藥代動力學12第九章藥代動力學與藥效學動力學結(jié)合模型

1、藥代動力學 12 第九章 藥代動力學與藥效學動力學結(jié)合模型第九章 藥代動力學與藥效動力學結(jié)合模型第一節(jié) 概述藥代動力學 (Pharmacokinetics, PK) 和藥效動力學 (Pharmacodynamics,PD) 是按時間同步進行著的兩個密切相關的動力學過程 , 前者著重闡明機體對藥 物的作用,即藥物在體內(nèi)的吸收、 分布、代謝和排泄及其經(jīng)時過程 ; 后者描述藥物 對機體的作用 , 即效應隨著時間和濃度而變化的動力學過程 , 后者更具有臨床 實際意義。傳統(tǒng)的藥效動力學主要在離體的水平進行 , 此時藥物的濃度和效應呈 現(xiàn)出一一對應的關系 , 根據(jù)藥物的量效關系可以求得其相應的藥效動力學參

2、數(shù) , 如親和力和內(nèi)在活性等。但藥物的作用在體內(nèi)受到諸多因素的影響 , 因而其在體 內(nèi)的動力學過程較為復雜。以往對于藥動學和藥效學的研究是分別進行的 , 但實 際上藥動學和藥效學是兩個密切相關的動力學過程 , 兩者之間存在著必然的內(nèi)在 聯(lián)系。早期的臨床藥動學研究通過對治療藥物的血藥濃度的監(jiān)測 (TherapeuticDrug Monitoring, TDM）來監(jiān)測藥物效應變化情況 , 其理論基礎是藥物的濃度 和效應呈現(xiàn)出一一對應的關系 , 這一關系是建立在體外研究的基礎之上的 , 這 里所說的濃度實際上是作用部位的濃度 , 但在臨床研究中我們不可能直接測得作 用部位的藥物濃度 , 因而常常用血

3、藥濃度來代替作用部位的濃度。隨著藥代動力 學和藥效動力學研究的不斷深入人們逐漸發(fā)現(xiàn)藥物在體內(nèi)的效應動力學過程極 為復雜,其血藥濃度和效應之間并非簡單的一一對應關系 , 出現(xiàn)了許多按傳統(tǒng)理 論無法解釋的現(xiàn)象 , 如效應的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值 , 藥物效應的持續(xù)時 間明顯長于其在血漿中的滯留時間 , 有時血藥濃度和效應的曲線并非像在體外藥 效動力學研究中觀察到的 S 形曲線, 而是呈現(xiàn)出一個逆時針滯后環(huán)。 進一步研究 發(fā)現(xiàn)血藥濃度的變化并不一定平行于作用部位藥物濃度的變化 , 因而出現(xiàn)了上述 的一些現(xiàn)象 , 所以在體內(nèi)不能用血藥濃度簡單地代替作用部位的濃度來反映藥物 效應的變化情況。針對上述

4、問題 Sheiner 等人于 1979 年首次提出了藥動學和 藥效學結(jié)合模型, 并成功地運用這一模型解釋了上述的現(xiàn)象。藥動學和藥效力學結(jié)合模型（簡稱 PK-PD 模型）, 借助傳統(tǒng)的藥動學和藥效學模型 , 通過效應室將兩者有 機- 198 - 的結(jié)合起來 , 通過藥動學和藥效學結(jié)合模型揭示血藥濃度和效應之 間的內(nèi)在聯(lián)系, 即藥動學和藥效學之間必然的內(nèi)在聯(lián)系 ,這將有助于我們了解藥物在體 內(nèi)作用部位的動力學特征 , 推論出產(chǎn)生效應的作用部位及藥物在作用部位的濃度 并可定量地反應其與效應的關系 , 給出藥物在體內(nèi)的藥效學參數(shù) , 通過這些參 數(shù)進一步了解藥物的效應在體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律性 , 這可使

5、我們認識到藥物在體 內(nèi)的藥動學和藥效學過程的綜合特性。第二節(jié) 藥效學模型一. 藥效指標的選擇給予機體一定劑量的藥物后 ,藥物可分布到全身各組織中 , 并與相應的作 用部位結(jié)合 , 昀終產(chǎn)生藥理效應。大多數(shù)藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生的作用是直接和 可逆的,這種作用類型的主要特點有三 : 其一, 一旦藥物到達作用部位即可產(chǎn)生相 應的藥理效應 ;其二,一旦藥物從作用部位消除 , 其所產(chǎn)生相應的藥理效應也隨 之消失;其三, 藥物的作用強度與作用部位的藥量存在一定的量效關系。 一般在 藥效學和藥動學結(jié)合研究中所研究的藥物效應是直接和可逆的 , 因此所選擇的 效應指標應具有上述的三個特點 , 此外所選擇的效應指標還

