急性缺血性卒中的治療進(jìn)展

1、急性缺血性卒中的治療進(jìn)展 11-06-04 11:34:00 作者：王運(yùn)良 謝鵬編輯：studa20【關(guān)鍵詞】 急性缺血性卒中;治療進(jìn)展卒中是引起死亡的第三大原因和導(dǎo)致殘疾的主要原因，給社會帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。大多數(shù)為缺血性卒中，顱內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血占15%。美國FDA批準(zhǔn)用于治療發(fā)病3 h以內(nèi)的急性缺血性卒中的唯一藥物是組織纖溶酶原激活物(tPA)，但多數(shù)病人沒能接受tPA治療，最常見的原因是超過3 h的時(shí)間窗。最近提出的治療策略為發(fā)病3 h以上病人治療的安全性和有效性提出新的希望。本文就急性缺血性卒中治療的新進(jìn)展以及從癥狀發(fā)作1 h到數(shù)天常見問題的處理做一綜述。1 早期治療缺血性卒中的

2、早期治療包括穩(wěn)定生命體征、保護(hù)通氣道、供氧、血液動力學(xué)支持，以及神經(jīng)學(xué)評估、腦影像學(xué)檢查和溶栓適應(yīng)證的評估等。1.1 氣道保護(hù)和供氧 急性卒中病人由于吸入和肺炎有呼吸衰竭的危險(xiǎn)，面部和延髓無力或者意識水平改變，對氣道保護(hù)和分泌物清除面臨很大困難。缺氧可加重腦缺血性損害，需密切監(jiān)測病人，目的是使氧飽和度95%。如果病人需要?dú)夤懿骞?，?yīng)給予短效的鎮(zhèn)靜劑，盡量減少與插管有關(guān)的血液動力學(xué)的改變。對需要?dú)夤懿骞艿淖渲胁∪?，還沒有前瞻性實(shí)驗(yàn)研究建立理想的通氣模式。清醒病人常需要壓力通氣，而顱內(nèi)壓(ICP)增高或昏迷病人推薦同步間歇正壓通氣或輔助控制通氣，對ICP升高的病人，呼吸末端正壓10 cmH2O的通

3、氣可能有害1。機(jī)械通氣的病人常需要給予鎮(zhèn)靜劑，但鎮(zhèn)靜劑可引起低血壓和腦灌注壓降低導(dǎo)致額外的腦損傷。異丙酚活性期短，但長期大量使用可產(chǎn)生異丙酚灌注綜合征，多見于兒童患者，成人也可發(fā)生，并有代謝性酸中毒、橫紋肌溶解、低血壓、心動過緩性心律失常和死亡的報(bào)道，提示非連續(xù)性長期使用鎮(zhèn)靜劑應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測病人的神經(jīng)功能變化。1.2 血壓和液體治療 急性缺血性卒中病人在發(fā)病最初幾天常有血壓升高，有多種原因，包括腦缺血的生理性代償、ICP升高、疼痛或發(fā)病前的高血壓。治療高血壓的優(yōu)點(diǎn)包括防止缺血性梗死的出血轉(zhuǎn)化和腦水腫加重，但血壓過低能減少梗死周圍部位的腦血流，使卒中加重。對血壓正常的個(gè)體，維持平均動脈壓于50150

4、 mmHg，長期高血壓病人需要更高的平均動脈壓以維持正常腦血流。由于多數(shù)卒中病人長期患有高血壓，血壓降低可引起腦低灌注和加重缺血。除非病人接受溶栓治療，有急性高血壓如主動脈夾層、高血壓腦病、急性腎衰、急性肺水腫或急性心?；蛘哂衅渌哐獕旱慕勺C如近期手術(shù)外，一般應(yīng)升高血壓而不是使血壓降低。美國卒中協(xié)會指南推薦，除非收縮壓超過200 mmHg或舒張壓120 mmHg，一般不給予降壓治療。如果病人接受溶栓治療，提倡維持收縮壓180 mmHg或舒張壓105 mmHg。如果有血壓降低的指征，應(yīng)提醒避免低血壓。多種降低血壓的藥物，如和腎上腺素能阻滯劑(拉貝洛爾)、鈣通道阻滯劑(尼卡地平)和血管緊張素轉(zhuǎn)

