05 液體制劑-hmr 984h(精簡)

1、CPU第五章第五章 液體制劑液體制劑中國藥科大學(xué)藥劑教研室中國藥科大學(xué)藥劑教研室 霍美蓉霍美蓉 博士博士/ /講師講師E-mail: Tel:PU2藥劑學(xué)內(nèi)容藥劑學(xué)內(nèi)容一、基礎(chǔ)理論篇一、基礎(chǔ)理論篇二、經(jīng)典劑型篇二、經(jīng)典劑型篇三、新劑型與新技術(shù)篇三、新劑型與新技術(shù)篇緒緒 論論藥藥物制物制劑劑的的設(shè)計(jì)與研設(shè)計(jì)與研究究藥藥物制物制劑劑的的穩(wěn)穩(wěn)定性定性表面活性表面活性劑與藥劑與藥用高分子用高分子液體制液體制劑劑（液體制（液體制劑劑、滅滅菌制菌制劑劑和無和無 菌制菌制劑劑）固體制固體制劑劑（散（散劑劑、顆顆粒粒劑劑、膠膠囊囊劑劑、 片片劑劑、栓、栓劑劑、膜、膜劑劑等）等）半固

2、體制半固體制劑劑（軟軟膏、乳膏、凝膏、乳膏、凝膠劑膠劑）氣氣體制體制劑劑（氣霧氣霧、粉、粉霧霧、噴霧劑噴霧劑）制制劑劑新技新技術(shù)術(shù)緩緩控控釋釋制制劑劑靶靶向制向制劑劑透皮吸收制透皮吸收制劑劑CPU第五章第五章 液體制劑液體制劑中國藥科大學(xué)藥劑教研室中國藥科大學(xué)藥劑教研室 霍美蓉霍美蓉 博士博士/ /講師講師E-mail: Tel:PU4CPU5學(xué)習(xí)要求學(xué)習(xí)要求 掌握液體制劑的定義、分類及應(yīng)用特點(diǎn)；掌握液體制劑的定義、分類及應(yīng)用特點(diǎn)； 掌握增加藥物溶解度的方法；掌握增加藥物溶解度的方法； 熟悉混懸劑與乳劑的處方、制法與穩(wěn)定性；熟悉混懸劑與乳劑的處方、制法與穩(wěn)定性； 了

3、解高分子溶液與溶膠型液體制劑的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性；了解高分子溶液與溶膠型液體制劑的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性； 了解非均相分散體系穩(wěn)定理論。了解非均相分散體系穩(wěn)定理論。CPU6本章內(nèi)容本章內(nèi)容第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述第二節(jié)第二節(jié) 常用溶劑和附加劑常用溶劑和附加劑第三節(jié)第三節(jié) 低分子溶液劑低分子溶液劑第四節(jié)第四節(jié) 高分子溶液劑高分子溶液劑第五節(jié)第五節(jié) 溶膠劑溶膠劑第六節(jié)第六節(jié) 混懸劑混懸劑第七節(jié)第七節(jié) 乳劑乳劑CPU7第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述一、定義一、定義1. 液體制劑液體制劑 指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液態(tài)制劑，可供內(nèi)指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液態(tài)制劑，可供內(nèi)服和外用。服和外用。 C

4、PU8二、分類二、分類（一）按分散系統(tǒng)分類：（一）按分散系統(tǒng)分類： 1. 均勻分散的液體制劑均勻分散的液體制劑2. 非均勻分散的液體制劑非均勻分散的液體制劑熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定體系熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定體系熱力學(xué)或動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系熱力學(xué)或動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系低分子溶液劑低分子溶液劑高分子溶液劑高分子溶液劑藥物以分子或離子藥物以分子或離子狀態(tài)分散在介質(zhì)中狀態(tài)分散在介質(zhì)中溶膠劑溶膠劑混懸劑混懸劑乳劑乳劑藥物以分子聚集態(tài)藥物以分子聚集態(tài)（微粒或液滴）（微?；蛞旱危┑男问椒稚⒃诘男问椒稚⒃谝后w分散介質(zhì)中液體分散介質(zhì)中 500 nm 100 nmCPU9（二）按給藥途徑和應(yīng)用方法分類（二）按給藥途徑和應(yīng)用方法分類

5、1. 內(nèi)服液體藥劑內(nèi)服液體藥劑 2. 外用液體藥劑外用液體藥劑 皮膚用皮膚用 五官科用五官科用 直腸、陰道、尿道直腸、陰道、尿道如：合劑、混懸劑、芳香水劑、如：合劑、混懸劑、芳香水劑、 糖漿劑、溶液劑、滴劑、醑劑糖漿劑、溶液劑、滴劑、醑劑如：洗劑、搽劑如：洗劑、搽劑如：洗耳劑、滴耳劑、洗鼻劑、如：洗耳劑、滴耳劑、洗鼻劑、 滴鼻劑、含瀨劑、滴牙劑滴鼻劑、含瀨劑、滴牙劑如：灌腸劑、灌洗劑如：灌腸劑、灌洗劑CPU10三、特點(diǎn)三、特點(diǎn)1. 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn) 藥物的分散度大，吸收快，能迅速發(fā)揮藥效。藥物的分散度大，吸收快，能迅速發(fā)揮藥效。 引濕性藥物或?qū)ξ赣写碳ば运幬镏瞥扇芤狠^為適宜，引濕性藥物或?qū)ξ赣写碳ば运?/p>

