特發(fā)性肺纖維化(IPF) 藥物治療選擇

1、特發(fā)性肺纖維化(IPF) 藥物治療選擇2目錄IPF疾病簡介疾病簡介01IPF指南推薦指南推薦02IPF藥物治療選擇藥物治療選擇03ILD/DPLD概念概念間質(zhì)性肺疾病（間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung diseaseinterstitial lung disease，ILDILD）：也稱為彌漫性實質(zhì)性肺?。ǎ阂卜Q為彌漫性實質(zhì)性肺?。?Diffuse Diffuse parenchymal lung diseaseparenchymal lung disease，DPLDDPLD），是一組以肺泡單位的炎癥和間質(zhì)纖維化為基本病變的異質(zhì)），是一組以肺泡單位的炎癥和間質(zhì)纖維化為基本病變

2、的異質(zhì)性非腫瘤和非感染性肺部疾病的總稱。臨床主要表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難、通氣功能障礙伴性非腫瘤和非感染性肺部疾病的總稱。臨床主要表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難、通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學上的雙肺彌漫性病變。彌散功能降低、低氧血癥和影像學上的雙肺彌漫性病變。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumoniasidiopathic interstitial pneumonias，IIPsIIPs）：即目前病因不明的間質(zhì)：即目前病因不明的間質(zhì)性肺炎，屬于性肺炎，屬于ILDILD疾病譜的一組疾病。疾病譜的一組疾病。 已知病因或相關(guān)因

3、素已知病因或相關(guān)因素：結(jié)締組織病結(jié)締組織病職業(yè)因素職業(yè)因素藥物副作用藥物副作用特發(fā)性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性間質(zhì)性肺炎肉芽腫性：肉芽腫性：肉狀瘤病肉狀瘤病過敏性肺泡炎過敏性肺泡炎感染感染 其他類型，例其他類型，例如：如： 淋巴管平滑肌淋巴管平滑肌增多癥增多癥 組織細胞增生組織細胞增生癥癥XILD特發(fā)性肺纖特發(fā)性肺纖維化維化急性間質(zhì)性急性間質(zhì)性肺炎肺炎隱源性機化隱源性機化性肺炎性肺炎呼吸性細支呼吸性細支氣管炎伴氣管炎伴ILD脫屑性間質(zhì)脫屑性間質(zhì)性肺炎性肺炎非特異性間非特異性間質(zhì)性肺炎質(zhì)性肺炎特發(fā)性淋巴特發(fā)性淋巴細胞性間質(zhì)性細胞性間質(zhì)性肺炎肺炎主要的主要的不能分類的不能分類的罕見的罕見的特發(fā)性胸膜特發(fā)性胸

4、膜肺實質(zhì)彈力纖肺實質(zhì)彈力纖維增生癥維增生癥慢性纖維性慢性纖維性吸煙相關(guān)吸煙相關(guān)急性和亞急急性和亞急性性ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277304; ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733748.間質(zhì)性肺部疾?。ㄩg質(zhì)性肺部疾?。↖LD）IPF的概念需要與的概念需要與ILD和和IIP進行區(qū)分進行區(qū)分間質(zhì)性肺疾病(ILD)是一組主要累及肺間質(zhì)是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導致肺泡和肺泡腔，導致肺泡-毛細血管功能單位喪失毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病的總稱的彌漫性肺疾病

5、的總稱特發(fā)性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)是一種病因不明的間質(zhì)是一種病因不明的間質(zhì)性肺炎，屬于性肺炎，屬于ILD疾病疾病譜的一組疾病譜的一組疾病IPFIIP分為主要的分為主要的IIP、罕、罕見的見的IIP和未分類的和未分類的IIPIPF是主要的是主要的IIP中最為中最為重要的一種類型重要的一種類型中華醫(yī)學會呼吸病學分會間質(zhì)性肺疾病學組中華醫(yī)學會呼吸病學分會間質(zhì)性肺疾病學組.中華結(jié)核和呼吸雜志中華結(jié)核和呼吸雜志.2016; 39(6) 427-432.間質(zhì)性肺病間質(zhì)性肺病 (ILD)-ILD- 包含包含 200 多種疾病多種疾病*Not an established clinical di