5、化酶抑制劑(依那普利)允許用于卒中病人，因?yàn)檫@些藥物與硝普鈉和肼苯噠嗪相似，擴(kuò)張腦血管或增高ICP的可能性小2。某些顱外或顱內(nèi)血管嚴(yán)重狹窄的腦缺血病人可能從升高血壓中獲得益處，尤其是使用等滲液、新福林、多巴胺或去甲腎上腺素將平均動脈壓升高20%25%者，但應(yīng)密切監(jiān)測病人的神經(jīng)功能和血液動力學(xué)，對這種治療結(jié)果的影響正在評估之中。對缺血性腦損傷病人，治療的目的是達(dá)到最大腦灌注壓和平衡損傷區(qū)腦血流，重要的是評估病人的體液狀態(tài)和糾正脫水，由于卒中病人入院時(shí)可能存在脫水，而且多數(shù)不能耐受口服液體攝入，應(yīng)立即給予輸注生理鹽水，應(yīng)避免給予低滲液，因?yàn)樗鼈兛杉又啬X水腫和升高ICP3。2 診斷2.1 神經(jīng)學(xué)檢查

6、 應(yīng)用國立研究院健康和卒中分級(NIHSS)對卒中病人進(jìn)行有效和重復(fù)的神經(jīng)缺失評估，設(shè)計(jì)系列的神經(jīng)病學(xué)檢查以評估病人的警覺水平、理解力、運(yùn)動、感覺、視覺和語言功能。2.2 影像學(xué)檢查 CT和MRI能對卒中類型(出血或缺血)或腦血管疾病做出快速診斷，先進(jìn)的CT和MRI腦灌注技術(shù)能幫助發(fā)病3 h以外病人的血管再通治療提供益處。CT是最廣泛應(yīng)用的腦成像技術(shù)，CT掃描能排除顱內(nèi)出血，血管腔內(nèi)新鮮血塊有時(shí)在阻塞動脈表現(xiàn)為高密度。CT掃描也能顯示梗死的早期跡象，包括腦實(shí)質(zhì)腫脹(溝回消失)、腦組織(低密度)或灰白質(zhì)分界不清。腦梗死3 h以內(nèi)使用tPA治療的早期征象是出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)輕度增加，但不認(rèn)為是tPA治

7、療的禁忌證，很少見有發(fā)病3 h內(nèi)CT掃描表現(xiàn)大面積低密度區(qū)，證實(shí)癥狀發(fā)作時(shí)間的準(zhǔn)確性非常重要。近10%蛛網(wǎng)膜下腔出血非增強(qiáng)CT表現(xiàn)陰性，對突然嚴(yán)重頭痛而CT掃描正常的病人必須腰穿檢查以排除蛛網(wǎng)膜下腔出血4。應(yīng)用CT血管造影評價(jià)顱內(nèi)和頸部血管狹窄與血管阻塞，需要從周圍血管注射適當(dāng)?shù)牡鈱Ρ葎?150170 ml)，盡管CT血管造影增加腎功能障礙的發(fā)生，但這種危險(xiǎn)相對少。在腦CT血管造影和CT灌注的研究中，同等劑量下，1 075例病人僅4例(0.37%)肌酐增高或0.5 mg/dL，CT血管造影尤其用于治療時(shí)間窗以外血管內(nèi)溶栓的病人，能對血塊的部位和擴(kuò)散提供有價(jià)值的信息，也是動脈血塊溶解的指征。CT

8、血管造影也可用于帶有起搏器或體內(nèi)有其他金屬異物不能進(jìn)行MRI掃描病人的頭頸血管評估，以及幽閉癥或嚴(yán)重疾病不能耐受MRI掃描的病人。灌注CT掃描評估腦灌注能檢測絕對腦血流，有助于證實(shí)腦損傷的可逆程度，缺點(diǎn)是不能在所有血管區(qū)域完全顯像而受到一定限制5。某些研究發(fā)現(xiàn)，灌注CT可以將腦梗死和缺血半暗帶之間區(qū)別開來。所有CT檢查包括非增強(qiáng)CT、CT血管造影和灌注CT可以在10 min內(nèi)完成。MRI對腦實(shí)質(zhì)有較好的分辨率，尤其對小腦和腦干比CT的分辨率高，MRI彌散加權(quán)成像(DWI)檢測水分子的隨機(jī)彌散可發(fā)現(xiàn)早期細(xì)胞中毒性水腫，由于依賴能量的鈉離子和水的交換失敗，缺血性腦損傷極早期水分子運(yùn)動受限。在缺血發(fā)