6、物制成溶液較為適宜， 給藥途徑廣泛，可用于內(nèi)服，也可用于皮膚和粘膜。給藥途徑廣泛，可用于內(nèi)服，也可用于皮膚和粘膜。 便于分取劑量，服用方便，尤其老人小孩。便于分取劑量，服用方便，尤其老人小孩。 某些藥物制成液體有利于提高藥物生物利用度。某些藥物制成液體有利于提高藥物生物利用度。 CPU112. 缺點(diǎn)缺點(diǎn) 藥物分散度大，易受分散介質(zhì)影響引起藥物降解；藥物分散度大，易受分散介質(zhì)影響引起藥物降解； 體積大，攜帶、運(yùn)輸、貯存不方便；體積大，攜帶、運(yùn)輸、貯存不方便； 水性液體制劑易霉變，需加防腐劑；水性液體制劑易霉變，需加防腐劑； 非水溶劑常有藥理作用；非水溶劑常有藥理作用； 非均勻性液體制劑，分散粒子

7、物理學(xué)不穩(wěn)定非均勻性液體制劑，分散粒子物理學(xué)不穩(wěn)定 包裝材料要求高、易產(chǎn)生配伍變化等。包裝材料要求高、易產(chǎn)生配伍變化等。CPU12四、質(zhì)量要求四、質(zhì)量要求 均勻相液體制劑應(yīng)是澄明溶液；均勻相液體制劑應(yīng)是澄明溶液； 非均勻相液體制劑的藥物粒子應(yīng)分散均勻，非均勻相液體制劑的藥物粒子應(yīng)分散均勻， 液體制劑濃度應(yīng)準(zhǔn)確；液體制劑濃度應(yīng)準(zhǔn)確； 口服的液體制劑應(yīng)外觀良好，口感適宜；口服的液體制劑應(yīng)外觀良好，口感適宜； 外用的液體制劑應(yīng)無刺激性；外用的液體制劑應(yīng)無刺激性； 一定的防腐能力，保存和使用過程不應(yīng)發(fā)生霉變；一定的防腐能力，保存和使用過程不應(yīng)發(fā)生霉變； 包裝容器應(yīng)適宜，方便患者攜帶和使用。包裝容器應(yīng)適

8、宜，方便患者攜帶和使用。CPU13一、溶劑一、溶劑1. 極性溶劑極性溶劑1 1）水）水（water） 與乙醇、甘油、丙二醇等任意比例混溶與乙醇、甘油、丙二醇等任意比例混溶 蒸餾水、純水、注射用水、滅菌注射用水蒸餾水、純水、注射用水、滅菌注射用水 易霉變、藥物易不穩(wěn)定易霉變、藥物易不穩(wěn)定2）乙醇（）乙醇（alcohol） 溶解力強(qiáng)、防腐（溶解力強(qiáng)、防腐（20%)、殺菌劑（、殺菌劑（75%）第二節(jié)第二節(jié) 常用溶劑和附加劑常用溶劑和附加劑CPU143）甘油（）甘油（Glycerin） 粘稠、味甜、毒性小。粘稠、味甜、毒性小。 能與水、乙醇、丙二醇任意混合，揮發(fā)油、脂肪油不溶能與水、乙醇、丙二醇任意混

9、合，揮發(fā)油、脂肪油不溶 外用：多用保濕劑、外用：多用保濕劑、30%防腐、防腐、90%對(duì)皮膚有脫水作用對(duì)皮膚有脫水作用 和刺激性。和刺激性。 內(nèi)服：含量在內(nèi)服：含量在12%g/ml以上時(shí)，有甜味，能防鞣質(zhì)析出。以上時(shí)，有甜味，能防鞣質(zhì)析出。CPU154）丙二醇（）丙二醇（Propylene glycol） 性質(zhì)和甘油相近性質(zhì)和甘油相近 口服口服1015% 注射液注射液1060% 外用制劑外用制劑58%5）聚乙二醇（）聚乙二醇（Polyethylene glycol, PEG） 能與水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，能與水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶， PEG200600 液體液體6）二甲基亞砜（）二甲

10、基亞砜（dimethyl sulfoxide, DMSO） 能與水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，萬能溶劑能與水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，萬能溶劑CPU162. 非極性溶劑非極性溶劑1）脂肪油（）脂肪油（Fatty oils）2）液體石蠟（）液體石蠟（Liquid paraffin） 3）肉豆蔻異丙酯（）肉豆蔻異丙酯（isopropyl myristate） 品種：花生油、豆油、麻油、棉子油。品種：花生油、豆油、麻油、棉子油。 能溶解激素、生物堿，揮發(fā)油，及許多芳香族化合物。能溶解激素、生物堿，揮發(fā)油，及許多芳香族化合物。 外用，如洗劑、搽劑、滴鼻劑等。外用，如洗劑、搽劑、滴鼻劑等。 輕質(zhì)液體石