6、agnosis.1. ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277-304. 2. Travis WD et al. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733-48.特發(fā)性間質(zhì)性特發(fā)性間質(zhì)性肺炎肺炎 (IIPs)1,2特發(fā)性肺纖維化特發(fā)性肺纖維化 (IPF)特發(fā)性非特異性特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎間質(zhì)性肺炎(iNSIP)呼吸性細支氣管呼吸性細支氣管炎炎-伴間質(zhì)性肺病伴間質(zhì)性肺?。≧B-ILD）脫屑性間質(zhì)性肺脫屑性間質(zhì)性肺炎（炎（DIP）隱原性機化性肺隱原性機化性肺炎（炎（COP）急性間質(zhì)性肺炎急性間質(zhì)性肺炎（A

7、IP） 過敏性肺泡炎過敏性肺泡炎 (HP)自身免疫自身免疫 ILDs（AI-ILD）類風濕性關(guān)節(jié)類風濕性關(guān)節(jié)炎炎ILD (RA-ILD)干燥綜合征干燥綜合征ILD系統(tǒng)性紅斑狼系統(tǒng)性紅斑狼瘡（瘡（SLE）ILD多發(fā)性肌炎和多發(fā)性肌炎和皮肌炎（皮肌炎（PM/DM）ILD混合性結(jié)締組混合性結(jié)締組織?。棽。∕CTD）ILD系統(tǒng)性硬系統(tǒng)性硬化癥化癥（SSc）ILD (SSc-ILD) 其他結(jié)締組織其他結(jié)締組織病（?。–TD）ILDs結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病其他其他ILDsILD特發(fā)性淋巴性特發(fā)性淋巴性間質(zhì)性肺炎（間質(zhì)性肺炎（iLIP）特發(fā)性胸膜肺特發(fā)性胸膜肺實質(zhì)彈力纖維實質(zhì)彈力纖維增生癥增生癥未分類的未分類的II

8、Ps具有自身免疫具有自身免疫特征的特發(fā)性特征的特發(fā)性肺炎肺炎(IPAF)*淋巴管肌瘤病淋巴管肌瘤病(LAM)朗格漢斯細胞組織細胞增朗格漢斯細胞組織細胞增生癥生癥(LCH)藥物相關(guān)藥物相關(guān) ILD其他暴露性其他暴露性 ILDs血管炎和肉芽腫性血管炎和肉芽腫性 ILDs其他罕見其他罕見 ILDs7 7IPF的定義的定義“IPF是是一種一種呈呈特定形式的原因不明特定形式的原因不明的的、慢性、進行性、纖維化慢性、進行性、纖維化性成人性成人間間質(zhì)性肺炎質(zhì)性肺炎”1ATS/ERS/JRS/ALAT 2015年特發(fā)年特發(fā)性肺纖維化聲明：診斷和管理詢證性肺纖維化聲明：診斷和管理詢證指南指南Idiopathic

9、 （特發(fā)性）原因不明Pulmonary （肺）和肺部有關(guān)Fibrosis （纖維化）出現(xiàn)疤痕組織Raghu G et al, Am J Resp Crit Care Med 20152016最新版急性加重定義及診斷標準最新版急性加重定義及診斷標準急性加重急性加重1324既往或當前診斷為既往或當前診斷為IPF(與與2007版標準一致版標準一致)多為多為1個月內(nèi)出現(xiàn)急個月內(nèi)出現(xiàn)急性惡化或進展的呼吸性惡化或進展的呼吸困難，無論是否不明困難，無論是否不明原因原因診斷標準診斷標準定義定義急性、呼吸系統(tǒng)癥狀明顯惡急性、呼吸系統(tǒng)癥狀明顯惡化，伴新出現(xiàn)的廣泛肺泡異化，伴新出現(xiàn)的廣泛肺泡異常常HRCT表現(xiàn)為表現(xiàn)