6、應具有可連續(xù)定量測 定、效應指標變化對濃度相對敏感和可重復性等特點 , 如給藥前后的血壓變化、 心率變化、心臟電生理變化和尿量的變化等均可作為測定的效應指標。 這樣便于地研究藥物在體內(nèi)的效應動力學過程 , 闡明其效應在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律 性。二. 血藥濃度 - 效應曲線的類型Paalzow 等人在研究體內(nèi)血藥濃度與效應之間的關系時發(fā)現(xiàn) , 在體內(nèi)血藥濃度- 效應曲線大致可分為三種類型 :1. 血藥濃度 -效應的 S 形曲線血藥濃度 -效應曲線呈 S 形曲線 ,其形狀與體外的量 -效曲線的形狀基本一 致,給藥后每一時間點上的濃度和效應都是嚴格的一一對應關系 , 這表明效應室 就在血液室,如圖 9

7、-1 所示。- 199 -80% E20% EConcentration圖 9-1 血藥濃度 - 效應的 S 形曲線2. 血藥濃度 - 效應的逆時針滯后曲線 (counterclockwisehysteresis)某些藥 物的血藥濃度 -效應的曲線呈現(xiàn)出明顯的逆時針滯后環(huán) ,如圖 9-2 所 Concentration圖 9-2 血藥濃度 - 效應的逆時針滯后曲線 示。圖中箭頭表示時間的走向 , 從曲線可以看出 , 給藥后每一時間點上的濃度 和效應不是嚴格的一一對應關系 , 效應的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值 , 這表 明效應室不在血液室 , 因而出現(xiàn)效應滯后于血藥濃度的現(xiàn)象。3. 血藥濃度 -

8、 效應的順時針曲線 (clockwisehysteresis)某些藥物的血藥濃度 -效應的曲線呈現(xiàn)出明顯的順時針環(huán) ,如圖 9-3 所示。 圖中箭頭表示時間的走向 , 從曲線可看出給藥后每一時間點上的濃度和效應 也Concentration- 200 -EffectEffectEffect 圖 9-3 血藥濃度 - 效應的順時針曲線不是嚴格的一一對應關系 , 與血藥濃度上升期相比 , 下降期內(nèi)同樣的血藥濃 度所對應的效應明顯減弱 , 這表明該藥物在體內(nèi)可能出現(xiàn)了快速耐受性。三. 藥效學模型傳統(tǒng)的藥效學模型是在離體實驗的基礎上建立的 , 主要研究作用部位的藥 物濃度與效應之間的關系 , 但在體內(nèi)

9、一般無法直接測得作用部位的藥物濃度 因而傳統(tǒng)的藥效學模型無法直接用于體內(nèi)藥效動力學研究。 但可利用作用部位 的藥物濃度與血藥濃度的內(nèi)在聯(lián)系 , 間接地建立血藥濃度與效應的關系 , 這樣就 可以借助傳統(tǒng)的藥效學模型進行體內(nèi)藥效動力學研究。 目前常用的藥效學模型主 要有以下幾種:1. 線性模型 (linear model)如藥物的效應與濃度之間呈直線關系 , 則可用線性模型來描述兩者之間的關 系 , 其表達式為 :ESC+E (9-1)0上式中 E為效應強度 ,C為藥物濃度 ,S為直線斜率 ,E 為給藥前的基礎效應 如0無基礎效應 , E 可以從方程中刪去 ,此模型的參數(shù)可以通過簡單的線性回歸 求

10、得,0它能預報給藥前的基礎效應是否為零 , 但不能預報藥物的昀大效應。2. 對數(shù)線性模型 lg-linear model它是線性模型的另一種形式 , 其特征為藥物效應強度與對數(shù)濃度或?qū)?shù)效應 強度與對數(shù)濃度之間呈直線關系 : ESlogC+I (9-2)logESlogC+I (9-3)式中 I 為無生理意義的一種經(jīng)驗的常數(shù) , 該模型昀大優(yōu)點在于能夠預報昀大效應的 20%80%之間的藥物效應強度 , 但不能預報藥物的基礎效應和昀大效應因此上述兩種模型應用于藥效動力學時存在明顯的局限性 , 主要適合于藥物的效應在其昀大效應的 20%80%之間時的藥效動力學研究。3. E 模型 E modelE

