精準醫(yī)學研究進展

1、綜 述精準醫(yī)學研究進展何明燕1，夏景林1,2*，王向東3,4*(1. 復旦大學附屬中山醫(yī)院肝癌研究所，上海 200032；2. 復旦大學附屬閔行醫(yī)院，上海 201100；3. 上海市臨床生物信息學研究所，上海 200032；4. 復旦大學附屬中山醫(yī)院臨床生物信息學研究中心，上海 200032 摘要：基于人類基因組計劃及二代測序技術獲得的大量生物信息學數據，展開人類健康和疾病的相關性研究意義重大。隨著新的疾病管理模型精準醫(yī)學概念逐步得到認可，依據患者內在生物學信息以及傳統臨床癥狀和體征，臨床有望針對患者個4182015 Vol.36 No.6 體實施關于健康醫(yī)療和臨床決策的量身定制。本文從不同平

2、臺組學數據整合標準化模型的建立意義等出發(fā)，簡要綜述有助于精準醫(yī)療的基于分子表型的疾病細分以及靶向特異性藥物的研發(fā)，期待未來靶向藥物的研發(fā)能針對疾病亞型秉承更加特異和更低毒性的原則展開。關鍵詞：精準醫(yī)學；轉化醫(yī)學；組學；靶向治療Development of precision medicineHE Ming-yan1, XIA Jing-lin 1,2*, WANG Xiang-dong3,4*(1. Liver Cancer Institute, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032; 2. Minghang Hospita

3、l, Fudan University, Shanghai 201100;3. Center for Clinical Bioinformatics, Biomedical Research Center, Shanghai 200032;4. Zhongshan Hospital, Shanghai Institute of Clinical Bioinformatics, Fudan University, Shanghai 200032, ChinaAbstract: With the dramatically expanding of biological data, insights

4、 into human health and disease from these data have not kept pace. The concept of precision medicine as a new disease management model now is emerging. It is about the customization of healthcare, with decisions and practices being tailored to the individual patient based on intrinsic biology in add

5、ition to traditional physical “signs and symptoms.” Building a standardized model for the integration of omics data from various platforms is the central mission which is helpful for the development of new taxonomy of diseases to identify diseases subtypes and personalized therapy based on patients&

6、#39; genetic pro les. Furthermore, the development of targeted therapeutic agents have made great progress and evidenced by the improvement of therapeutic ef cacy in clinical trials. Next-generation drugs would be designed for diseases subtypes with more speci city and less toxicity.Key words: preci

7、sion medicine; translational medicine; omics; targeted therapy隨著人類基因組計劃(HGP 完成及二代測序技術興起，生物信息學數據量得到了急劇擴增。然而，在編譯、組織和處理這些數據的效率，提取能真實反應生物過程的數據，通過數據洞察人類健康和疾病等方面，并未能保持同步進展。導致部分信息閑置并不斷增加1。2011年，美國國家科學院(NAS 出版的Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy

8、 of Disease提出，基因組學成果促進收稿日期：2015-01-22；修回日期：2015-05-17作者簡介：何明燕，博士研究生，研究領域為肝癌相關分子生物學機制。通信作者：王向東，教授，博士生導師，近期研究主要集中于臨床生物信息學，疾病特異性生物標志物，腫瘤免疫學以及分子和細胞治療等。夏景林，教授,主任醫(yī)師, 博士生導師，在腫瘤血管生成、肝纖維化的基因治療方面有較深的研究。何明燕, 等. 精準醫(yī)學研究進展.2015年第36卷第6期綜述評論整合生物醫(yī)學信息學和臨床信息學，從而邁向精準謝的遺傳學變異5- 6。2013年，英國首相卡梅倫宣醫(yī)學(precision medicine 的時代1。

9、布實施十萬人基因組計劃，并聲稱該項計劃獲得的精準醫(yī)學是依據患者內在生物學信息以及臨床信息將會作為免費資源公諸于眾7。這些遺傳信息癥狀和體征，對患者實施關于健康醫(yī)療和臨床決策還會與受試者臨床醫(yī)學表型信息關聯，有助于研究的量身定制。其旨在利用人類基因組及相關系列技者發(fā)現與臨床狀況有關的基因信息，并開發(fā)新治療術對疾病分子生物學基礎的研究數據，整合個體或策略，提高精準醫(yī)療7。全部患者臨床電子醫(yī)療病例。精準醫(yī)學與個性化醫(yī)此外，其他大型轉化醫(yī)學項目還包括，如腫療(personalized medicine 不同。個性化醫(yī)療強調為瘤基因圖譜(The cancer genome atlas, TCGA， 個體