10、為UIP型的基礎(chǔ)型的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)新的兩肺磨玻璃上，出現(xiàn)新的兩肺磨玻璃影和影和(或或)實變影實變影惡化不能完全用心力衰竭惡化不能完全用心力衰竭或液體負荷過多解釋或液體負荷過多解釋Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 1;194(3):265-75. 發(fā)病機制發(fā)病機制: 損傷后傷口的異常愈合損傷后傷口的異常愈合AEC損傷和激活損傷和激活生長因子分泌；多種炎癥反應(yīng)、信號通生長因子分泌；多種炎癥反應(yīng)、信號通路和修復通路激活路和修復通路激活EBM/AEC凋亡凋亡破壞破壞成纖維細胞遷成纖維細胞遷移和增殖移和增殖AEC：肺泡上皮細胞；E

11、BM：上皮基底膜；ECM：細胞外基質(zhì)。King TE, et al. Lancet 2011;378:19491961; Selman M, et al. Ann Intern Med 2001;134:136151.成纖維細胞病成纖維細胞病灶形成（聚集灶形成（聚集體）；凋亡抵體）；凋亡抵抗抗成纖維細胞向成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化；上皮間充質(zhì)化；上皮間充質(zhì)化化ECM積聚積聚（瘢痕形成）（瘢痕形成）纖維化纖維化急性急性/慢性因素共同促進慢性因素共同促進IPF急性加重發(fā)生急性加重發(fā)生Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016

12、 Aug 1;194(3):265-75.肺泡肺泡腔腔小間隙小間隙毛細血管毛細血管腔腔發(fā)展為發(fā)展為IPFIPF巨噬細巨噬細胞胞 遺傳傾遺傳傾向向 環(huán)境暴環(huán)境暴露露 行為因行為因素素細胞凋細胞凋亡亡潛在驅(qū)動潛在驅(qū)動因子因子中性粒細中性粒細胞胞透明膜透明膜水腫水腫急性加急性加重重 遺傳、環(huán)境及行為因素共同促進纖維化，表遺傳、環(huán)境及行為因素共同促進纖維化，表現(xiàn)為細胞外基質(zhì)沉積、實質(zhì)疤痕形成、肺重現(xiàn)為細胞外基質(zhì)沉積、實質(zhì)疤痕形成、肺重構(gòu)構(gòu) 慢性因素，如潛在慢性因素，如潛在的上皮細胞功能障的上皮細胞功能障礙、纖維母細胞累礙、纖維母細胞累積及激活等促進纖積及激活等促進纖維化形成維化形成 急性加重主要有急性

13、事件急性加重主要有急性事件(感染、微感染、微量誤吸及機械牽張量誤吸及機械牽張)誘導，促進廣泛誘導，促進廣泛的肺損傷的肺損傷(表現(xiàn)為早期透明膜形成、表現(xiàn)為早期透明膜形成、間質(zhì)水腫間質(zhì)水腫)11特發(fā)性肺纖維化(IPF)的流行情況1.1.Nalysnyk L, et al. Eur.Respir.Rev. 2012; Nalysnyk L, et al. Eur.Respir.Rev. 2012; 21(126): 355-361.21(126): 355-361. .2.Lai CC, et al. Respiratory Medicine. 2012; 2.Lai CC, et al. Resp

14、iratory Medicine. 2012; 106(11): 1566.106(11): 1566.1.1.一項系統(tǒng)綜述，納入一項系統(tǒng)綜述，納入1990-20111990-2011年間的年間的1515項研究，綜合評估全球及美洲、歐洲、亞洲各地區(qū)項研究，綜合評估全球及美洲、歐洲、亞洲各地區(qū)IPFIPF的患病率及發(fā)病率的患病率及發(fā)病率2.2.一項回顧性隊列研究，納入臺灣衛(wèi)生機構(gòu)和政府的抽樣數(shù)據(jù)一項回顧性隊列研究，納入臺灣衛(wèi)生機構(gòu)和政府的抽樣數(shù)據(jù)(1:3.4)(1:3.4)進行二次分析，共調(diào)查約進行二次分析，共調(diào)查約260260多萬人，評估臺灣多萬人，評估臺灣IPFIPF的發(fā)病情況的發(fā)病情況患病