11、 模型是一種常用的模型 , 其特點是可預報昀大效應 :E CE (9-4)EC + C50- 201 - 式中 E 為藥物產(chǎn)生的昀大效應 , EC 為產(chǎn)生 50%昀大效應時的藥物 濃度。此模50型適用于藥物效應隨濃度呈拋物線遞增的情形 , 如圖 9-4 所示。Concentration圖 9-4 E 濃度- 效應曲線4.S 形 E 模型(sigmoid E model)Hill 模型是一種昀為常用的模型 , 其特點是可預報昀大效應 :sE CE (9-5)EC + C50式中s為影響曲線斜率的一種陡度參數(shù) ,當s1 時,簡化為 E 模型;當s小于 1時,曲線較為平坦 ;當s大于 1 時,曲線變

12、陡 ,且更趨向 S形,同時昀大效應增 大。藥物效應隨濃度呈 S形曲線, 如圖 9-5 所示。E50% EECConcentration50 圖 9-5 S 形 E 濃度- 效應曲線第三節(jié) 藥動學與藥效學結(jié)合模型(Combined pharmacokinetic and pharmacodynamic model)- 202 -EffectEffect一. 藥動學與藥效學結(jié)合模型的理論基礎人們在研究血藥濃度和效應的過程中發(fā)現(xiàn) , 血藥濃度和效應之間并非簡單 的一一對應關系 , 即效應峰值明顯滯后于血藥濃度的峰值 ( 如狄高辛的血藥 濃度峰值和效應峰值相差可達幾小時 ), 若以效應對濃度作圖可得到

13、一條逆時針滯后環(huán)曲線 , 而非一條拋物線或 S 形曲線 , 這一現(xiàn)象在靜注給藥時尤為明顯 , 這就提 示我們血藥濃度的經(jīng)時過程和藥物效應的經(jīng)時過程不是簡單的一一對應的平行關系。根據(jù)這一現(xiàn)象 ,Sheiner 等人提出血藥濃度與作用部位的藥物濃度之 間存在一個平衡過程 , 這是造成效應的變化滯后于血藥濃度的變化的主要原因之一。Sheiner 等人在傳統(tǒng)的房室模型中引入一個效應室 , 作為藥動學和藥效學的 橋梁,把經(jīng)典的藥動學模型和藥效學模型有機地結(jié)合起來 , 建立了藥動學和藥效學 結(jié)合模型,簡稱 PK-PD 模型,其圖 9-6 所示。圖 9-6 藥動學和藥效學結(jié)合模型示意圖假設效應室 E以一級過

14、程與中央室相聯(lián)接 , 藥物按一級過程由中央室向效應 室轉(zhuǎn)運 , 其轉(zhuǎn)運速率常數(shù)為 k ,X 和 X 分別為中央室和效應室的藥量 ,k 為藥 eo1e 1 e物從效應室消除的一級速率常數(shù) ,V 和 V 分別為中央室和效應室的分布容 積。因1 e 為體外的藥效試驗表明僅需很微量的藥物就足以產(chǎn)生足夠強度的藥理效應 , 此外藥物需由血液運送至作用部位方能發(fā)揮作用 , 因此假設效應室與中央室相連也是可以理解的?；谏鲜龅脑?Sheiner 進一步提出與中央室的藥量相比效應 室中的藥量甚微, 故由效應室轉(zhuǎn)運回中央室的藥量可以忽略不計。另外當藥物在體 內(nèi)達到動態(tài)平衡時由中央室向效應室的清除率應等于由效應室

15、向外的清除率 , 可 用下- 203 - 式表示 :K V k V (9-6)1e 1 eoe二、效應室的歸屬在 PK-PD 模型中效應室的歸屬是一個關鍵問題 , 因為它是聯(lián)結(jié) PK 模型和PD模型的橋梁 ,PK 與 PD的轉(zhuǎn)換是通過效應室而實現(xiàn)的 , 它的歸屬直接關系 到PK-PD 模型的解析的正確與否。因此在進行 PK-PD 模型時首先要確定效應 室歸屬。目前判別效應室的歸屬大致有以下幾種方法 :1. Wagner 法Wagner 法的理論基礎就是藥物所產(chǎn)生的效應變化與其在作用部位的藥量的 變化應是平行的關系。 其方法就是分別將各室內(nèi)藥量的經(jīng)時變化規(guī)律與效應 的經(jīng)時變化規(guī)律進行比較 , 以