9、生后數(shù)分鐘DWI顯示異常信號，而非增強(qiáng)CT需在梗死后數(shù)小時(shí)才出現(xiàn)異常信號。并非所有腦損傷的擴(kuò)散受限都是由于腦梗死引起，腦瘤、癲、腦部感染、瘋牛病和中毒代謝性疾病有時(shí)也引起腦損傷部位DWI的擴(kuò)散受限。磁共振血管造影(MRA)對腦和頸部血管評估，采用的是磁場內(nèi)血液運(yùn)動引起的流動空隙，MRA的缺點(diǎn)之一是可能過高估計(jì)動脈狹窄的程度或在沒有完全阻塞時(shí)得出動脈阻塞的印象。MRI灌注加權(quán)磁共振血管造影(PWI)檢測腦組織的相對腦血流，注射順磁性增強(qiáng)劑追蹤檢查最先通過腦實(shí)質(zhì)的物質(zhì)，用于檢測各種參數(shù)，包括注射劑到達(dá)時(shí)間、平均循環(huán)時(shí)間和相對腦血流容積。灌注圖后處理時(shí)間花費(fèi)540 min，應(yīng)用PWI和DWI可以識別

10、36 h時(shí)間窗以外再通治療的益處，大的灌注缺失和小的彌散異常與血管阻塞時(shí)間窗不匹配。癥狀發(fā)作后36 h接受tPA治療的病人，引起血管再通和PWI缺失消失，病人的神經(jīng)狀態(tài)改善。如仍有血管阻塞，DWI損傷可能增加到PWI損害相應(yīng)的程度，臨床改善機(jī)會減小6。2.3 急診實(shí)驗(yàn)室評估和其他檢查 除腦成像外，需快速完成某些實(shí)驗(yàn)檢查以評估病人是否是tPA治療的指征，包括全血細(xì)胞數(shù)、凝血參數(shù)和血糖。所有急性卒中病人應(yīng)完善心電圖檢查，是否存在心肌缺血和心律失常如房顫。應(yīng)檢查血尿素氮和肌酐濃度，尤其對暴露于碘增強(qiáng)劑的病人。在選擇性病人，應(yīng)考慮以下檢查：(1)動脈血?dú)夥治?(2)心臟標(biāo)志物包括肌鈣蛋白和腦鈉尿肽;(

11、3)肝功能和血氨濃度(對意識水平障礙不能解釋其原因者);(4)胸部X線(對呼吸困難和缺氧病人);(5)血培養(yǎng)(發(fā)熱病人考慮膿毒性栓塞);(6)尿液毒理學(xué)篩查(對可能有藥物濫用病人);(7)腦電圖(懷疑有癲者);(8)腰穿(對可疑腦膜炎和蛛網(wǎng)膜下腔出血者);(9)如果頸部受傷或可疑者，頸部CT。3 急性缺血性卒中的治療3.1 抗血小板治療 對不適宜tPA治療的病人，阿司匹林是治療急性卒中唯一被評估的藥物。中國急性卒中試驗(yàn)入選卒中發(fā)作48 h內(nèi)21 106例病人，每日接受阿司匹林160 mg或者安慰劑連續(xù)4周，阿司匹林組病死率復(fù)發(fā)率明顯降低。國際卒中試驗(yàn)表明，隨機(jī)單獨(dú)使用阿司匹林(300 mg/d

12、)、單獨(dú)皮下注射肝素、阿司匹林與肝素合用或卒中發(fā)作時(shí)二者均不用，在阿司匹林組，最初2周卒中復(fù)發(fā)明顯減少，6個(gè)月時(shí)死亡和殘疾有減少趨勢。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，多數(shù)專家同意缺血性卒中48 h內(nèi)使用阿司匹林治療，對接受tPA的病人，應(yīng)在溶栓治療后24 h開始抗血小板治療7。3.2 靜脈溶栓治療 tPA是一種特異的纖維蛋白溶解劑，激活纖溶酶原為纖溶酶，纖溶酶是裂解纖維蛋白的蛋白酶。神經(jīng)疾病和卒中國立研究院(NINDS)急性卒中研究組入選624例病人，于癥狀發(fā)作3 h內(nèi)給予隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，對所有卒中類型，分兩部分研究平評估靜脈tPA作用(75%的推薦劑量為心肌梗死的劑量)，第1部分研究tPA的早期療