15、率患病率( (人人/ /每每100000100000人人) )流行病學特征：患者在流行病學特征：患者在IPF診斷后的平均存活時間約為診斷后的平均存活時間約為2-3年年1,21. Ley B, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:431440; 2. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788824;3. King TE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:11711181. 4. Natsuizaka, et al.: Epidem

16、iologic Survey of IPF in Japan初診初診出現(xiàn)癥狀出現(xiàn)癥狀I(lǐng)PFIPF患者存活率的患者存活率的Kaplan-MeierKaplan-Meier圖（圖（n=238n=238）3 3月月存活率存活率日本日本IPF生存率研究生存率研究4 (中位生存時間：中位生存時間：35個月個月)美國美國IPF前瞻性研究前瞻性研究3 (中位生存時間：中位生存時間：2.9年年) 對對238例例IPF患者進行了前瞻性分析，發(fā)現(xiàn)從初診算起患者進行了前瞻性分析，發(fā)現(xiàn)從初診算起，患者的中位存活時間為，患者的中位存活時間為2.9年。年。流行病學特征：死亡率高于很多癌癥，流行病學特征：死亡率高于很多癌癥

17、，5年生存率年生存率10%10%華法林和安慰劑比較全因死亡華法林和安慰劑比較全因死亡華法林和安慰劑比較全因死亡華法林和安慰劑比較全因死亡+ +住院住院 多中心、隨機、雙盲RCT研究，共119病人應(yīng)用伊馬替尼或安慰劑96周，超過96周隨訪，主要終點：疾病進展或死亡時間結(jié)果顯示：伊馬替尼和安慰劑相比沒有統(tǒng)計學差異。Daniels CE, Am J Respir Crit Care Med 2010;181:604610. 2010年臨床研究報道伊馬替尼對IPF肺功能無改善2013年安貝生坦IPF研究入組492例患者中期分析估計達到預估可能性小，提前終止實驗Raghu G, et al.; Ann

18、Intern Med 2013;158: 641649主要終點：主要終點：疾病進展時間（包括死亡、住院、肺功能下降）中期分析顯示：中期分析顯示：安貝生坦組較安慰劑組更多出現(xiàn)疾病進展(9027.4% vs. 28 17.2% P = 0.010; hazard ratio, 1.7495% CI, 1.14 to 2.66)2010年西地那非IPF RCT研究顯示沒有明顯改善肺功能Zisman DA; N Engl J Med 2010;363:620628. 隨機、雙盲、安慰劑對照研究，分為隨機、雙盲、安慰劑對照研究，分為2階段，共階段，共180病人入組。病人入組。第一個階段，西地那非與安慰劑

19、對照第一個階段，西地那非與安慰劑對照12周雙盲研究；周雙盲研究；第二階段，所有患者進行第二階段，所有患者進行12周接受西地那非的開放標簽研究。周接受西地那非的開放標簽研究。主要終點：主要終點：6分鐘步行距離增加分鐘步行距離增加20%患者比例患者比例次要終點：氧合、呼吸困難評分、生活質(zhì)量評分等次要終點：氧合、呼吸困難評分、生活質(zhì)量評分等結(jié)果顯示：主要終點沒有統(tǒng)計學差異，次要終點顯示較小但是有統(tǒng)計學意義差別。結(jié)果顯示：主要終點沒有統(tǒng)計學差異，次要終點顯示較小但是有統(tǒng)計學意義差別。2007年BUILD-1研究，波生坦和安慰劑比較在主要終點：6分鐘步行距離未顯示明顯改善King TE Jr, Behr

