據(jù)危險度不同給予12個療程，具體藥物見下：環(huán)磷酰胺（CTX）750-1000mg/m2/d，1次，靜點；阿糖胞苷（Ara-C）75-100mg/m2/次，7-8天，每天1-2次靜點(如每天一次，Ara-C可一周5天，連續(xù)兩周共10天)；（2）6-巰基嘌呤（6-MP）50-75mg/m2/d，7-14天，空腹口服。培門冬酶（PEG-ASP，CAML方案）2000-2500u/m2/d，d2，1次，肌肉注射?；蛘咴贑AML基礎(chǔ)上家用DXM 口服8mg/m2/d，d1-7。3. 緩解后鞏固治

30、療（1）mM方案：低、中危ALL應(yīng)用，大劑量甲氨喋呤（HD-MTX）2-5g/m2/次，每兩周1次，共4次；四氫葉酸鈣（CF）15mg/m2/次，6小時1次，3-8次，根據(jù)MTX血藥濃度給予調(diào)整；6-MP 25 mg/m2/d，不超過56天，根據(jù)WBC調(diào)整劑量。上述方案實施期間需要進行水化、堿化。（2）HR-1、HR-2、HR-3方案：高?；純篊AM或CAML方案后應(yīng)用，具體為：HR-1方案：DXM 20mg/m2/d，口服或靜推，d1-5；VCR 1.5 mg/m2/次（最大2 mg），靜推，d1，d6；HD-MTX 5g/m2/次，靜點，d1；CF 15mg/m2/次，6小時1次，3-8次

31、，根據(jù)MTX血藥濃度調(diào)整；CTX 200 mg/m2/次，12小時1次，靜點，d2-4，共5次，HD-MTX結(jié)束后7h開始予；美司那400mg/m2/次，于靜點CTX的0、4、8h；Ara-c 2000 mg/m2/次， 12小時1次，d5，共2次；維生素B6 150 mg/m2/次，靜點或口服，12小時1次，d5，共2次；PEG-ASP 2500u /m2/次，肌肉注射，d6；TIT d1。HR-2方案：DXM 20mg/m2/d，口服或靜推，d1-5；長春地辛（VDS）3mg/m2 /次，靜推，d1，d6；HD-MTX 5g/m2/次，靜點，d1；CF 15mg/m2/次，6小時1次，3-

32、8次，根據(jù)MTX血藥濃度調(diào)整；異環(huán)磷酰胺（IFO）800mg/m2/次，靜點，12小時1次，d2-4，共5次，HD-MTX結(jié)束后7h開始予；DNR 30 mg/m2/次，靜點，d5；PEG-ASP 2500u/m2/次，肌肉注射，d6；TIT d1。HR-3方案：DXM 20 mg/m2/d，口服或靜推，d1-5；Ara-c 2000mg/m2/次，靜點，12小時1次，d1-2；維生素B6 150mg/m2/次，靜點或口服，12小時1次，d1-2；依托泊苷（VP-16）100mg/m2/次，靜點，12小時1次，共5次，d3-5；PEG-ASP 2500u/m2/次，肌肉注射，d6；TIT d5

33、。之后再重復(fù)HR-1、HR-2、HR-3方案，基于MTX濃度監(jiān)測的四氫葉酸解救見附件。4. 延遲強化治療：推薦VDLD（或VDLA）方案和CAM（或CAML）方案，中危組患者在繼續(xù)治療后可選擇重復(fù)一次上述方案。（1）VDLD或VDLA方案：VCR1.5mg/m2/次，每周1次，共3-4次，每次最大量不超過2mg；或者VDS 3mg/m2/次，每周1次，共3-4次，靜推；DXM 8-10 mg/m2/d，d1-7，d15-21，口服；L-asp 6000-10000u/m2/次，共4-10次或PEG-ASP，2000-2500u/m2/次，共2次（間隔14天），肌肉注射。DNR或阿霉素（ADR）