11、蠟輕質(zhì)液體石蠟外用液體制劑，亦可用于口服制劑。外用液體制劑，亦可用于口服制劑。 重質(zhì)液體石蠟重質(zhì)液體石蠟后者多用于膏劑、糊劑。后者多用于膏劑、糊劑。CPU17二、附加劑二、附加劑 增溶劑增溶劑 助溶劑助溶劑 潛溶劑潛溶劑對(duì)羥基苯甲酸酯類、苯甲對(duì)羥基苯甲酸酯類、苯甲酸及其鹽、山梨酸、苯扎酸及其鹽、山梨酸、苯扎溴銨、醋酸洗必泰等。溴銨、醋酸洗必泰等。 防腐劑防腐劑 抗氧劑抗氧劑 pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑 矯味劑矯味劑 著色劑著色劑 金屬離子螯合劑金屬離子螯合劑CPU181 增溶劑（增溶劑（solubilizer）1）增溶增溶（solubilization） 表面活性劑在水溶液中達(dá)到臨界膠束濃度后，一些水不

12、溶性表面活性劑在水溶液中達(dá)到臨界膠束濃度后，一些水不溶性或微溶性物質(zhì)在膠束溶液中的溶解度可顯著增加并形成透明膠體或微溶性物質(zhì)在膠束溶液中的溶解度可顯著增加并形成透明膠體溶液，這種現(xiàn)象稱為增溶。溶液，這種現(xiàn)象稱為增溶。 增溶劑增溶劑（solubilizing agent） 即加入的表面活性劑即加入的表面活性劑。 CPU192）影響增溶的因素影響增溶的因素 增溶劑的性質(zhì)：增溶劑的性質(zhì)： 種類不同，其增溶量不一樣。種類不同，其增溶量不一樣。 同系列的增溶劑，其碳鏈同系列的增溶劑，其碳鏈 增溶量增溶量 。 表活劑表活劑HLB值值（1518）增溶效果增溶效果。 藥物的性質(zhì)：藥物的性質(zhì)： 在同系列藥物中，

13、其分子量越大，增溶量越小。在同系列藥物中，其分子量越大，增溶量越小。CPU20 加入順序：加入順序： 藥物藥物+增溶劑增溶劑混合混合再加水稀釋。再加水稀釋。 如：如：Tween80增溶維生素增溶維生素A棕櫚酸酯，若先將棕櫚酸酯，若先將Tween80溶解，溶解， 再加維生素再加維生素A棕櫚酸酯則幾乎不溶。棕櫚酸酯則幾乎不溶。 增溶劑的量：增溶劑的量： 增溶體系：水增溶體系：水-表活劑表活劑-增溶質(zhì)三元體系增溶質(zhì)三元體系 增溶相圖：增溶劑最小用量、增溶最大濃度、可稀釋程度增溶相圖：增溶劑最小用量、增溶最大濃度、可稀釋程度 若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時(shí)變混濁。若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀

14、釋時(shí)變混濁。CPU21 增溶劑的不良反應(yīng)增溶劑的不良反應(yīng) 表活劑本身性質(zhì)：陽離子表活劑本身性質(zhì)：陽離子陰離子陰離子非離子非離子 給藥途徑來選擇：靜脈給藥途徑來選擇：靜脈口服口服外用外用CPU222 助溶劑（助溶劑（hydrotropy agent）1）助溶助溶 在藥物溶解（配制）時(shí)，加入第三種物質(zhì)在藥物溶解（配制）時(shí)，加入第三種物質(zhì), ,使其形成絡(luò)合使其形成絡(luò)合物復(fù)鹽以增加其在溶媒中的溶解度的過程。物復(fù)鹽以增加其在溶媒中的溶解度的過程。助溶劑助溶劑 在上述過程中加入的第三種物質(zhì)。在上述過程中加入的第三種物質(zhì)。 I2 +KIKI3（絡(luò)合物），（絡(luò)合物），0.03% 5%CPU233 潛溶劑潛溶劑

15、 （cosolvent）潛溶潛溶（cosolvency） 在混合溶劑中，各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各在混合溶劑中，各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)最大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶。單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)最大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶。 這種溶劑稱為這種溶劑稱為潛溶劑潛溶劑。 如：氯霉素如：氯霉素+水水=0.25% ； 氯霉素氯霉素+20%水水+25%乙醇乙醇+55%甘油甘油=12.5%。CPU24第三節(jié)第三節(jié) 低分子溶液劑低分子溶液劑一、概述一、概述 1. 含義含義 小分子藥物小分子藥物以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中，供內(nèi)服或外用以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中，供內(nèi)服或外用的均

16、相液體藥劑。的均相液體藥劑。 2. 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 吸收速度，顯效速度快。吸收速度，顯效速度快。 均勻、澄明。均勻、澄明。 屬動(dòng)力穩(wěn)定體系。屬動(dòng)力穩(wěn)定體系。CPU25三、分類三、分類 溶液劑溶液劑 糖漿劑糖漿劑 芳香水劑芳香水劑 醑劑醑劑 甘油劑甘油劑 涂劑涂劑CPU26（一）溶液劑（一）溶液劑（Solutions）1. 概念與特點(diǎn)：概念與特點(diǎn)： 1）概念）概念 一般指化學(xué)藥物內(nèi)服或外用均相、澄明溶液劑。一般指化學(xué)藥物內(nèi)服或外用均相、澄明溶液劑。 2）特點(diǎn)：）特點(diǎn)： 通常為通常為不揮發(fā)性化學(xué)藥物不揮發(fā)性化學(xué)藥物； 溶劑多為水，但也有例外，如氨溶液，乙醇溶液或油溶液；溶劑多為水，但也有例外，如氨溶