20、 J, Brown KK, Am J Respir Crit Care Med 2008;177:7581. 36362005-2010年期間，多項研究多以失敗告終2005-2010年期間，多項研究評估了華法林、波生坦、西地那非、伊馬替尼等藥物治療年期間，多項研究評估了華法林、波生坦、西地那非、伊馬替尼等藥物治療IPF的療的療效，但多以失敗告終，該結(jié)果也與當前指南推薦一致效，但多以失敗告終，該結(jié)果也與當前指南推薦一致Sergew A, et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2015;20(4)537-52.37372005年，IFIGENIA研究報道N-乙酰半胱氨酸延

21、緩IPF肺功能下降趨勢IFIGENIA是一項雙盲、多中心、隨機安慰劑對照研究，納入182例IPF患者，在標準潑尼松+硫唑嘌呤的基礎(chǔ)上隨機接受乙酰半胱氨酸或安慰劑治療，主要終點為12個月時肺活量(VC)改變結(jié)果顯示，治療12個月后，2組VC改變的絕對差異為0.18(P=0.02)Demedts M, et al. N Engl J Med. 2005 Nov 24;353(21):2229-42.38382012年，PANTHER研究結(jié)果否定了PRED/AZA/NAC三聯(lián)方案Dec 2009Oct 2011Jan 2012安慰劑安慰劑/安慰劑安慰劑/NAC安慰劑安慰劑安慰劑安慰劑/安慰劑安慰劑/

22、安慰劑安慰劑NACPRED/AZA/NACstop死亡率死亡率(11% vs 1%)住院率住院率(29% vs 8%) Wells AU, et al. Eur Respir J. 2012 Apr;39(4):805-639392014年，乙酰半胱氨酸與安慰劑比較主要終點FVC無顯著改善兩組死亡率相似：兩組死亡率相似：NACNAC組組4.9%4.9%；安慰劑組；安慰劑組 2.5% 2.5%（P=0.30P=0.30）Martinez FJ, et al. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2093-101.兩組兩組FVC下降相似下降相似P=0.77兩組急性加

23、重發(fā)生率相似兩組急性加重發(fā)生率相似均為均為 2.3% 2.3%（P0.99P0.99）1960197019901980Today20002014年，年，PANTHER研究的發(fā)表，就結(jié)果而言：研究的發(fā)表，就結(jié)果而言：三聯(lián)療法死亡率及不良事件發(fā)生率高，在研究中三聯(lián)療法死亡率及不良事件發(fā)生率高，在研究中期即被停止；期即被停止；與安慰劑組相比，單用與安慰劑組相比，單用NAC組組FVC的變化與之無的變化與之無顯著差異，兩組間的死亡率和急性加重率也無顯顯著差異，兩組間的死亡率和急性加重率也無顯著差異；著差異；1. 第第60周時，單用周時，單用NAC組，預警前精神狀態(tài)、預組，預警前精神狀態(tài)、預警前警前ICE

24、CAP評分均優(yōu)于安慰劑組，且具有統(tǒng)計評分均優(yōu)于安慰劑組，且具有統(tǒng)計學差異；學差異；N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（ N-acetylcysteine , NAC)治療治療的臨床研究歷程的臨床研究歷程70年代，發(fā)現(xiàn)年代，發(fā)現(xiàn)NAC發(fā)揮發(fā)揮直接和間接抗氧化作用，直接和間接抗氧化作用，可用于治療肺纖維化可用于治療肺纖維化2005年，年，IFIGENIA研究發(fā)表于研究發(fā)表于新英格蘭雜志新英格蘭雜志：是第一個大規(guī)模安慰劑對照的國際多中心是第一個大規(guī)模安慰劑對照的國際多中心IPF臨床試驗；臨床試驗；是第一個結(jié)果顯示肺功能改善的試驗；是第一個結(jié)果顯示肺功能改善的試驗；證實了證實了NAC在肺泡水平的抗氧化效果