10、設計獨特的治療方式，而精準醫(yī)學是服務于疾DNA 元件百科全書(encyclopedia of DNA elements, 病新分類的需求，是整合生物醫(yī)學研究和臨床醫(yī)學ENCODE 8，以及人類蛋白質組計劃(human 信息，并依據不同分子學基礎定義疾病亞型，從而proteome project, HPP 9等。TCGA 包含體細胞突變、達到在分子學水平為臨床疾病亞型群體提供更精確拷貝數變異、mRNA 表達、miRNA 表達、蛋白質表的診斷和治療。達和組織學圖片等各類信息，旨在整合約7 000種近年來，大規(guī)模多水平組學生物學技術(如：人類腫瘤的復雜分子網絡。ENCODE 計劃繪制轉錄蛋白組學、代

11、謝組學、基因組學、轉錄組學及表型區(qū)域，轉錄因子相關區(qū)域、組蛋白修飾區(qū)域、DNA 組學等 以及計算機分析大數據工具的快速發(fā)展，甲基化區(qū)域以及染色體結構，從而闡明編碼人類基為精準醫(yī)學提供了強有力的技術基礎。臨床信息學因組的所有功能性元件8。HPP 計劃旨在深入理解技術的進步如電子醫(yī)療病例等，也為獲得詳細臨床人類基因組計劃預測的約20 000個人類蛋白質編碼數據并對接生物學大數據提供了可能。精準醫(yī)學的基因。近期染色體為中心的HPP 計劃(chromosome-發(fā)展對健康醫(yī)療水平的提高有巨大促進作用2。癌centric human proteome project, C-HPP 9-10及基于癥是一類

12、疾病基因性，多數癌癥隱藏一系列突變或人體組織的HPP 圖譜(tissue-based map of human 變異的原癌基因。精準腫瘤學是精準醫(yī)學的領頭羊。proteome 11已取得一定進展。C-HPP 計劃深入系統腫瘤研究已從癌癥基因組的系統研究中獲益，這些地分析各種已知和遺漏的染色體蛋白質組織/細胞、研究揭示癌癥基因影響細胞信號、染色體、表觀調亞細胞定位以及與人類疾病(如免疫性、代謝性疾節(jié)以及代謝和譜系成熟3。精準醫(yī)學研究刻不容緩，病以及癌癥 的關系。基于人體組織的HPP 圖譜鑒2015年1月美國總統奧巴馬宣布啟動精準醫(yī)學計定了藥物相關性蛋白、癌癥蛋白以及不同組織器官劃4，此舉可以視為

13、醫(yī)學新時代的序幕已經拉開。的代謝差異。此外，分泌組(secretome ，即全部的1 生物信息學和臨床醫(yī)學的轉化研究分泌性蛋白，也是蛋白組的重要部分，約由10%人精準醫(yī)學整合大規(guī)模組學數據和臨床醫(yī)學信息。類基因編碼。其在細胞免疫、黏附、通訊以及藥物轉化醫(yī)學的研究是精準醫(yī)學的重要組成部分。目前，傳送機制中具有重要作用12-13。分泌性蛋白數據庫各地轉化醫(yī)學研究中心不斷涌現，轉化研究項目也(secreted protein database, SPD 收錄了18 000種人以不斷實施。2012年，國際千人基因組計劃研究成員及鼠的分泌性蛋白，包括來自SwissProt 、Trembl 、 在Natu

14、re 雜志發(fā)表了1 092個人類基因數據，繪制Ensembl 和Refseq 等序列信息14。研究細胞分泌組了人類遺傳變異圖譜，表明人群中存在大量的遺傳有助于鑒定疾病診斷、預后及治療反應監(jiān)測的生物變異，這有助于理解不同種族背景以及影響藥物代標記物12。4194192015 Vol.36 No.6盡管涌現的大數據對精確診斷和藥物研發(fā)等具有重要貢獻，但建立疾病知識網絡和新分類系統任重道遠，仍需更深入的精準醫(yī)學研究1。疾病知識網絡將成為一份整合性信息共識，以方便搜索個人基因組、轉錄組、蛋白組、代謝組、表型組、臨床癥狀體征數據、實驗室檢查、環(huán)境暴露以及社會經濟學因素等相關信息。知識網絡的建立將是對疾病

15、機制、發(fā)病機制以及治療的深入理解，將驅動疾病4202015 Vol.36 No.6 巨大進展，選擇作用于特異性遺傳學靶點的治療方案可為患者提供更為安全有效的治療。治療靶點一般是信號通路上信號轉導或轉錄活化的關鍵分子。例如，內皮生長因子受體(EGFR 控制多種調節(jié)細胞生長和增殖的關鍵信號通路?？梢哉f，EGFR 酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKI 掀起了肺癌精準治療的新時代。第一代EGFR-TKI 吉非替尼和埃羅替尼已作為臨床EGFR 突變的非小細胞肺癌(NSCLC 靶向特異性治療藥物。TKI 能有效提高晚期EGFR 突變的NSCLC 無進展生存期(PFS 18-19。其他靶向特異性藥物，如HER2