16、兩者的變化情況是否同步來判別效應室的歸屬。如 效應的經(jīng)時變化與某一室內(nèi)藥量的變化是平行的 , 則說明其效應室就在該室之2. Gibaldi 法Gibaldi 法的理論基礎是藥物所產(chǎn)生的效應與其在作用部位的藥量應是一對應的關系。該法是通過觀察多劑量給藥后各室中產(chǎn)生同一強度的效應所需 的藥量是否相同來判別效應室的歸屬。 若為效應室則產(chǎn)生相同的效應所需的藥量 應是相同的, 與給藥劑量無關 ;若產(chǎn)生相同的效應所需的藥量是不同的 ,則說明該 室不是效應室。3. Paalzow 法Paalzow 法是通過作圖的方法來確定效應室的歸屬。 如血藥濃度與效應曲線 呈現(xiàn) S 形曲線, 則說明血藥濃度和效應是嚴格的

17、一一對應關系 , 這提示效應 室就在血液室 ; 如血藥濃度 -效應曲線呈現(xiàn)出明顯的逆時針滯后環(huán) , 則說明血藥濃 度和效應不是嚴格的一一對應關系 , 這提示效應室不在血液室 , 因而出現(xiàn)效應 滯后血藥濃度的現(xiàn)象。4.Sheiner 法Sheiner 在血藥濃度與效應之間的關系時首次提出了一個全新的概念 , 即效 應室, 他認為有必要在原 PK 模型中增設一個效應室 , 應把效應室看成一個 獨立的房室, 而不是歸屬在哪一個房室中 , 效應室與中央室按一級過程相連。三、一房室 PK-PD 模型- 204 - 1. 靜注給藥的 PK-PD 模型按一房室模型處置的藥物靜脈注射給藥 的 PK-PD 模型

18、如圖 9-7 所示。K1eXXEoKKeo圖 9-7 一房室靜注給藥的 PK-PD 模型圖 根據(jù)上述模型可以得到下列微分方程 : dXek Xk X(9-7)1e eo edtdX?kX (9-8)dt經(jīng)拉氏變換得sXe k Xk X (9-9)1e eo esXX ?kX(9-10)0經(jīng)整理得到X0X (9-11)s + KkX kX11ee0X(9-12)esk+sk sk+eo eo經(jīng)拉氏逆變換得到效應室中藥量變化的函數(shù)表達式 :kt ?kt eokXee10 eC+ (9-12)eVk ?k k ?keeo eo當體內(nèi)的藥物達到動態(tài)平衡后 ,由 9-6 式可以得到 kt ?kt eok

19、Xeeeo 0C+ (9-13)Vkk kk eo eo2. 血管外給藥的 PK-PD模型 按一房室模型處置的藥物經(jīng)血管外給藥的 PK-PD 模型如圖 9-8 所示 K Ka 1eX XEaKKeo- 205 - 圖 9-8 一房室血管外給藥的 PK-PD模型圖 根據(jù)上述模型可以得到下列微分方程 :dXek Xk X(9-14)1e eo edtdX (9-15)? kX kXaadtdXa?kXa (9-16)a dt 經(jīng)拉氏變換得到sXe k Xk X (9-17)1e eo e (9-18) sX? k X kX aa sXFX ?k X(9-19) a 0 a a 經(jīng)整理得到 kX 1

20、eX (9-20) e sk + eo FXkX 0aaX (9-21) sk + FX 0X (9-22)a s + k a 故效應室的藥量的拉氏變換 kFXk10eaXe (9-23) sk+sksk+ eo a 經(jīng)拉氏逆變換得到效應室中藥量變化的函數(shù)表達式 :kt kt k t aeokFXkee eeo 0 aCe+ +(9-24)Vk?kkkk?kkkk?kk?k1 eo a eo a a a eo eo3. 靜脈滴注給藥的 PK-PD 模型按一房室模型處置的藥物靜脈滴注給藥的 PK-PD 模型如圖 9-9 所示 K1eX EK0KKeo圖 9-9 一房室靜脈滴注給藥的 PK-PD模

21、型圖- 206 - 根據(jù)上述模型可以得到下列微分方程 :dX ?kkX 9-250dtdXe k Xk X9-261e eo edt經(jīng)拉氏變換得到k0 sX?k X9-27s sXe k Xk X9-281e eo e經(jīng)整理得到k0 X 9-29ess +kkX1e X 9-30esk +eo故效應室的藥量的拉氏變換kk10 e X 9-31ess+ ks keo經(jīng)拉氏逆變換得到效應室中藥量變化的函數(shù)表達式kk kk kT kt ' kT k t 'eo00 eo eo eoCe ? 1 e+ 1?e e (9-32)eVk kk Vkk k11 eo eo eo四、二房室 P