25、以及治療在肺泡水平的抗氧化效果以及治療IPF的有的有效性；效性；1.同時指出同時指出NAC對于氧化應(yīng)激導致的病理性改變的呼吸對于氧化應(yīng)激導致的病理性改變的呼吸系統(tǒng)疾病，特別是慢阻肺，具有重要的意義；系統(tǒng)疾病，特別是慢阻肺，具有重要的意義；2015年年12月，月，PANTHER后后續(xù)續(xù)基因型基因型研究發(fā)表于研究發(fā)表于美國呼美國呼吸和重癥監(jiān)護醫(yī)學雜志吸和重癥監(jiān)護醫(yī)學雜志：IPF領(lǐng)域，第一個應(yīng)用藥物基領(lǐng)域，第一個應(yīng)用藥物基因?qū)W進行的研究；因?qū)W進行的研究；1.至少至少1/4的的TT型型IPF患者被證患者被證實應(yīng)用現(xiàn)有廉價的富露施可有實應(yīng)用現(xiàn)有廉價的富露施可有效治療效治療IPF；41412015/201

26、6年國內(nèi)外指南共識年國內(nèi)外指南共識一致推薦尼達尼布一致推薦尼達尼布/吡非尼酮用于吡非尼酮用于IPF治療治療推薦使用的藥物包括：推薦使用的藥物包括： 尼達尼布尼達尼布 吡非尼酮吡非尼酮 抗酸藥物抗酸藥物特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識(2016版版)ATS/ERS/JRS/ALAT特發(fā)性肺纖維化指南特發(fā)性肺纖維化指南(2015版版)Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19.中華醫(yī)學會呼吸病學分會問質(zhì)性肺疾病學組中華醫(yī)學會呼吸病學分會問質(zhì)性肺疾病學組.中華結(jié)核和呼吸

27、雜志中華結(jié)核和呼吸雜志. 2016; 39(6): 427-432.多項研究證明，抗酸治療與減緩FVC下降相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)支持了胃食管返流異常假說。1.Lee JS, Collard HR, Lancet Respir Med 2013;1:369376.2. Lee JS, Ryu JH, Am J Respir Crit Care Med 2011;184:13901394. 3. Raghu G. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:13301332. 抗酸治療與減緩抗酸治療與減緩FVCFVC下降相關(guān)下降相關(guān)4343PIPF-004 PIPF-006 合并

28、研究合并研究 Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.A:A:004004研究研究,72,72周自基線改變周自基線改變，吡非尼酮（，吡非尼酮（2403mg/d)2403mg/d)組比安慰劑組比安慰劑組顯著減少了組顯著減少了FVCFVC% %的下的下降（降（p=0.00p=0.001 1）。）。B B：006006研究，研究，7272周自基線改周自基線改變 ， 吡 非 尼 酮 （變 ， 吡 非 尼 酮 （2403mg/d)2403mg/d)與安慰劑組與安慰劑組F V CF V C % % 無 顯 著 差 異 （無 顯 著 差 異 （p=0.5p=0

29、.50101）。）。C C：合并分析，：合并分析，7272周自基線周自基線改變，吡非尼酮組比安改變，吡非尼酮組比安慰劑組顯著減少了慰劑組顯著減少了FVCFVC% %的下降（的下降（p=0.005p=0.005）。）。吡非尼酮吡非尼酮CAPACITY IIICAPACITY III期臨床研究期臨床研究主要終點：主要終點：對對FVC%預計值的影響預計值的影響Kaplan-Meier Kaplan-Meier 分析分析A:004A:004研究，吡非尼酮（研究，吡非尼酮（2403mg/d2403mg/d）組延長無）組延長無進展生存期，死亡或疾病進展的風險下降了進展生存期，死亡或疾病進展的風險下降了36

30、%36%（p=0.023p=0.023）；）；B B：006006研究，吡非尼酮組和安慰劑組無進展生研究，吡非尼酮組和安慰劑組無進展生存期沒有差異（存期沒有差異（p=0.355p=0.355）；）；C C：合并分析，吡非尼酮組比安慰劑組延長無進：合并分析，吡非尼酮組比安慰劑組延長無進展生存期達展生存期達26%26%（p=0.025)p=0.025)。Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.合并研合并研究究 PIPF-PIPF-004004PIPF-PIPF-006006次要終點：吡非尼酮對無進展生存期的影響次要終點：吡非尼酮對無進展生存期的影響4