16、靶向制劑(拉帕替尼、帕妥珠單抗、ABL 抑制劑(伊馬替尼、尼洛替尼、MEK 抑制劑(曲美替尼 和免疫檢查點抑制劑抗細胞毒性T 細胞抗原-4(CTLA-4 單克隆抗體制劑易普利姆瑪等均在癌癥精準醫(yī)療中顯現出巨大的優(yōu)勢和潛力。藥物毒性和治療抵抗是靶向藥物臨床應用的巨大挑戰(zhàn)。新開發(fā)的分子靶向藥物毒性可影響心、肺、皮膚、內分泌和胃腸道等器官20。目前亟待更特異和更有效但低毒性的靶向藥物研發(fā)。原發(fā)性及獲得性治療抵抗也不可避免地發(fā)生一些原本期望獲得良好療效的患者身上。藥物抵抗機制需進一步研究以尋找潛在解決方案并研發(fā)新一代靶向藥物。如EGF-TKI 抵抗不僅與EGFR 第20外顯子T790M 錯義突變有關，

17、還與某些關鍵驅動基因(包括c-MET/HGF、HER2、PIK3CA 、ERK 、BRAF 、CRKL 和AXL 相關的逃逸機制有關21。二代EGFR-TKI 如阿法替尼能共價結合分子EGFR 及HER2，導致不可逆的抑制效應22。第三代EGFR-TKI 致力于克服T790M 介導的藥物抵抗，目前正在進行臨床研究22。此外，免疫治療可能是藥物抵抗的優(yōu)選解決方案。PD-L1抑制劑可提高T 細胞活性，在腫瘤免疫中具有重要作用23。研究表明，EGFR-TKI 能通過下調PD-L1，提高抗腫瘤免疫?？筆D-L1抗體可能是EGFR 突變的NSCLC EGFR-TKI抵抗的優(yōu)選治療方案24。新分類系統的發(fā)

18、展，從而定義疾病亞型。2 基于分子表型的疾病細分基于分子表型的疾病新分類系統發(fā)展在精準醫(yī)學中具有重要作用，有助于探索新治療策略以及新藥開發(fā)，以進一步提高臨床療效。例如，高通量基因表達譜技術證實，曾一度認為性質單一的彌漫大B 細胞淋巴瘤(DLBCL 存在顯著的分子學異質性15。DLBCL 至少存在3種基因表達亞型，即：GCB (germinal-center B-cell-like、 ABC (activated B-cell-like 以及PMBL (primary mediastinal B-cell lymphoma 15-16。這些亞型起源于B 細胞分化的不同階段，存在不同的原癌基因激活

19、特征。在現行的標準療法下，不同的亞型與臨床預后相關。ABC 亞型一般預后不良。ABC 亞型中的基因變異引起NF-B (nuclear factor-B 活性改變，與治療抵抗有關17。Hsp90抑制劑AUY922，能有效靶向ABC 亞型中基因變異引起的NF-B 活性改變，表明其在提高ABC-DLBCL 療效及預后方面具有潛在應用價值17。然而，疾病基因學復雜性決定了單一的組學研究很難系統且完全地解釋疾病的整體生物學行為，從而進行精準的疾病細分。因此，不同組學及組學的整合研究是開發(fā)疾病新分類系統的關鍵。目前，不同組學平臺的數據標準化尚未統一，組學整合研究進展受到一定阻礙。建立組學數據整合標準化模型

20、迫在眉睫。3 靶向特異性藥物靶向特異性藥物在提高臨床療效方面已經取得何明燕, 等. 精準醫(yī)學研究進展.2015年第36卷第6期綜述評論4 數據挖掘Research and a New Taxonomy of DiseaseM . Washington 組學數據為深入理解人類疾病和健康的生物DC: National Academies Press, 2011.學過程提供巨大援助。計算機數據挖掘是優(yōu)化疾病2Reardon S. Precision-medicine plan raises hopesJ . Nature, 候選基因的重要工具。基于基因網絡的共犯原則2015, 517(7536 :

21、540.3Garraway LA, Lander ES. Lessons from the cancer genomeJ . (guilt-by-association, GBA 是數據分析的基本原理，Cell, 2013, 153(1 : 17-37.相同作用組或相同表達數據的基因最可能共享同一4 Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision 生物學功能25。目前，存在各種優(yōu)化疾病候選基因medicine J . N Engl J Med, 2015, 372(9 : 793-795.的數據資源和網絡26。數據資源如，基因本體論5 A