34、25-30 mg/m2/次，每周1次，靜點，共2-4次（VDLD方案）；Ara-c 2000mg/m2/次，靜點，12小時1次，d1-2，共4次（VDLA方案）。（2）CAM或CAML方案: 根據(jù)危險度不同給予1-2個療程；具體為CTX 750-1000mg/m2/d，靜點，1次；Ara-C 75-100mg/m2/次，7-8天，每天1-2次靜點(如每天一次，Ara-C可一周5天，連續(xù)兩周共10天)；6-MP 50-75mg/m2/d，7-14天，空腹口服；培門冬酶（PEG-ASP，CAML方案）2000-2500u/m2/d，d2，1次，肌肉注射。5. 繼續(xù)治療（中間治療）中危組患兒可選擇繼

35、續(xù)治療與否，如選擇則推薦以下2個方案：（1）6-MP+MTX方案：6-MP 50mg/m2/d，持續(xù)睡前空腹口服；MTX 15-30 mg/m2/次，每周1次，口服或肌注；共8周。（2）6-MP/6-MP+MTX/6-MP+VCR+DXM/Dex+DNR+VCR+6-MP+PEG-Asp 方案交替 用量：6MP 25-50 mg/m2/d, d1-7，睡前空腹口服；MTX 25 mg/m2/d, d1口服；DXM 8-12mg/m2/d, d1-5；VCR 1.5 mg/m2，d1；DNR 25 mg/m2，d1，靜點；PEG-Asp 2000u-2500u/ m2/次, d2, 肌肉注射。具

36、體用法：低危組第1、4、13周采用6-MP+VCR+Dex治療且每周TIT一次，第2、3、5、6、10-12、10-16采用6-MP+MTX治療；中高危組第1、4、7、10、13周采用Dex+DNR+VCR+6-MP+PEG-Asp，第2、3、5、6、11、12、14-16采用6-MP治療。6. 維持期治療重復(fù)延遲強化后進入維持治療，可選擇以下2個方案之一：（1）6-MP+MTX方案：6-MP 50mg/m2/d，持續(xù)睡前空腹口服；MTX 15-30 mg/m2/次，每周1次，口服或肌注，持續(xù)至終止治療（男2.53年，女22.5年）。根據(jù)白細胞調(diào)整方案中的藥物劑量。（2）6-MP+MTX/VD

37、方案（6-MP+MTX方案期間每4-8周插入）：VCR 1.5 mg/m2/次，1次，靜推，每次最大量不超過2mg；DXM 6-8mg/m2/d，d1-7，口服。ALL患兒化療總療程：低危組男女孩均為2年，中危組女孩2年，男孩2.5年，高危組男女孩均為2.5年。7. Ph+ ALL的治療t (9; 22)/BCR-ABL1)陽性ALL，早期(誘導(dǎo) d15開始)加用 TKI 治療如伊馬替尼 (300mg/m2/d)或 達沙替尼 (80mg/m2/d)，本方案將初診陽性者納入 IR 組，以 MRD 監(jiān)測評估療效，若符合 MRD-HR 標準，則升級至 HR 組的方案治療。TKI 治療時間至少應(yīng)用至維

38、持治療結(jié)束。一旦出現(xiàn) TKI 相關(guān)嚴重非造血系統(tǒng)毒性時可暫停 TKI 直到毒性作用明顯減輕后恢復(fù)使用。若仍不能耐受可考慮換用其它TKI 制劑。 若有明顯血液系統(tǒng)毒性表現(xiàn)，原則上先停止或減量 DNR、Ara-C、CTX、MTX、6-MP 等骨髓抑制性藥物，然后再考慮暫停TKI 。對達沙替尼或伊馬替尼反應(yīng)不良者應(yīng)該進行 BCR-ABL1 基因序列測定，并按照突變情況選擇合適的 TKI。出現(xiàn)對達沙替尼或伊馬替尼同時耐藥的突變時(如 T315I 突 變)可以選用敏感的第三代 TKI(如波納替尼)，并在鞏固治療后進行造血干細胞移植。 8. CNSL的防治初診未合并CNSL的患兒取消放療，在進行全身化療的