31、54531.8%22.7%-235ml-428ml治療治療52周后周后:主要終點主要終點吡非尼酮治療組吡非尼酮治療組FVC較基數(shù)平均降低較基數(shù)平均降低235ml，安慰劑組平均降低，安慰劑組平均降低428ml。治療組較安慰劑組治療組較安慰劑組FVC下降平均減少下降平均減少45.1%（p0.001）KingTE. et al., N Engl J Med 2014;370:2083-92.吡非尼酮吡非尼酮ASCENDIII期臨床研究期臨床研究與安慰劑相比，延緩與安慰劑相比，延緩FVC下降下降45%4646吡非尼酮吡非尼酮ASCENDIII期臨床研究次要研究終點：期臨床研究次要研究終點：6MWD和和

32、PFS6MWD下降大于下降大于50米以上的患者數(shù)量，吡非尼酮組較安慰劑組減少米以上的患者數(shù)量，吡非尼酮組較安慰劑組減少27.5% (p=0.0360). （治療（治療組組72例，例，25.9%；安慰劑組；安慰劑組99例，例，35.7%）死亡或者疾病進展風險，吡非尼酮組較安慰劑組降低死亡或者疾病進展風險，吡非尼酮組較安慰劑組降低43% (Hazard Ratio HR=0.57; 95% confidence interval, 0.43-0.77; p=0.0001)27.5%Talmadge E. King, Jr., M.D.et al., NEGM2014吡非尼酮ASCENDIII期臨床

33、研究探索性研究終點：死亡率匯總分析匯總分析CAPACITY試驗和試驗和ASCEND試驗共試驗共 1,247例例IPF患者，患者，吡非尼酮組全因死亡風險比安慰劑組降低吡非尼酮組全因死亡風險比安慰劑組降低 48% (HR=0.52, p=0.0107)吡非尼酮組吡非尼酮組IPF相關(guān)死亡風險比安慰劑組降低相關(guān)死亡風險比安慰劑組降低 68% (HR=0.32, p=0.006)Talmadge E. King, Jr., M.D.et al., NEGM201448尼達尼布：抑制纖維化形成過程的生長因子尼達尼布：抑制纖維化形成過程的生長因子 抑制纖維化形成過程的生長因子可延緩抑制纖維化形成過程的生長因

34、子可延緩IPFIPF疾疾病的進展病的進展1 - FGF和PDGF參與成纖維細胞增殖及細胞外基質(zhì)沉積 2,3 - PDGF 參與成纖維細胞向成肌纖維細胞分化 4 - VEGF參與纖維化形成過程，VEGF信號傳導與新生血管形成機理研究中 5 尼達尼布通過阻斷受體胞內(nèi)尼達尼布通過阻斷受體胞內(nèi)ATPATP結(jié)合位點發(fā)揮抑結(jié)合位點發(fā)揮抑制信號轉(zhuǎn)導的效果制信號轉(zhuǎn)導的效果尼達尼尼達尼布布FGFPDGFVEGF增殖分化細胞外基質(zhì)沉積基質(zhì)沉積纖維化纖維化遷移 FGF: 成纖維細胞生長因子成纖維細胞生長因子 PDGF:血小板源性生長因子血小板源性生長因子VEGF:血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子 TKI：酪氨酸激酶

35、抑制劑酪氨酸激酶抑制劑 針對針對IPFIPF研發(fā)的強效小分子酪氨酸激酶抑制劑（研發(fā)的強效小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKITKI） 抑制細胞內(nèi)抑制細胞內(nèi)酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶受體，其中包括，其中包括FGFRFGFR、PDGFRPDGFR、VEGFRVEGFR。4949尼達尼布尼達尼布INPULSIS III期臨床研究期臨床研究INPULSIS主要終點：主要終點：FVC的年下降率的年下降率125.3 mL/年年(95% CI: 77.7, 172.8)P值值0.000193.7 mL/年年(95% CI: 44.8, 142.7)P值值=0.0002INPULSIS-1INPULSIS-2尼達尼布