17、液，乙醇溶液或油溶液； 口服：矯味劑、著色劑口服：矯味劑、著色劑順應(yīng)性順應(yīng)性 穩(wěn)定劑、防腐劑穩(wěn)定劑、防腐劑穩(wěn)定性穩(wěn)定性 外用：水性溶液、含乙醇的酊劑外用：水性溶液、含乙醇的酊劑CPU272. 制備制備 1）溶解法）溶解法 適用于化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的固體藥物，一般藥廠、藥房都可配制。適用于化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的固體藥物，一般藥廠、藥房都可配制。 2）稀釋法）稀釋法 適用于高濃度溶液或易溶性藥物的濃貯備液等適用于高濃度溶液或易溶性藥物的濃貯備液等 如：如：H2O2 溶液含溶液含H2O2為為30%(g/m)2.5%(g/ml)。 3）化學(xué)反應(yīng)法）化學(xué)反應(yīng)法 適用于原料藥物缺乏或質(zhì)量不符合要求的情況。適用于原料藥物

18、缺乏或質(zhì)量不符合要求的情況。 CPU283. 舉例舉例 復(fù)方碘溶液（復(fù)方碘溶液（compound iodic solution）處方處方： I2 50 g KI100 g 水水a(chǎn)q 共制成共制成1000 ml 制備制備：取碘化鉀加蒸餾水：取碘化鉀加蒸餾水100 ml溶解后，加碘攪拌使溶，再溶解后，加碘攪拌使溶，再 加水至全量成加水至全量成1000 ml即可得。即可得。 主藥主藥助溶劑助溶劑溶媒溶媒CPU29（二）糖漿劑（二）糖漿劑（syrups）1. 定義定義 含藥物或芳香物質(zhì)的含藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖濃蔗糖水溶液。水溶液。 2. 質(zhì)量要求質(zhì)量要求 含糖量符合要求，澄清，在貯存期內(nèi)不得有酸敗、

19、異臭、產(chǎn)生氣含糖量符合要求，澄清，在貯存期內(nèi)不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生氣體或其它變質(zhì)現(xiàn)象。體或其它變質(zhì)現(xiàn)象。 6580% 本身防腐本身防腐 等電點(diǎn)等電點(diǎn)負(fù)電負(fù)電PH酒石酸根酒石酸根SO42-AC-CL-NO3-Br-I-CPU36三、高分子溶液的制備三、高分子溶液的制備 溶脹過程：溶脹過程： 有限溶脹有限溶脹無限溶脹無限溶脹 有限有限溶脹溶脹無限無限溶脹溶脹一般需攪拌或加熱一般需攪拌或加熱靜置靜置CPU37第五節(jié)第五節(jié) 溶膠劑溶膠劑一、概述一、概述1. 定義定義 固體藥物固體藥物細(xì)微粒子（多分子聚集體）分散在液體分散介質(zhì)中細(xì)微粒子（多分子聚集體）分散在液體分散介質(zhì)中所形成的非均勻狀態(tài)液體分散體系，

20、亦稱疏水性膠體溶液。所形成的非均勻狀態(tài)液體分散體系，亦稱疏水性膠體溶液。2. 特點(diǎn)特點(diǎn) 細(xì)微粒子（細(xì)微粒子（1100 nm），強(qiáng)烈布朗運(yùn)動(dòng)），強(qiáng)烈布朗運(yùn)動(dòng)動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定 界面能巨大，易聚集，析出沉淀，不能恢復(fù)界面能巨大，易聚集，析出沉淀，不能恢復(fù)熱力學(xué)不穩(wěn)定熱力學(xué)不穩(wěn)定 滲透壓低，乳光強(qiáng)，丁滲透壓低，乳光強(qiáng)，丁鐸鐸爾效應(yīng)，電泳現(xiàn)象爾效應(yīng)，電泳現(xiàn)象 藥效學(xué)變化藥效學(xué)變化CPU38二、溶膠的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)二、溶膠的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)（一）溶膠雙電層結(jié)構(gòu)（一）溶膠雙電層結(jié)構(gòu)吸附層吸附層：由吸附的帶電離子和反離子構(gòu)成。：由吸附的帶電離子和反離子構(gòu)成。擴(kuò)散層擴(kuò)散層：由少數(shù)擴(kuò)散到溶液中的反離子構(gòu)成。：由少數(shù)擴(kuò)散

21、到溶液中的反離子構(gòu)成。雙電層雙電層（electric double layer）：亦稱擴(kuò)散雙電層，即帶相反）：亦稱擴(kuò)散雙電層，即帶相反電荷的吸附層和擴(kuò)散層。電荷的吸附層和擴(kuò)散層。-電位電位（zeta-potential）：即雙電層之間的電位差。）：即雙電層之間的電位差。 -電位電位排斥力排斥力穩(wěn)定性穩(wěn)定性v 吸附層反離子吸附層反離子溶液中反離子溶液中反離子 -電位電位CPU39（二）溶膠劑的穩(wěn)定性（二）溶膠劑的穩(wěn)定性1. 電解質(zhì)的聚沉作用電解質(zhì)的聚沉作用 電解質(zhì)電解質(zhì)電勢(shì)電勢(shì)膠粒靜電斥力膠粒靜電斥力膠粒易合并而聚集膠粒易合并而聚集 反離子的聚沉作用：三價(jià)反離子的聚沉作用：三價(jià)二價(jià)二價(jià)一價(jià)一價(jià)2