22、K-PD 模型PK-PD 模型的模型如圖1、靜注給藥的 PK-PD 模型二房室模型靜注給藥的 9-10 所示。圖 9-10 二房室靜注給藥的 PK-PD 模型圖 根據(jù)上述模型可以得到下列微分方程 : dXek Xk X(9-33)1e 1 eo edtdX1k Xk Xk X (9-34)21 2 12 1 10 1dt- 207 -dX2 (9-35)? kX k X12 1 21 2dt經(jīng)拉氏變換得到 sX k Xk X (9-36) e 1e 1 eo e sXX k Xk Xk X(9-37) 1 0 21 2 12 1 10 1 sX k Xk X(9-38) 2 12 1 21 2

23、 經(jīng)整理得到 k X 1e 1 X (9-39) e s + s eo X s + k 0 21 X (9-40) 1 s + s + X k 0 12 X (9-41) 221故效應室的藥量的拉氏變換k X s + k1e 0 21X (9-42)es + s + s + keo經(jīng)拉氏逆變換得到效應室藥量變化的函數(shù)表達式 :kX kk k ?k?kteo 0 21at 21 t 21 eoeoCe+ e+ eeVk? ? k kk1 eo eo eo eo(9-43)2. 血管外給藥的 PK-PD 模型二房室模型藥物血管外給藥的 PK-PD 模型如圖 9-11 所示。圖 9-11 二房 室血

24、管外給藥的 PK-PD模型圖根據(jù)上述模型 , 效應室中藥量變化的函數(shù)表達式為 :- 208 - kkFX kk kkFXk?kteo a 021 a eo a 021 ?atCe+ eeVk kk?k V k? ? k?11 aaeoa a eo(9-44)kkFX k kkFXk k t ?kteo a 021 eo a 0 21 eoeo +eeVk k? Vk?k ?k ?k11 a eo a eo eo eo3. 靜脈滴注給藥的 PK-PD 模型二房室模型藥物靜脈滴注給藥的 PK-PD 模型如圖 9-12 所示。圖 9-12 房室血管外給藥的 PK-PD模型圖根據(jù)上述模型 , 效應室中

25、藥量變化的函數(shù)表達式為 :kk k ?k kkk ?Tt ? '' Tteo021 a eo021Ce ? 1 e+ 1?e eeVk ?kk V ?k?11 aeo a eo(9-45)kk k ?k kT k t 'eo021 eoeo eo +? 1eeVk k k1 eo eo eo 五 . 藥動學和藥效學參數(shù)的估算方法及其意義1. 藥動學和藥效學參數(shù)的估算方法藥動學參數(shù)的估算方法與傳統(tǒng)的 PK模型相同,首先將 C-T數(shù)據(jù)輸入計算機 , 選擇適當?shù)?PK模型, 經(jīng)計算機擬合即可求得有關的藥動學系數(shù) ,再將求得的 藥動學參數(shù)代入 Ce,然后將 E-T 數(shù)據(jù)輸入計算

26、機 ,選擇適當?shù)?PD模型, 經(jīng)計算 機擬合后即可求得有關的藥效學參數(shù) E 、EC S和 k 。50 、 eo2.藥效學參數(shù)的估算方法及其意義(1) .E : 為藥物的昀大效應。用以反映藥物的內(nèi)在活性。(2) .EC : 為產(chǎn)生 50%昀大效應時所需要的濃度 , 其單位為濃度單位。用50 以反映藥物的與作用部位的親和力。(3) .s: 為陡度參數(shù) , 決定效應曲線的斜率或陡度 , 無單位。當 s 小于 1 時,曲線較為平坦 ;當 s 大于 1 時,曲線變陡,且更趨向 S 形,同時 昀大效應增大。(4) .k : 為藥物從效應室中的消除速率常數(shù) , 單位為時間的倒數(shù)。用以eo- 209 - 反映

27、藥物從效應室中消除的速率。表示當 k 時, 無明顯的滯后現(xiàn) eo象; 當 k 時,在消除相時藥物從效應室中的消除與其在血漿中eo的消除相平行 ;k 時, 藥物在效應室中的滯留時間長于其在血漿eo中的滯留時間。第四節(jié) 藥動學與藥效學結(jié)合模型的應用一. 藥物的藥動學與藥效學結(jié)合研究1.呋喃苯胺酸的藥動學與藥效學結(jié)合模型 iv 呋喃苯胺酸后 , 血藥濃度呈 現(xiàn)雙指數(shù)衰減 , 其利尿效應峰值明顯滯后于血藥濃度峰值 ( 如圖 9-13 所示 ), 提示其作用部位不在血液。 可采用二房室靜注 給藥的 PK-PD 模型 (見圖 9-10) 通過效應室將血藥濃度與效應聯(lián)系起來。 血漿 與效應室中呋喃苯胺酸濃度