36、尼達尼布150 mg bid（n=309）安慰劑組（安慰劑組（N=204）尼達尼布尼達尼布150 mg bid（n=329）安慰劑組（安慰劑組（N=219）校正的校正的FVC年下降率（年下降率（SE）（mL/年）年）Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-20825050INPULSIS：FVC的年下降率的年下降率(匯總分析匯總分析)尼達尼布顯著降低尼達尼布顯著降低FVC年下降率約年下降率約50%校正的FVC年下降率（mL/年）尼達尼布尼達尼布150 mg bid(n=638) 安慰劑安慰劑(n=423)109.9 mL/年年(95% CI:

37、 75.9, 144.0)P值值0.0001Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-208250%5151INPULSIS：中國患者的：中國患者的FVC年下降率年下降率調(diào)整后的調(diào)整后的FVC年下降率年下降率 (mL/年年)尼達尼布尼達尼布 150 mg bid (n=638)安慰劑安慰劑 (n=423)治療集治療集 (觀察病例觀察病例); 所顯示的數(shù)據(jù)是調(diào)整率所顯示的數(shù)據(jù)是調(diào)整率 (SEM). bid, 每日兩次每日兩次; CI, 置信區(qū)間置信區(qū)間; FVC, 用力肺活量用力肺活量中國亞組分析結(jié)果與全球、東亞數(shù)據(jù)結(jié)果一致：尼達尼布治療組中國亞

38、組分析結(jié)果與全球、東亞數(shù)據(jù)結(jié)果一致：尼達尼布治療組FVC年下降率低于安慰劑組，年下降率低于安慰劑組，中國患者，兩組數(shù)據(jù)差異為中國患者，兩組數(shù)據(jù)差異為103.39ml/年年2016 中華醫(yī)學會呼吸分會年會INPULSIS研究中研究中FVC（mL）隨時間變化相較于基線期的改變：匯總數(shù)據(jù)）隨時間變化相較于基線期的改變：匯總數(shù)據(jù)第第5252周時，相較于安慰劑的調(diào)整后平均差異周時，相較于安慰劑的調(diào)整后平均差異Maher T et al. Maher T et al. presented at ATS International Conference, San presented at ATS Inter

39、national Conference, San Francisco, California, USA, 13Francisco, California, USA, 1318 May 2016 18 May 2016 246122436520p=0.6577p=0.6577p=0.361p=0.3619 9p=0.0667p=0.0667p0.000p0.0001 1p0.000p0.0001 1p0.0001p0.0001p0.000p0.0001 1* *110.6 mL 110.6 mL (95% CI: 83.2, (95% CI: 83.2, 137.9)137.9)FVC(mL)相

40、較于基線期的調(diào)整后平均相較于基線期的調(diào)整后平均 (SE)改變改變周周患者人數(shù)尼達尼布 626 616 613 604 587 569 519安慰劑 417 408 407 403 395 383 345安慰劑安慰劑尼達尼布尼達尼布 150 mg bid至首次發(fā)生急性加重的時間（盲態(tài)裁定下）至首次發(fā)生急性加重的時間（盲態(tài)裁定下）：INPULSISINPULSIS 匯總匯總分析分析顯著降低經(jīng)裁定急性加重風險68%68% 尼達尼布尼達尼布150 mg bid（n=638）安慰劑組（安慰劑組（N=423）急性加重 1次的患者，n（%）12 (1.9)24 (5.7)安慰劑組安慰劑組尼達尼布尼達尼布150 mg bidHR 0.32 (95% CI; 0.16, 0.65)p=0.0010Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-2082.至首次確認至首次確認/疑似急性加重時間（天）疑似急性加重時間（天）首次確認首次確認/疑似急性加重的累積發(fā)疑似急性加重的累積發(fā)生率