22、. 溶膠的相互聚沉溶膠的相互聚沉 溶膠混合溶膠混合電荷中和電荷中和聚沉（等電點(diǎn)聚沉最完全）聚沉（等電點(diǎn)聚沉最完全）3. 親水性高分子溶液的保護(hù)和絮凝親水性高分子溶液的保護(hù)和絮凝 保護(hù)：親水性高分子保護(hù)：親水性高分子吸附在粒子表面吸附在粒子表面穩(wěn)定性穩(wěn)定性 絮凝：高分子量過少絮凝：高分子量過少架橋架橋粒子聚集粒子聚集疏松絮狀沉淀疏松絮狀沉淀CPU40三、溶膠劑的制備三、溶膠劑的制備1 1. .分散法：分散法： 大塊物質(zhì)大塊物質(zhì)分散為膠體粒子分散為膠體粒子 機(jī)械分散法機(jī)械分散法 利用膠體磨等設(shè)備將大塊固體物料粉碎成膠體大小的微粒。利用膠體磨等設(shè)備將大塊固體物料粉碎成膠體大小的微粒。 超聲分散法超聲

23、分散法 用用20000Hz以上超聲波所產(chǎn)生的能量分散固體。以上超聲波所產(chǎn)生的能量分散固體。 膠溶法膠溶法 在細(xì)小的沉淀中加入電解質(zhì)，使沉淀的粒子吸附電荷逐漸分散。在細(xì)小的沉淀中加入電解質(zhì)，使沉淀的粒子吸附電荷逐漸分散。適用于脆而易碎的藥物適用于脆而易碎的藥物對(duì)于柔韌性的藥物必須使其硬化后才能研磨對(duì)于柔韌性的藥物必須使其硬化后才能研磨CPU412. 凝聚法凝聚法 分子或離子分子或離子凝聚成膠體大小的粒子凝聚成膠體大小的粒子 物理凝集法物理凝集法 改變分散介質(zhì)的性質(zhì)使溶解的藥物凝集成溶膠。改變分散介質(zhì)的性質(zhì)使溶解的藥物凝集成溶膠。 如：乳化高壓均質(zhì)法如：乳化高壓均質(zhì)法 化學(xué)凝集法化學(xué)凝集法 借助于

24、氧化、還原、水解、復(fù)分解等化學(xué)反應(yīng)制備溶膠。借助于氧化、還原、水解、復(fù)分解等化學(xué)反應(yīng)制備溶膠。CPU42第六節(jié)第六節(jié) 混懸劑混懸劑（suspension）一、概述一、概述1. 定義定義 難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑的液體制劑. 粒徑大粒徑大沉降沉降動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系 表面自由能大表面自由能大聚集、增長聚集、增長熱力學(xué)不穩(wěn)定體系熱力學(xué)不穩(wěn)定體系 給藥途徑：口服、外用、注射、滴眼、氣霧劑、長效制劑給藥途徑：口服、外用、注射、滴眼、氣霧劑、長效制劑粒徑粒徑0.110 m，最大可達(dá)，最大可達(dá)50 m水、

25、油類水、油類CPU432. 制成混懸劑的條件制成混懸劑的條件 難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用時(shí)；難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用時(shí)； 藥物劑量超過溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時(shí)；藥物劑量超過溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時(shí)； 兩種溶液混合時(shí)藥物的溶解度降低而析出固態(tài)藥物時(shí)；兩種溶液混合時(shí)藥物的溶解度降低而析出固態(tài)藥物時(shí)； 為使藥物產(chǎn)生緩釋作用為使藥物產(chǎn)生緩釋作用 毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。3. 理想混懸劑理想混懸劑 緩慢下沉、不結(jié)塊，輕微振搖能重新均勻分散緩慢下沉、不結(jié)塊，輕微振搖能重新均勻分散 適宜粘度，易傾倒，機(jī)體無不適適宜粘度，易傾

26、倒，機(jī)體無不適 長期放置，粒徑不變長期放置，粒徑不變CPU44二、混懸劑的物理穩(wěn)定性二、混懸劑的物理穩(wěn)定性（一）（一） 混懸微粒的沉淀混懸微粒的沉淀 Stockes定律：定律： 式中：式中：v為沉降速度為沉降速度 d為微粒直徑為微粒直徑 1和和 2分別為微粒和分散介質(zhì)的密度分別為微粒和分散介質(zhì)的密度 g為重力加速度，為重力加速度， 為分散介質(zhì)粘度。為分散介質(zhì)粘度。 增加動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性增加動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的方法：的方法：v d 1- 2 CPU45（二）結(jié)晶長大與晶型轉(zhuǎn)變二）結(jié)晶長大與晶型轉(zhuǎn)變1. 結(jié)晶長大結(jié)晶長大 小粒子小粒子不斷溶解，大粒子不斷長大不斷溶解，大粒子不斷長大沉降速度加快沉降速度加快穩(wěn)