22、becasis GR, Auton A, Brooks LD, et al. An integrated map (gene ontology, GO、KEGG (kyoto encyclopedia of of genetic variation from 1,092 human genomesJ . Nature, genes and genomes 等能進行富集分析對基因及基因2012, 491(7422 : 56-65.6 Kuehn BM. 1000 Genomes Project finds substantial genetic 產物進行功能注釋。NCBI 、LocusLink

23、、Ensemble、variation among populationsJ . J Am Med Assoc, 2012, SwissPro 和TrEmbl 提供已知與疾病相關的蛋白序308(22 : 2322, 2325.列數據。網絡分析可利用局部網絡信息如相鄰結點7 Torjesen I. Genomes of 100,000 people will be sequenced to (direct neighbor、最短路徑(shortest path 和結點度create an open access research resourceJ . Br Med J, 2013, 數(deg

24、ree of a node 等，或整體網絡信息概觀整體347: f6690.網絡拓撲結構優(yōu)化候選基因26。8 Anon. An integrated encyclopedia of DNA elements in the 數據深入挖掘方法為研究者優(yōu)化候選基因帶來human genomeJ . Nature, 2012, 489(7414 : 57-74.9Paik YK, Jeong SK, Omenn GS, et al. The Chromosome-了巨大益處，但不應忽略該方法的弊端和限制。如Centric Human Proteome Project for cataloging pr

25、oteins GO 及KEGG 上注釋的功能基因不全面，必然導致encoded in the genomeJ . Nat Biotechnol, 2012, 30(3 : 一些關鍵分子或通路的遺漏。目前多數數據挖掘工221-223.具都是依靠曾報道過的疾病相關數據信息進行分析，10 Paik YK, Omenn GS, Thongboonkerd V, et al. Genome-wide這也限制了新的疾病相關基因預測潛力。proteomics, Chromosome-Centric Human Proteome Project 5 結語(C-HPP , part J . J Proteome

26、 Res, 2014, 13(1 : 1-4.11 Uhlen M, Fagerberg L, Hallstrom BM, et al. Proteomics.精準醫(yī)學是服務于生物信息學及臨床醫(yī)學信息Tissue-based map of the human proteomeJ . Science, 2015, 發(fā)展的需求，顯現出巨大的發(fā)展?jié)摿Α＝⒉煌?47(6220 : 1260419.臺的組學數據整合標準化模型是精準醫(yī)學的關鍵任12 Pavlou MP, Diamandis EP. The cancer cell secretome: a good務，有助于開發(fā)疾病新分類系統、定義疾病

27、亞型并source for discovering biomarkers?J . J Proteomics, 2010, 根據患者遺傳學特征進行個性化治療。此外，靶向73(10 : 1896-1906.特異性藥物的研發(fā)取得了巨大進展，且臨床療效已13 Skalnikova H, Motlik J, Gadher SJ, et al. Mapping of the獲得證實。未來靶向藥物的研發(fā)有望針對疾病亞型，secretome of primary isolates of mammalian cells, stem cells and derived cell linesJ . Proteomi

28、cs, 2011, 11(4 : 691-708.秉承更加特異和更低毒性的原則進行，值得期待。14 Chen Y, Yu P, Luo J, et al. Secreted protein prediction systemcombining CJ-SPHMM, TMHMM, and PSORTJ . Mamm參考文獻：Genome, 2003, 14(12 : 859-865.1National Research Council (US Committee. Toward Precision 15 Dunleavy K, Roschewski M, Wilson WH. Precision

29、treatmentMdedicine:Building a Knowledge Network for Biomedicalof distinct molecular subtypes of diffuse large B-cell4214212015 Vol.36 No.6lymphoma: ascribing treatment based on the molecular phenotype J . Clin Cancer Res, 2014, 20(20 : 5182-5193.16 Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of m

30、olecularprofiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphomaJ . N Engl J Med, 2002, 346(25 : 1937-1947.17 Tsai HJ, Shih NY, Kuo SH, et al. AUY922 effectively targetsagainst activated B cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and low-grade lymphoma cells harboring

31、genetic6(1 : 4-14.21 Sacher AG, Jänne PA, Oxnard GR. Management of acquiredresistance to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors in patients with advanced non-small cell lung cancerJ . Cancer, 2014, 120(15 : 2289-2298.22 Yap TA, Popat S. Toward precision medicine with next-generation

32、 EGFR inhibitors in non-small-cell lung cancerJ . Pharmgenomics Pers Med, 2014, 7: 285-295.23 Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, andimmune correlates of anti-PD-1 antibody in cancerJ . N Engl J Med, 2012, 366(26 : 2443-2454.24 Chen N, Fang W, Zhan J, et al. Up-regulation of PD-L1 byEGFR activation mediates the immune escape in EGFR-driven NSCLC: Implication for optional immune targeted therapy for NSCLC patients with EGFR mutationJ . J Thorac Oncol, 2015.