28、 C和 Ce可分別用下列兩式描述 :XK ? XK? t021 021Ce+ e (9-46)VV ? ccKX K KXKtt eo 021 eo 0 21Ce+ eeVK ? VK ? ?cc (9-47)KX K ?K?Kteo 021 eoeo+ eVK Kceo eo呋喃苯胺酸的利尿作用直接與其在效應室中的濃度有關 , 可用 Hill 達:sEE C0 e EE (9-48)0S sEC + C50 e iv 呋喃苯胺酸后 , 其血藥濃度和效應隨時間變化的情況見圖- 210 - 1.0200.8150.6100.45昀0.2方程表9-13。010 20 30 40 50 60時間 m

29、in 圖 9-13 靜注呋喃苯胺酸后血藥濃度 - 時間- 效應曲線iv 給藥后, 呋喃苯胺酸的血藥濃度與效應之間呈現(xiàn)出典型的逆時針滯后曲 線,如圖 9-14 所示。通過 PK-PD模型分析求得 iv 呋喃苯胺酸的藥動學和藥 效學1.0120.80.60.40.21.0340.80.60.40.22 4 6 8 10 12 142 4 6 8 10 12 14血藥濃度 g/ml圖 9-14 靜注呋喃苯胺酸后血藥濃度 - 效應曲線參數(shù),見表 9-1。 表 9-1 靜注呋喃苯胺酸的藥動學和藥效學參數(shù)Parameter 1 2 3 4 Mean ±SD-1± 0.055-1/min

30、 0.0270 0.0318 0.0256 0.0144 0.0247± 0.007-1K /min 0.0414 0.0642 0.0536 0.0320 0.0478± 0.01421V/L/kg ± 0.039c-1K /min ± 0.029eoEC / g/ml 2.78 2.89 4.28 4.23 3.5± 0.850S 2.48 2.94 1.69 1.74 2.2± 0.6E /ml/min 7.0 5.6 6.6 6.7 6.5± 0.6該研究采用 PK-PD 模型綜合分析呋喃苯胺酸的濃度 - 時間-效應

31、三者之間的 關系, 通過對其藥動學和藥效學參數(shù)分析 , 闡明呋喃苯胺酸的體內(nèi)命運及其 利尿作用的動力學特性。 - 211 -昀大利尿作用百分數(shù)血藥濃度 g/ml大利尿作用百分數(shù) 2.乙酰普魯卡因胺的藥動學 - 藥效學結(jié)合模型分析 家兔靜脈推注或輸注乙酰普魯卡因胺 (NAPA)后, 血藥濃度呈現(xiàn)雙指數(shù)衰 減,其 QT延長作用峰值明顯滯后于血藥濃度峰值 (見圖 9-15 和圖 9-16),采用二房室 PK-PD模型通過效應室將血藥濃度與效應聯(lián)系起來 , 進而分析效應隨 血藥濃度變化的規(guī)律性。20901060530260 120 180 240 300時間 min 圖 9-15 靜注乙酰普魯卡因胺后

32、血藥濃度 - 時間-效應曲線9080207010 60505403020210 昀60 120 180 240 300 360 420時間 min 圖 9-16 靜脈輸注乙酰普魯卡因胺后血藥濃度 - 時間-效應曲線 靜脈注射和靜脈輸注 NAPA后, 血漿中 NAPA濃度變化可分別用下列兩式描述XK ? XK? 021 021 t Ce+ e (9-49) VV ? ccKK KK Tt ?T ? t 021 0 21Ce ? 1 e+ 1?e e (9-50)VV cc效應室中 NAPA濃度變化可分別用下列兩式描述 KX K KXK eo 021 tt eo 0 21 Ce+ eeVK ? V

33、K ? ?cc (9-51)KX K ?K?Kteo 021 eoeo+ eVK Kceo eo- 212 - 血藥濃度 g/ml 血藥濃度 g/ml大 QT 間期延長百分數(shù)昀大 QT 間期延長百分數(shù) TTKKKe 1 K?1?e tt'' 0 eo 21 21Ce+ e eVK ?K?ceo eo(9-52)kTeoKK?1e?kt '21 eoeo+ e K ?K -Keo eo eoNAPA的 延長 QTc 利尿作用直接與其在效應室中的濃度有關 , 可用下列方程 表達 :sEE ?C0 eE (9-53)ssEC +C50 e靜脈推注或輸注乙酰普魯卡因胺 (NAP