27、定性穩(wěn)定性。 原因：原因：藥物處于微粒狀態(tài)時(shí)，粒徑藥物處于微粒狀態(tài)時(shí)，粒徑 溶解度溶解度2. 晶形轉(zhuǎn)變晶形轉(zhuǎn)變 亞穩(wěn)定型（溶解度大，不斷溶解）亞穩(wěn)定型（溶解度大，不斷溶解）穩(wěn)定型穩(wěn)定型 粒徑大小均一粒徑大小均一 選取穩(wěn)定型結(jié)晶制備混懸劑選取穩(wěn)定型結(jié)晶制備混懸劑 高分子、表面活性劑高分子、表面活性劑 措施：措施：CPU46（三）微粒的荷電與水化（三）微粒的荷電與水化 雙電層結(jié)構(gòu)雙電層結(jié)構(gòu) 本身離解或吸附分散介質(zhì)中的離子而荷電本身離解或吸附分散介質(zhì)中的離子而荷電 微粒間電荷排斥微粒間電荷排斥水化膜水化膜阻止微粒間的相互聚結(jié)阻止微粒間的相互聚結(jié)穩(wěn)定性穩(wěn)定性改變表面電荷或破壞水化膜皆可影響改變表面電荷

28、或破壞水化膜皆可影響混懸劑的穩(wěn)定性混懸劑的穩(wěn)定性CPU47 Zeta電勢(shì)電勢(shì)25 mV斥力斥力引力引力 微粒分散微粒分散反絮凝反絮凝狀態(tài)狀態(tài)Zeta 電勢(shì)電勢(shì)2025 mV 斥力斥力稍稍引力引力疏松疏松易分散的絮狀易分散的絮狀 聚集體聚集體絮凝狀態(tài)（絮凝狀態(tài)（更有利于混懸劑的保存更有利于混懸劑的保存）電解質(zhì)電解質(zhì)改變改變Zeta電位電位Zeta電位電位微粒絮凝微粒絮凝絮凝劑絮凝劑Zeta電位電位防止絮凝防止絮凝反絮凝劑反絮凝劑枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、灑石酸鹽、灑石酸氫鹽、磷枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、灑石酸鹽、灑石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。酸鹽及氯化物等。（四）絮凝與反絮凝（四）絮凝與反絮凝CPU48

29、（五）分散相的濃度和溫度（五）分散相的濃度和溫度 分散相濃度分散相濃度微粒碰撞幾率微粒碰撞幾率混懸劑混懸劑穩(wěn)定性穩(wěn)定性 溫度的變化溫度的變化藥物的溶解度和分解速度改變藥物的溶解度和分解速度改變 分散介質(zhì)粘度改變分散介質(zhì)粘度改變 晶形長大或轉(zhuǎn)化晶形長大或轉(zhuǎn)化 冷凍冷凍可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)混懸劑穩(wěn)定性混懸劑穩(wěn)定性CPU49（六）混懸劑的流變性（六）混懸劑的流變性1. 塑性流體或假塑性流體塑性流體或假塑性流體 特點(diǎn)：靜置特點(diǎn)：靜置粘度大粘度大粒子沉降緩慢粒子沉降緩慢穩(wěn)定穩(wěn)定 傾倒傾倒粘度粘度 液體易流動(dòng)液體易流動(dòng)服用方便服用方便 措施：塑性物質(zhì)（如羧乙烯聚合物）措施：塑性物質(zhì)

30、（如羧乙烯聚合物） 假塑性物質(zhì)（如西黃芪膠）假塑性物質(zhì)（如西黃芪膠）2. 觸變性流體觸變性流體 特點(diǎn)：靜置特點(diǎn)：靜置網(wǎng)狀凝膠網(wǎng)狀凝膠穩(wěn)定穩(wěn)定 振搖振搖溶液溶液液體易流動(dòng)液體易流動(dòng)服用方便服用方便作為助懸劑作為助懸劑CPU50三、混懸劑的穩(wěn)定劑三、混懸劑的穩(wěn)定劑 助懸劑助懸劑 潤濕劑潤濕劑 絮凝劑與反絮凝劑絮凝劑與反絮凝劑 CPU51( (一）助懸劑一）助懸劑 （suspending agents）1. 概念概念 藥物微粒沉降速度藥物微粒沉降速度 吸附在微粒表面吸附在微粒表面增加表面親水性增加表面親水性阻礙微粒合并阻礙微粒合并 使混懸劑具有觸變性使混懸劑具有觸變性維持微粒均勻分散維持微粒均勻分散

31、 這種被加入混懸液中的物質(zhì)叫這種被加入混懸液中的物質(zhì)叫助懸劑助懸劑。CPU522. 種類種類 1）低分子助懸劑）低分子助懸劑 例如：甘油、山梨醇、糖漿例如：甘油、山梨醇、糖漿助懸、矯味助懸、矯味。2）高分子助懸劑：）高分子助懸劑： 天然高分子天然高分子 例如：例如：515%阿拉伯膠、阿拉伯膠、 0.51%西黃芪膠、西黃芪膠、2%淀粉漿、淀粉漿、 0.350.5%瓊脂、瓊脂、5070%海藻酸鈉等。海藻酸鈉等。 合成或半合成高分子合成或半合成高分子 例如：例如：MC（與鞣酸、濃鹽有配伍禁忌）、（與鞣酸、濃鹽有配伍禁忌）、CMC-Na、 HEC、HPC、PVP、PVA、卡波普、葡聚糖等?？úㄆ?、葡聚

