胺碘酮應(yīng)用指南解讀(幻燈片+文)

1、可達龍可達龍用科學(xué)挽救生命用科學(xué)挽救生命鹽鹽 酸酸 胺胺 碘碘 酮酮胺碘酮應(yīng)用指南解讀胺碘酮應(yīng)用指南解讀1. 簡史簡史(1) 胺碘酮胺碘酮(amiodarone AM)于于1962年在年在Belgium(Labqz 1nc) 合成合成(2) 60年代它作冠脈擴張劑治療心絞痛年代它作冠脈擴張劑治療心絞痛 (Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500)(3) 70年代年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治療把它引入抗心律失常治療(歐美、南非歐美、南非)(4) 1985年美國年美國FDA通過用于危及生命的通過用于危及生命的VT/VF

2、，也用于，也用于AF2. 早期藥理學(xué)和藥代動力學(xué)的認識早期藥理學(xué)和藥代動力學(xué)的認識80年代已基本認識了它的電生理作用和藥代動力學(xué)年代已基本認識了它的電生理作用和藥代動力學(xué)(1) 延長心肌細胞動作電位，包括旁道，具奎尼丁樣作用延長心肌細胞動作電位，包括旁道，具奎尼丁樣作用(2) 具具 受體阻滯作用受體阻滯作用(3) 抑制心肌收縮力低于其他抑制心肌收縮力低于其他AAD(4) 除抑制除抑制SAN、AVN活性外，無其他電生理毒性活性外，無其他電生理毒性(5) 600mg/d，10天后攝取量與排量相等天后攝取量與排量相等(6) 脂肪、肌肉含量脂肪、肌肉含量1030倍于血漿量倍于血漿量(7) 血濃度與抗心

3、律失常活性無相關(guān)性血濃度與抗心律失常活性無相關(guān)性3. 為何現(xiàn)在要制訂應(yīng)用指南為何現(xiàn)在要制訂應(yīng)用指南(1) 90年代后年代后AM使用全球性增長使用全球性增長 到到1998年占了總的抗心律失常藥物處方的年占了總的抗心律失常藥物處方的24.1 其中歐洲占其中歐洲占34.5 北美占北美占32.8 拉丁美洲占拉丁美洲占73.8 亞洲國家占的比例較小亞洲國家占的比例較小(2) AM使用范圍擴大，幾乎適用于各種室上速和室速使用范圍擴大，幾乎適用于各種室上速和室速(3) 其有效性和安全性有了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)其有效性和安全性有了循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 因此有必要規(guī)范它的使用方法、指征因此有必要規(guī)范它的使用方法、指征 ( Co

4、nnol ST Circulation 1999: 100:2025-2034)4. 藥動學(xué)特征藥動學(xué)特征(1)正確使用正確使用AM，必需了解它的藥動學(xué)，必需了解它的藥動學(xué)(1) 脂溶性，口服吸收不完全脂溶性，口服吸收不完全(30%50%)(2) 被組織廣泛攝取，但個體差別甚大被組織廣泛攝取，但個體差別甚大(3) 清除半衰期清除半衰期 靜注從血液中消失很快，分布到組織靜注從血液中消失很快，分布到組織(不是真正的不是真正的T 1/2) 口服真正的清除半衰期口服真正的清除半衰期60天以上天以上藥動學(xué)特征藥動學(xué)特征(2)(4) 達到組織穩(wěn)態(tài)濃度，需有較長的負荷期達到組織穩(wěn)態(tài)濃度，需有較長的負荷期(達

5、數(shù)周以上達數(shù)周以上)(5) 600mg/d1200mg/d口服負荷口服負荷12周，不一定能見到預(yù)周，不一定能見到預(yù) 期治療效果，不代表遠期無效期治療效果，不代表遠期無效(6) 負荷量越大，起效越快負荷量越大，起效越快(7) 血濃度測定并不能預(yù)示臨床治療效果血濃度測定并不能預(yù)示臨床治療效果 藥動學(xué)特征藥動學(xué)特征(3)(8) AM活性代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮活性代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮(DEA) 長期應(yīng)用，長期應(yīng)用，DEA血濃度可超過母藥血濃度可超過母藥(9) 血漿濃度血漿濃度(AM)超過超過2.5mg/L，則毒性危險，則毒性危險 (10) 室速、室上速遠期治療的最佳維持量室速、室上速遠期治療的最佳維持量