34、A)后,其血藥濃度 -效應曲線分別 見圖 9-17 和圖 9-18, 其血藥濃度與效應室濃度關系見圖 9-19 和 9-20 。90603036 9 1215 18 2124血藥濃度 g /ml圖 9-17 靜注乙酰普魯卡因胺后血藥濃度 - 時間 - 效應曲線9080706050403020昀1023 4 5 6 7 8 9 1011血藥濃度 g /ml圖 9-18 靜脈輸注乙酰普魯卡因胺后血藥濃度 -時間-效應曲線 - 213 - 昀大 QT 間期 延長百分數(shù)大 QT 間 期延長百分數(shù) 20105260 120 180 240 300時間 min 圖 9-19 靜注乙酰普魯卡因胺后血藥與效應

35、室濃度的關系105260 120 180 240 300 360 420時間 min 圖 9-20 靜脈輸注乙酰普魯卡因胺后血藥與效應室濃度的關系靜 脈推注或輸注乙酰普魯卡因胺 (NAPA)后, 其藥動學和藥效學參數(shù)見表9-2。表 9-2 靜脈推注或輸注乙酰普魯卡因胺的藥動學和藥效學參數(shù)Parameter Intravenous infusion Intravenous administration-1 * min 0.178 ±0.0025 0.135 ±0.028-1 min 0.00592 ±0.00033 0.00601 ± 0.0006-1 *

36、K min 0.109 ± 0.021 0.0782 ± 0.02112-1K min 0.0561 ± 0.0043 0.0450 ± 0.008421-1K min 0.00189 ± 0.0024 0.0179 ± 0.002410V L/kg 0.751 ± 0.070 0.805 ±0.147c-1 *K min 0.0182 ± 0.007 0.061 ± 0.017eoEC g/ml 6.31 ±0.71 6.21 ±1.7450S 2.26 ±0.9

37、3 2.19 ±0.39E ms 120 ±13.2 53.6 ± 2.5*P<0.05, P<0.01- 214 - 血漿或效應室藥物濃度 g/ml血漿或效應室藥物濃度 g/ml 該研究采用 PK-PD 模型綜合分析乙酰普魯卡因胺濃度 - 時間- 效應 三者之間的關系 , 揭示了 NAPA 在血漿及效應室中濃度變化的內(nèi)在聯(lián)系 , 并進一步闡 明了NAPA在 作用部位的動力學特性。同時對不同給藥方式對藥動學和藥效學參 數(shù)的影響進行了比較分析。二. 藥物及其活性代謝物的藥動學與藥效學結(jié)合研究1. 普魯卡因胺及其代謝物的藥物動力學和藥效學結(jié)合模型分析 普魯

38、卡因胺在體內(nèi)可以形成活性代謝物乙酰普魯卡因胺 , 后者也具有抗心 律失?；钚浴２捎?PK-PD模型同時研究普魯卡因胺 (PA) 及其活性代謝物乙酰 普魯卡因胺 NAPA的藥動學和藥效學。 靜脈注射 PA后, 原藥 PA及其形成的活性 代謝物NAPA的藥動學可按圖 9-21 所示的模型描述 ,其中部分 PA以原形排出 , 其速率常數(shù)為 k ; 另一部分 PA經(jīng)乙酰化后轉(zhuǎn)變?yōu)?NAPA其, 轉(zhuǎn)化速率常數(shù)為 k ,10 13然后從其中央室消除 , 其速率常數(shù)為 k 。30圖 9-21 普魯卡因胺及其代謝物乙酰普魯卡因胺的藥動學模型PA的轉(zhuǎn)化速率常數(shù)為 k , 可采用統(tǒng)計矩方法按下式估算 :131 k

39、 (9-54)13MRT +MRTDMiv iv根據(jù)上述模型 ,給出 1室中 PA和3室中 NAPA濃度的函數(shù)表達式分別為 XK XK t021 021 Ce+ e (9-55)1VV ? ccKX KK KXK?K? tt 13 0 21 43 13 0 21 43Ce+ e3VV ? ? ?33(9-56)KX K ? K ? KXKK?tt 13 0 21 43 13 0 21 43 +eeVV ? ? ? 33靜注 PA后,PA及其代謝物 NAPA的PK-PD模型見圖 9-22 。根據(jù)- 215 - 圖 9-22 普魯卡因胺及其代謝物乙酰普魯卡因胺的 PK-PD 模型 上述模型可以得到

40、 PA及 NAPA在其各自效應室中濃度的函數(shù)表達式分別為 KX K K XK tt eo 021 eo 021Ce+ e eVK ? VK ? ?11 (9-57)KX K ?K ?Kt eo 021 eo eo + eVK K1 eo eoKkX K K K KXK? K?eo,m 13 0 21 43 tt eo,m 13 0 21 43 Ce+ e em ,VK ? ? V ? ? ?K ? 3, eo m 3 eo,mKKX K ?K ? KKXK K ? eo,m 13 0 21 43 eo,m 13 0 21 43 t ? t + e eVK ? ? ? ? VK ? ? ? ?