32、糖等。 硅藻土、觸變膠硅藻土、觸變膠易霉變或分解，需防腐劑易霉變或分解，需防腐劑CPU53（二）潤濕劑（二）潤濕劑1. 概念概念 能增加疏水性藥物微粒被水潤濕的附加劑能增加疏水性藥物微粒被水潤濕的附加劑 2. 種類種類1）表面張力小但能與水相混溶的液體）表面張力小但能與水相混溶的液體 如：乙醇、甘油如：乙醇、甘油2）表面活性劑（）表面活性劑（HLB值值711） 如：聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯蓖麻油類、如：聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯蓖麻油類、 磷脂、泊洛沙姆等。磷脂、泊洛沙姆等。 外用制劑外用制劑多用肥皂及月桂醇硫酸鈉多用肥皂及月桂醇硫酸鈉 內(nèi)服制劑內(nèi)服制劑常用吐溫類常用

33、吐溫類CPU54（三）絮凝劑與反絮凝劑（三）絮凝劑與反絮凝劑1. 概念概念絮凝劑絮凝劑 一定量的電解質(zhì)（絮凝劑）一定量的電解質(zhì)（絮凝劑）電位稍加電位稍加 混懸劑中的微粒呈疏松混懸劑中的微粒呈疏松聚集體，經(jīng)振搖仍可恢復(fù)成混懸劑。聚集體，經(jīng)振搖仍可恢復(fù)成混懸劑。反絮凝劑反絮凝劑 一定量的電解質(zhì)（反絮凝劑）一定量的電解質(zhì)（反絮凝劑）電位電位，阻礙微粒發(fā)生絮凝，阻礙微粒發(fā)生絮凝2. 種類種類 枸櫞酸鹽，酒石酸鹽、磷酸鹽等。枸櫞酸鹽，酒石酸鹽、磷酸鹽等。CPU55四、制備方法四、制備方法1. 分散法分散法 固體藥物粉碎成微粒，再混懸于分散介質(zhì)中的方法。固體藥物粉碎成微粒，再混懸于分散介質(zhì)中的方法。 步驟

34、：固體步驟：固體粉碎粉碎分散。分散。2. 凝聚法凝聚法 分子或離子態(tài)藥物凝聚成不溶性的藥物微粒分子或離子態(tài)藥物凝聚成不溶性的藥物微?；鞈覄┗鞈覄? 1）物理凝集法）物理凝集法( (微粒結(jié)晶法微粒結(jié)晶法) ) 藥物藥物+ +適當(dāng)溶劑適當(dāng)溶劑熱飽和溶液熱飽和溶液另一種冷溶劑另一種冷溶劑析晶沉降物析晶沉降物（8090% W/O型乳劑型乳劑CPU65（二）決定乳劑類型的類型（二）決定乳劑類型的類型 乳劑的類型：乳劑的類型：O/W、W/O、W/O/W、O/W/O1. 乳化劑的類型乳化劑的類型 乳化劑的乳化劑的HLB2. 相體積相體積 相體積較大的一相易成為外相相體積較大的一相易成為外相 分散相的濃度分散

35、相的濃度 10%50%CPU66三、乳化劑三、乳化劑 乳化劑的作用乳化劑的作用 降低界面張力降低界面張力 在分散相液滴的周圍形成堅(jiān)固的界面膜在分散相液滴的周圍形成堅(jiān)固的界面膜 形成電屏障形成電屏障CPU67（一）乳化劑的種類（一）乳化劑的種類1. 天然乳化劑天然乳化劑 親水性高分子，在水中粘度大，對(duì)乳化液有較強(qiáng)的穩(wěn)定作親水性高分子，在水中粘度大，對(duì)乳化液有較強(qiáng)的穩(wěn)定作用，用，O/W型乳化劑型乳化劑。 易需變而失去乳化作用，宜新鮮配制使用。易需變而失去乳化作用，宜新鮮配制使用。 如：阿拉伯膠、西黃蓍膠、白芨膠、卵黃、羊毛脂、如：阿拉伯膠、西黃蓍膠、白芨膠、卵黃、羊毛脂、 明膠、瓊膠、蜂蠟、桃膠、

36、海藻酸鈉等。明膠、瓊膠、蜂蠟、桃膠、海藻酸鈉等。CPU682. 表面活性劑類乳化劑表面活性劑類乳化劑 O/W型乳劑型乳劑：Tween，硬脂酸鈉（鉀）、泊洛沙姆等，硬脂酸鈉（鉀）、泊洛沙姆等 W/O 型乳劑型乳劑：Span，硬脂酸鈣（鋁）等，硬脂酸鈣（鋁）等3. 固體微粒乳化劑固體微粒乳化劑 O/W型乳劑型乳劑：Mg(OH)2、AL(OH)3、SiO2、皂土等皂土等 接觸角接觸角 90 ，易被油潤濕。，易被油潤濕。CPU694. 輔助乳化劑（輔助乳化劑（auxilialy emulsifying agents） 本身乳化能力很弱或無乳化能力，但使乳劑粘度本身乳化能力很弱或無乳化能力，但使乳劑粘度