39、同時，采用三聯(lián)鞘注。CNS2者在誘導(dǎo)早期增加12次腰穿及鞘內(nèi)注射至少1726次，根據(jù)危險度分組可單用MTX或三聯(lián)鞘注，具體藥物劑量如下：Ara-CMTXDXM<12月12mg6mg2mg1224月24mg8mg2.5mg2436月30mg10mg3mg>36月36mg12mg4mg初診時合并CNSL患兒在進行全身化療的同時，采用三聯(lián)鞘注，誘導(dǎo)治療期間每周一次直至腦脊液腫瘤細胞消失，之后在不同治療階段鞘內(nèi)注射。初診合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，如果治療反應(yīng)良好，可不予放療。如需放療，可在完成延遲強化治療后維持治療前接受顱腦放療。2歲不建議放療，年齡2歲劑量為1218Gy。放療后不再應(yīng)用HD

40、-MTX及Ara-c，但仍然需鞘注直至停止全身化療，放療后每812周鞘內(nèi)注射一次預(yù)防CNSL復(fù)發(fā)。對于反復(fù)發(fā)作的CNSL可采用腦室注射法，安置Omeya囊，使藥物在蛛網(wǎng)膜下腔充分循環(huán)吸收；避免反復(fù)腰穿給患兒帶來的巨大痛苦；不影響患兒淋浴甚至游泳；同時便于醫(yī)務(wù)人員操作。9. 睪丸白血病治療初診時合并TL在全身化療的鞏固治療結(jié)束后B超檢查仍有病灶者進行活檢，若確定白血病細胞殘留者需睪丸放療?；蛟谌砘煿撬杈徑獾幕純撼霈F(xiàn)睪丸白血病復(fù)發(fā)，也需放療。一般作雙側(cè)睪丸放療，劑量20-26Gy，對年齡較小的幼兒采用12-15Gy。（三）造血干細胞移植符合下面指證之一：1. 誘導(dǎo)緩解治療失?。╠33骨髓形態(tài)未

41、達到緩解）。2. D45骨髓評估MRD1×10-2。3.具有t(9;22)/BCR-ABL1、MLL重排、EPT-ALL、iAMP21的患兒12周MRD1×10-4。（四）放射治療初診合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，如果治療反應(yīng)良好，可不予放療。否則，可在完成延遲強化治療后維持治療前接受顱腦放療。2歲不建議放療，年齡2歲劑量為1218Gy。初診時合并TL在全身化療的鞏固治療結(jié)束后，如果反應(yīng)良好，可不予放療。如果睪丸B超檢查仍有病灶者進行活檢，若確定白血病細胞殘留者需睪丸放療?；蛟谌砘煿撬杈徑獾幕純撼霈F(xiàn)睪丸白血病復(fù)發(fā)，也需放療。一般作雙側(cè)睪丸放療，劑量2026Gy，對年齡較小的幼

42、兒采用1215Gy。（五）分子靶向藥物治療隨著對基因表達譜、DNA 拷貝數(shù)變化及表觀遺傳學(xué)改變的高通道全基因組分析的到來, 以及最新一代全基因組與轉(zhuǎn)錄本測序技術(shù)為白血病發(fā)生與耐藥以及新白血病亞型的識別帶來了新的視野并將為治療帶來新靶點。某些亞型白血病治愈率的顯著提高只有通過發(fā)展新藥來實現(xiàn)，一些現(xiàn)有藥物的新制劑可提高療效同時減輕毒性。新的核苷類似物如氯法拉濱和奈拉濱,現(xiàn)在已經(jīng)成為治療白血病的化療藥物之一。在費城染色體陽性患兒使用甲磺酸伊馬替尼和其他ABL激酶抑制劑治療是白血病分子治療的典范（具體見Ph+ALL）。白血病治療的抗體正在穩(wěn)步增加。利妥昔單抗(抗 CD20)、阿侖單抗(抗CD52)和依