13、效，并顯示在治療后24 h NIHSS評分改善4分或以上，3個(gè)月時(shí)功能結(jié)果評估也顯示tPA組結(jié)果改善。這為第2部分研究對結(jié)果的證實(shí)鋪平了道路，第2部分的主要終結(jié)點(diǎn)是3個(gè)月時(shí)應(yīng)用某些指標(biāo)對結(jié)果進(jìn)行評估故：NIHSS、巴塞指數(shù)、改良的Rankin分級、格拉斯哥分級。所有結(jié)果顯示tPA組有一定益處。tPA治療組神經(jīng)學(xué)評分有11%13%的改善，但顱內(nèi)出血比例(6.4%)高于安慰劑組(0.6%)，而病死率類似8。根據(jù)這些結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)在卒中發(fā)作3 h內(nèi)應(yīng)用tPA治療，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，具體情況參見中國卒中治療指南。3.3 超過3 h時(shí)間窗的靜脈溶栓治療 歐洲合作組急性卒中研

14、究(ECASS)完成2項(xiàng)試驗(yàn)評估，癥狀發(fā)作6 h以內(nèi)的中度-嚴(yán)重半球卒中病人接受靜脈tPA治療，ECASS使用心肌梗死劑量的85%(1.1 mg/kg，最大劑量100 mg)，ECASS使用心肌梗死劑量的75%(0.9 mg/kg，最大劑量90 mg)。ECASS入選620例病人，17%終止協(xié)議，主要原因是入院時(shí)CT掃描沒有證實(shí)梗死，排除這部分病人后，tPA組與安慰劑組相比改良的Rankin評分明顯好轉(zhuǎn)。在ECASS的所有入選病人中，治療組癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為20%，安慰劑組7%，出血比例增加可能與tPA的劑量有關(guān)(1.1 mg/kg，最大劑量100 mg)，高于NINDS對tPA的研究。

15、ECASS入選800例病人，3個(gè)月時(shí)主要終結(jié)點(diǎn)顯示結(jié)果良好，解釋為改良的Rankin評分01。對缺血性卒中阿替普酶急性溶栓是一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)，在35 h時(shí)間窗內(nèi)靜脈應(yīng)用阿替普酶，期中分析顯示治療組益處的可能性較低，該研究被極早終止。歐洲和澳大利亞的某些臨床試驗(yàn)對尿激酶治療急性卒中進(jìn)行評估，意大利和歐洲的多中心急性卒中試驗(yàn)用6 h時(shí)間窗靜脈注射尿激酶150萬U(100%的心肌梗死劑量)，澳大利亞使用相同劑量，但時(shí)間窗為4 h，由于治療組出血以及不能被接受的高病死率以及癥狀性顱內(nèi)出血的高發(fā)生率，所有這些試驗(yàn)被早期終止9。3.4 溶栓和抗血小板的新制劑 最近對溶栓藥物進(jìn)行選擇性評估，如蝮蛇抗栓酶，是一種來源于毒蛇的酶，裂解纖維蛋白原并促進(jìn)血管壁釋放內(nèi)源性纖溶酶原激活物。期蝮蛇抗栓酶研究比較了卒中癥狀發(fā)作6 h內(nèi)使用蝮蛇抗栓酶與安慰劑的療效，發(fā)現(xiàn)3個(gè)月時(shí)功能沒有明顯不同，存活組巴塞指數(shù)95(或回歸到卒中前水平)。去氨普酶是在吸血蝙蝠唾液中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白酶，與人類纖溶酶原激活物類似，與tPA比較，前者起效快并引起持續(xù)血管再通作用，根據(jù)期實(shí)驗(yàn)結(jié)果(DEDAS和DIAS試驗(yàn))，對急性卒中伴有MRI或CT半暗帶，時(shí)間窗為39 h，結(jié)果顯示3個(gè)月時(shí)與安慰劑相比沒有明顯不同。單獨(dú)應(yīng)用糖蛋白b/a拮抗劑及與小劑量的tPA合用也進(jìn)行評估