37、 乳劑穩(wěn)定乳劑穩(wěn)定性性 1）增加水相粘度的輔助乳化劑：）增加水相粘度的輔助乳化劑：MC、CMCNa、HPC、海藻酸鈉、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓜耳膠、果膠、骨膠原瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓜耳膠、果膠、骨膠原(collagagen)、皂土等。皂土等。2）增加油相粘度的輔助乳化劑：）增加油相粘度的輔助乳化劑：鯨蠟、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬鯨蠟、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。脂酸、硬脂醇。CPU70（二）乳化劑的選擇（二）乳化劑的選擇1. 乳化劑的乳化劑的HLB值及其應(yīng)用值及其應(yīng)用 HLB 36W/O型乳劑型乳劑 HLB 818 O/W型乳劑型乳劑 所選擇的乳化

38、劑的所選擇的乳化劑的HLB值值乳化油所需的乳化油所需的HLB值值穩(wěn)定的乳劑穩(wěn)定的乳劑混合乳化劑的使用混合乳化劑的使用CPU712. 不同用途乳劑對(duì)乳化劑的要求不同用途乳劑對(duì)乳化劑的要求口服乳劑口服乳劑：可選用無毒，無刺激性的乳劑，：可選用無毒，無刺激性的乳劑，O/W型多選用高分型多選用高分子化合物，如多糖類蛋白質(zhì)類。子化合物，如多糖類蛋白質(zhì)類。 外用乳劑外用乳劑：無刺激，如肥皂類。：無刺激，如肥皂類。 注射用乳劑注射用乳劑： 肌肉注射肌肉注射非離子型表面活性劑，如：非離子型表面活性劑，如：Tween-80 靜注乳劑靜注乳劑磷脂、磷脂、poloxamer。CPU72四、乳劑的穩(wěn)定性四、乳劑的穩(wěn)定

39、性 轉(zhuǎn)相轉(zhuǎn)相 分層（可再分散）分層（可再分散） 合并與破裂合并與破裂 絮凝絮凝 敗壞敗壞CPU731. 轉(zhuǎn)相轉(zhuǎn)相 O/W型型W/O型型 或或 W/O 型型O/W型型 例：硬脂酸鈉穩(wěn)定的例：硬脂酸鈉穩(wěn)定的O/W乳劑乳劑硬脂鈣乳劑硬脂鈣乳劑2.分層分層或乳析或乳析 由于分散相與連續(xù)相存在密度差由于分散相與連續(xù)相存在密度差, ,使流體系分散相會(huì)逐漸集中在頂部使流體系分散相會(huì)逐漸集中在頂部或底部的現(xiàn)象或底部的現(xiàn)象搖后應(yīng)很快均勻分散搖后應(yīng)很快均勻分散 減小乳滴的直徑；減小乳滴的直徑； 增加連續(xù)相的粘度；增加連續(xù)相的粘度； 降低分散相與連續(xù)相之間的密度差；降低分散相與連續(xù)相之間的密度差； 增加相容積分?jǐn)?shù)。

40、增加相容積分?jǐn)?shù)。措施：措施：CPU743. 合并與破裂合并與破裂 乳劑的乳化膜破壞導(dǎo)致乳滴變大，稱為合并乳劑的乳化膜破壞導(dǎo)致乳滴變大，稱為合并； 合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱為破裂合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱為破裂。4. 4. 絮凝絮凝 乳劑中分散相液滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象稱為絮凝。乳劑中分散相液滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象稱為絮凝。 粒子表面的粒子表面的 電位電位絮凝絮凝 乳滴和乳化膜仍保持完整，尚未出現(xiàn)合并現(xiàn)象，但預(yù)示乳劑穩(wěn)定乳滴和乳化膜仍保持完整，尚未出現(xiàn)合并現(xiàn)象，但預(yù)示乳劑穩(wěn)定性下降。性下降。CPU755. 酸敗酸敗 受光、熱、空氣、微生物等影響，使乳劑的組成發(fā)生變性，引受光、熱

41、、空氣、微生物等影響，使乳劑的組成發(fā)生變性，引起乳劑發(fā)霉、酸敗等變質(zhì)現(xiàn)象。起乳劑發(fā)霉、酸敗等變質(zhì)現(xiàn)象。 措施：抗氧劑、防腐劑等，適宜的包裝及貯存方法措施：抗氧劑、防腐劑等，適宜的包裝及貯存方法如：油相的酸敗、水相霉敗、乳化劑如：油相的酸敗、水相霉敗、乳化劑 及某些藥物的水解、氧化等。及某些藥物的水解、氧化等。CPU76五、乳劑的制備五、乳劑的制備（一）制備方法（一）制備方法1. 水中乳化法（水中乳化法（emulsifier in water method），又稱濕膠法），又稱濕膠法 將乳化劑先溶解或混懸于將乳化劑先溶解或混懸于水水中中然后逐漸加入油相研磨使之分散然后逐漸加入油相研磨使之分散成乳，最后加水至全量，即得。成乳，最后加水至全量，即得。2. 油中乳化法（油中乳化法（emulsifier in oil method），又稱干膠法），又稱干膠法 將乳化劑先與將乳化劑先與油相油相混合研磨均勻混合研磨均勻再加一定量的水，繼續(xù)研磨使再加一定量的水，繼續(xù)研磨使其分散成乳其分散成乳最后加水至全量，即得。最后加水至全量，即得。 CPU773. 新生皂法（新生皂法（nascent soap method） R-COOH+ +金屬離子金屬離子加熱反應(yīng)（加熱反應(yīng)（70 ）新生皂新生皂 乳滴細(xì)微（質(zhì)量好）乳滴細(xì)微（質(zhì)量