43、帕珠單抗(抗CD22)已經(jīng)加入到一些臨床試驗中，新的抗體衍生物和重組免疫毒素也已開發(fā)供臨床使用。尤其令人興奮的是結(jié)合了抗CD-19與抗 CD-3特異性的雙重特異性抗體構(gòu)建產(chǎn)物(blinatumomab)，為 B 系A(chǔ)LL 患兒帶來了激動人心的治療反應(yīng)。臨床試驗早期的其他新型藥物包括FLT3抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、g-分泌酶抑制劑和針對表遺傳學(xué)改變的藥物，如使靜止的腫瘤抑制因子重新復(fù)活等。蛋白酶體抑制劑和短干涉siRNA也正在研究，可能成為今后的治療手段。（六）細胞免疫治療最近利用基因工程技術(shù)表達靶向嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細胞的過繼免疫治

44、療在復(fù)發(fā)難治B系A(chǔ)LL中取得突破性進展，嵌合型抗原受體T（CAR-T）細胞治療是一種具有特異性殺傷功效、副作用可控的抗腫瘤免疫治療新技術(shù)，是目前除了放化療以外可選擇的殺傷腫瘤的方法，其中表達CD19、CD20、CD22的CAR-T19、CAR-T20、CAR-T22等已進入臨床試驗。CAR-T19應(yīng)用最多，療效也較肯定。CAR-T細胞治療與抗體治療不同，CAR-T細胞輸注會針對腫瘤細胞上的相應(yīng)抗原大量擴增，可在體內(nèi)維持幾個月甚至幾年。因此，CAR-T細胞治療是一個動態(tài)的治療，并且，CAR-T細胞可遷移到多個組織器官，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)。但該療法的一個潛在長期毒副作用是發(fā)生慢性B細胞缺乏。目前CA

45、R-T細胞治療已經(jīng)應(yīng)用于臨床難治復(fù)發(fā)病例，但隨著技術(shù)的改進、毒性反應(yīng)的降低，有望于進入一線治療。六、并發(fā)癥及輔助治療1. 急性腫瘤溶解綜合征 對化療敏感的腫瘤在初始治療時，大量腫瘤細胞溶解壞死，引起高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、低鎂血癥及尿酸結(jié)晶堵塞腎小管，嚴重時導(dǎo)致急性腎功能衰竭。淋巴系腫瘤對化療敏感，在腫瘤高負荷時更容易合并腫瘤細胞溶解綜合征。需積極預(yù)防和處理。（1）腫瘤溶解綜合征預(yù)防：別嘌呤醇:50-100 mg/m2/次，2-3 次/日，直到確認腫瘤負荷明顯下降；水化: 2000-3000 ml/m2持續(xù)靜脈均勻滴注，慎用含鉀液；不主張常規(guī)堿化血液及尿液，以避免堿性條件下腎小管鈣鹽沉

46、積,在高尿酸、高鉀時適當(dāng)應(yīng)用；不主張常規(guī)靜脈補充鈣劑，僅在低鈣并有臨床癥狀時補鈣，以避免增加腎小管鈣鹽沉積；對高腫瘤負荷者有條件者應(yīng)考慮應(yīng)用尿酸氧化酶:0.15mg/kg 次+生理鹽水50ml，靜點30分鐘。但需注意:檢查G-6PD，如果有酶缺陷，不能用尿酸氧化酶;不能同時使用別嘌呤醇、磷酸肌酸保心藥物(防止磷酸鹽結(jié)晶);尿酸氧化酶并不能減少嚴重腫瘤細胞溶解綜合征的發(fā)生,不能代替連續(xù)血液凈化。（2）腫瘤溶解綜合征治療：除了預(yù)防性措施外，當(dāng)發(fā)生溶解綜合征時，應(yīng)根據(jù)臨床實際情況處理：繼續(xù)預(yù)防性治療；高鉀血癥: a.靜脈注射葡萄糖酸鈣,僅能對抗高鉀引起的心臟毒性，而且作用時間短暫僅數(shù)分鐘。對于有明顯