41、3, eo m3, eo mKkX KKK K?kteo,1 m 3 0 21 eo,m 43 eo,meo,m+ e 9-58VK K?K ?K3, eom eom, eom, eom,由于 PA及NAPA均有延長 QTc的作用,因此 iv PA后,QTc的延長為兩者共同 作用的結(jié)果, 假設其總效應為 E,則T E E + E9-59T PA NAPA靜注 PA后,血漿中 PA和 NAPA 的藥-時曲線見圖 9-23, 其藥動學參數(shù)見表9-3。- 216 - 2520105210 60 120 240 280 300時間 min圖 9-23 靜注 PA 和 NAPA 后血漿中 PA 和 NA

42、PA的藥 - 時曲線。 靜注 PA后的 PA;( )靜注 PA后的 NAPA;(?)靜注 NAPA后的 NAPA表 9-3 靜注 PA 和 NAPA的藥動學參數(shù)PA NAPAParameters Mean ±SD Parameters Mean ±SD-1 -1120min 0.20 ± 0.04 min 0.135 ± 0.028t min 3.6 ± 0.9 t min5.3 ±1.11/2 1/2 -1 -1min 0.0152 ± 0.0020min 0.0060 ± 0.001t min46 ±

43、 5 t min 117±151/2 1/2 -1 -1k min 0.027±0.014 k min 0.078±0.02113 34-1 -1k min 0.016±0.006 k min 0.045±0.00810 43-1 -1k min 0.10±0.04 k min 0.0179±0.002412 30-1k mi n 0.071±0.02 V L/kg 0.80 ±0.1521 3V L/kg 1.5±0.51靜注 PA后,PA及 NAPA的效應均明顯滯后于血藥濃度變化逆時針滯后環(huán)

44、見圖 9-24, 從其效應 -時間曲線 （見圖 9-25）, 呈現(xiàn)出典型的 可以看出 , 給藥min 后 E 和 E 相當, 表明給藥 120 min 后的效應主要由其活性代謝物 NAPA產(chǎn)T NAPA生。這與其藥動學結(jié)果是相一致的 , 因為此時血漿中的 NAPA濃度遠遠高于 PA濃度（見圖 9-23） 。靜注給藥后 PA及 NAPA的藥效學參數(shù)見表 9-4 。- 217 -+血藥濃度 g/mlA60402002 4 6 8 10 1240B302010023 4 5 6血藥濃度 g /ml圖 9-24 靜注 PA后血漿中 PA 和 NAPA濃度- 效應曲線。APA;BNAPA 實測值 ;(

45、)擬合值40302010060 120 180 240 300時間 min 圖 9-25 靜注 PA后 PA和 NAPA 的效應-時間曲線 實測總效 應; (?) 擬合總效應;( )擬合的 NAPA 效應表 9-4 靜注 PA 和 NAPA的藥效學參數(shù)PA NAPAParametersMean±SD Parameters Mean ±SD-1 -1k min 0.023 ± 0.0005 K min 0.061 ± 0.017eo eo,m-1 -1C 50min 3.6 ± 0.9C min 6.2 ± 1.7e e,mS 3.9

46、±1.1 S 2.2 ± 0.4mE ms 37 ± 10 E ms 53.6 ± 2.5 ,m通過 PA 及其活性代謝物 NAPA 的 PK-PD 研究,分析了兩者對總效應的各 自貢獻。即靜注 PA后,前期的 QTc延長作用由 PA和 NAPA共同產(chǎn)生,后期- 218 - 昀大 QT 間期延長百分數(shù)QT間期延長 msQTc 延長作用主要由活性代謝物 NAPA 產(chǎn)生,故其 QTc 延 長作用的持續(xù)時間明顯長于原形藥物 PA 在血漿中的滯留時間。同時對 PA 及其活性代謝物 NAPA 的藥動學和藥效學參數(shù)進行比較分析 , 分別闡明了兩者藥動學和藥效學特性。 三. 藥物的藥動學和藥效學相互作用研究 目前聯(lián)合用藥已成為臨床常用的治療手段 , 以期達到提高療效或減少不良反 應的目的。然而 , 當兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合使用時常常會出現(xiàn)藥物間的 相互作用, 這種相互作用包括藥動學相互作用和藥效學相互作用。若使用不當可 導致嚴重的不良反應 , 因此有必要對聯(lián)合用藥時藥物間的相互作用進行研究, 以提高聯(lián)合用藥的安全性和合理性。1. 穩(wěn)態(tài)胺碘