47、心臟毒性的患兒應(yīng)靜脈緩慢推注10%的葡萄糖酸鈣 1 ml/kg/次，加等量5%或10%葡萄糖稀釋，推注時間大于20分鐘；b.靜脈注射碳酸氫鈉:對于酸中毒患兒效果較好，但療效持續(xù)1小時左右，只能作為應(yīng)急使用，且不宜用于血容量過多的患兒。劑量為12 mmol/kg，5%的碳酸氫鈉用5%葡萄糖稀釋2倍，2030 分鐘輸入。c.靜脈給予葡萄糖和胰島素:10%葡萄糖5-10ml/kg,每4-5g糖可加入1U胰島素，靜脈點滴30分鐘，幾小時內(nèi)可使血鉀降低1-2mmol/L。療效持續(xù)數(shù)小時。d.離子交換樹脂:可降低鉀離子的吸收，1g/kg(最大量50 g)，常用的是聚磺苯乙烯或聚苯乙烯磺酸鈉與生理鹽水1 m

48、l/g混合后保留灌腸?；?qū)⑵?5%的山梨醇混合口服。該方法幾小時內(nèi)可降血鉀0.5-2 mmol/L。e.透析:通過上述方法治療血鉀仍進行性升高或預(yù)期不能通過上述辦法糾正的高血鉀應(yīng)考慮透析治療。低鈣、高磷血癥:因鈣鹽可增加腎小管鈣鹽沉積，臨床無癥狀時不應(yīng)常規(guī)使用靜脈鈣劑?？梢钥诜妓徕}可以阻止磷酸鹽吸收，降低血磷提高游離鈣。一旦發(fā)生低鈣性手足抽搐應(yīng)10%葡萄糖酸鈣 1-2 ml/kg/次，加等量5%葡萄糖注射液靜脈推注。腎功能不全:輕度腎功能不全可通過水化、利尿等處理、隨著腫瘤負荷減輕、腎臟浸潤緩解而逐步好轉(zhuǎn)。不應(yīng)因腎功能不全而限制輸液量，嚴重腎功能不全伴少尿、無尿、水腫時應(yīng)考慮及時做透析治療。

49、 2. 心臟毒性： 主要指蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現(xiàn)為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等；后者為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關(guān)。一旦心功能檢測提示心臟射血分數(shù)< 55%或軸縮短分數(shù)< 28%，若能證明左心功能異常和細菌感染有關(guān)，可以繼續(xù)使用蒽環(huán)類抗生素，否則應(yīng)該暫停，直到射血分數(shù) 55%或軸縮短分數(shù) 28%。根據(jù)蒽環(huán)類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)，左旋肉堿、能量合劑等藥物。 3. 肝臟毒性 治療過程中根據(jù)臨床情況檢查肝功能，不宜過度頻繁。每個療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可

50、以按時化療，維持治療期間48周1次，無特殊者可12周檢查1次。（1）轉(zhuǎn)氨酶升高：HDMTX 前轉(zhuǎn)氨酶升高5倍或以上者需要延遲給藥；其它療程單純ALT/AST升高不超過正常高限的 10 倍者化療可不作任何調(diào)整；ALT/AST 達正常高限10倍或以上時可延緩化療，一周后仍有異常者可以在嚴密觀察下化療?！氨８嗡帯钡淖饔貌⒉幻鞔_，國際上各大臨床系列均不常規(guī)使用“保肝藥”，且沒有增加化療安全性的報道，另外 “保肝藥”和化療藥物可能出現(xiàn)的相互作用會增加化療藥物代謝的復(fù)雜性，因此不推薦輔助性“保肝藥”。肝臟毒性評估標準見附件3，只有在發(fā)生嚴重肝功能異常時予以相應(yīng)保護肝細胞藥物治療。 （2）膽紅素升高：化療期

51、間直接膽紅素升高者若能排除白血病浸潤所致可按下表調(diào)整化療劑量，否則化療照常。每一個療程前的直接膽紅素24 mol/L 者(正常值1.5倍)可以延遲化療1周，若膽紅素仍不能下降到理想水平也可按下表調(diào)整化療劑量開始化療。直接膽紅素24 mol/L 時DNR和VCR應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整，直接膽紅素恢復(fù)到<24 mol/L后應(yīng)恢復(fù)全劑量。直接膽紅素24 mol/L，特別是存在粘膜炎癥時L-ASP應(yīng)該停藥;直接膽紅素24 mol/L HDMTX應(yīng)該停藥或減量，同時有存在粘膜炎癥時應(yīng)停藥。 膽紅素異常時化療的調(diào)整: 直接膽紅素 劑量 24 < 51 mol/L 減量50% 51 < 85 mol

52、/L 減量75% 85 mol/L 停藥4. 神經(jīng)毒性 （1）阿糖胞苷：當(dāng)阿糖胞苷相關(guān)神經(jīng)毒性癥狀明顯并影響患兒正常生活時應(yīng)避免使用阿糖胞苷。 （2）長春新堿：長春新堿劑量不得超過 2mg。常見的輕度毒性有下頜疼痛、便秘、深反射減弱。有時可以有發(fā)聲障礙，但應(yīng)和念珠球菌性喉炎相鑒別。如果有持續(xù)存在的腹絞痛、步態(tài)不穩(wěn)、嚴重的疼痛或抗利尿激素尿激素異常分泌 (SIADH)等明顯的中毒表現(xiàn)者應(yīng)減量使用或改用神經(jīng)毒性較小的長春地辛。出現(xiàn)盲腸炎者應(yīng)停藥，恢復(fù)后改用長春地辛。鑒于目前無長春地辛與長春新堿在ALL治療療效的隨機對照報告，除以上情況外建議首選國際公認藥物長春新堿。5. 肺臟毒性 如果患兒出現(xiàn)呼吸

53、困難、低氧血癥(SpO2< 92%)、胸部線提示兩肺浸潤同時能排除感染和蒽環(huán)類藥物所致的左心功能不全應(yīng)該考慮阿糖胞苷導(dǎo)致的ARDS。這類病人應(yīng)該通過胸部CT掃描鑒別是否有肺部感染。同時應(yīng)該反復(fù)作心臟超聲檢查左心功能排除蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。有條件者可以邀請小兒肺科醫(yī)生會診。對確定為阿糖胞苷導(dǎo)致的 ARDS 推薦使用甲基強的松龍：輕癥患兒1mg/kg IV qd;重癥患兒500 mg/m2 IV qd，4天后開始減量。具體療程視病情變化確定。 其它糖皮質(zhì)激素也可以使用。6.腎臟毒性 以下藥物需根據(jù)CCR 校正：CCR校正值(Y)計算公式為：Y=CCR實際報告值×1.73/實際體表

54、面積。（1）阿糖胞苷：患兒伴有腎臟功能障時可導(dǎo)致阿糖胞苷排泄延遲，從而加重血液學(xué)及非血液學(xué)毒副作用。所以在血清肌酐> 176 mol/L或>2倍正常值時應(yīng)該讓患兒通過口服或靜脈途徑水化。水化后檢查內(nèi)生肌苷清除率(CCR)或同位素腎圖測算腎小球濾過率。確定CCR60 ml/min/1.73m2方能給予劑量大于 1000mg/m2的阿糖胞苷。對CCR< 60 ml/ min/1.73m2者將用藥間隔延長為每日一次。 （2）HD-MTX：腎毒性藥物（如阿昔洛韋）可導(dǎo)致血清肌酐正常GFR降低的亞臨床性腎功能異常，如有可能這類藥物應(yīng)該延遲到HD-MTX后20小時以后或MTX已經(jīng)充分排泄

55、后給予。如果肌酐值提示腎功能異常，MTX用量需要調(diào)整。詳見附件2。7. 門冬酰胺酶相關(guān)副作用 （1）過敏：門冬酰胺酶過敏可表現(xiàn)為皮試陽性、皮疹、過敏性哮喘、過敏性休克、喉頭水腫或肌注部位的紅、腫、熱、痛。3-4 級過敏反應(yīng)常發(fā)生在用藥后2-3小時內(nèi)，因此用藥后應(yīng)該留院觀察至少 3小時。一旦出現(xiàn)各種過敏反應(yīng)應(yīng)該立即停止使用這一制劑，對速發(fā)型 3-4 級過敏反應(yīng)首選腎上腺素，對1-2級過敏反應(yīng)可以選用抗組胺藥，對于肌注部位的炎癥反應(yīng)可以用解熱鎮(zhèn)痛劑。后續(xù)用藥應(yīng)該更換不同的制劑。（2）門冬酰胺酶合并胰腺炎：所有懷疑胰腺炎的腹痛均必須做腹部超聲、CT 檢查或MRI檢查。發(fā)生門冬酰胺酶相關(guān)胰腺炎時的治療

56、和其它原因的胰腺炎一樣。 輕、中度胰腺炎（腹痛少于72小時，胰淀粉酶、脂 肪酶低于正常高限3倍）：必須暫時停止門冬酰胺酶直到臨床表現(xiàn)、體征消失淀粉酶及脂肪酶恢復(fù)正常。此后可以在嚴密觀察下復(fù)用門冬酰胺酶，目前尚無可靠的預(yù)測再發(fā)胰腺炎的手段。 重度胰腺炎：一旦發(fā)生應(yīng)立即停止使用各種門冬酰胺酶。明確是糖皮質(zhì)激素或巰基嘌呤或其它非門冬酰胺酶引起的胰腺炎可以考慮在胰腺炎恢復(fù)后繼續(xù)使用門冬酰胺酶。 所有不能排除門冬酰胺酶原因的重度胰腺炎應(yīng)永久禁用門冬酰胺酶。 無癥狀性胰淀粉酶、脂肪酶升高若不符臨床胰腺炎診斷，可在嚴密監(jiān)視下使用門冬酰胺酶。8. 中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱 粒細胞缺乏合并感染，來勢兇猛，進展迅速，

57、因此及時對感染進行恰當(dāng)處理至關(guān)重要。在取送各種培養(yǎng)后，須立即給予初始經(jīng)驗性治療，待病原體明確后，再進行針對性治療。（1）經(jīng)驗性治療 未預(yù)防性使用抗生素a. 不需加用萬古霉素單藥治療原則：頭孢吡肟（馬斯平）、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶或碳青霉烯類。聯(lián)合治療原則：頭孢吡肟（馬斯平）、抗綠膿青霉素、頭孢他啶或碳青霉烯類，加用氨基糖甙類。b. 需要加用萬古霉素頭孢吡肟（馬斯平）、頭孢他啶或碳青霉烯類加或不加氨基糖甙類。治療23天后重新評估，必要時加用抗真菌藥物治療。 已預(yù)防性使用抗生素a. 預(yù)防性使用萬古霉素及環(huán)丙沙星過程中出現(xiàn)發(fā)熱不再使用環(huán)丙沙星，改為頭孢吡肟，將萬古霉素調(diào)整為足量。b. 預(yù)防性使用頭孢吡肟過程中出現(xiàn)發(fā)熱不再使用頭孢吡肟，改為碳青霉烯類，并用足量萬古霉素。（2）針對性治療 根據(jù)各種培養(yǎng)所得到的病原藥敏來選擇敏感抗生素，應(yīng)注意足劑量、足療程。常用藥物：頭孢吡肟、美羅培南、頭孢他啶、萬古霉素。 抗霉菌治療：氟康唑、兩性霉素B、伏立康唑等。（3）丙種球蛋白丙種球蛋白可能對病毒感