6、200400mg/d 個別病例個別病例100mg/d也能有效也能有效(11) AM通過腎臟途徑排出很小，腎功能不全者應(yīng)用安全，通過腎臟途徑排出很小，腎功能不全者應(yīng)用安全， AM及及EAD不能經(jīng)透析排出不能經(jīng)透析排出5. AM急性電生理作用急性電生理作用 (動作電位動作電位 1)(1) 降低降低Vmax(2) 表現(xiàn)濃度、頻率、電壓依賴表現(xiàn)濃度、頻率、電壓依賴(3) 對靜息膜電位無影響對靜息膜電位無影響(4) 對對APD影響，分歧意見較多影響，分歧意見較多 基本不影響基本不影響QT間期間期(5) 可抑制慢反應(yīng)細胞活性可抑制慢反應(yīng)細胞活性AM急性電生理作用急性電生理作用(離子通道離子通道 2)(1)

7、 抑制抑制INa 0.17.3M，IC50 3.6 M 鈉通道從失活狀態(tài)恢復(fù)延遲鈉通道從失活狀態(tài)恢復(fù)延遲 使用依賴阻滯使用依賴阻滯 膜電位降低，膜電位降低，INa抑制加強抑制加強(電壓依賴阻滯電壓依賴阻滯)(2) 抑制抑制ICa-L 13 M 失活態(tài)阻滯強于靜息態(tài)失活態(tài)阻滯強于靜息態(tài) 使用依賴使用依賴 3HNitrendipine證明證明AM的的IC500.25 M (競爭抑制競爭抑制)(3) 抑制外向電流抑制外向電流 AM 10 M抑制抑制Iks AM也能抑制也能抑制Ikr(5 M) 對對Ito的抑制作用尚不清楚的抑制作用尚不清楚 AM 1020 M抑制抑制Ik1的內(nèi)向、外向成分分別的內(nèi)向、

8、外向成分分別14 (-120mV)、12(-50mV) 抑制抑制IK.Na 0.1-10 M， IC50 1 M 有助于治療急性心肌缺血、洋地黃過量、快速有助于治療急性心肌缺血、洋地黃過量、快速 心律失常心律失常 抑制抑制IKACh IC502 M，有助于中止，有助于中止AF AM的急性電生理作用的急性電生理作用(特征特征3)(1) 抑制內(nèi)向抑制內(nèi)向INa、ICa-L 呈電壓、使用依賴呈電壓、使用依賴 抑制心肌細胞興奮性抑制心肌細胞興奮性(自律自律)和傳導(dǎo)性和傳導(dǎo)性(2) 對對Iks、Ikr、IKACh、IKNa都有抑制作用都有抑制作用 抑制抑制Ik1的濃度較大的濃度較大 抑制抑制Ito的作用

9、尚不清楚的作用尚不清楚(3) 急性急性AM對對APD影響不定的原因影響不定的原因 AM對內(nèi)向電流的抑制使對內(nèi)向電流的抑制使APD縮短縮短 AM對外向電流抑制使對外向電流抑制使APD延長延長 AM濃度不同、實驗動物不同、心肌組織不同、濃度不同、實驗動物不同、心肌組織不同、 實驗條件不同，對內(nèi)向外向電流有區(qū)別實驗條件不同，對內(nèi)向外向電流有區(qū)別6. AM慢性電生理作用慢性電生理作用(動作電位動作電位 1) 對房、室、對房、室、SAN、AVN、浦氏纖維的、浦氏纖維的APD均延長，均延長， 相應(yīng)的相應(yīng)的REP也延長也延長 慢性口服的慢性口服的I 類作用有較大的分歧意見類作用有較大的分歧意見 以以Sing

10、h和和Gallagher二組學(xué)者意見，對二組學(xué)者意見，對Vmax無影響無影響 以以Mason等學(xué)者意見，等學(xué)者意見，Vmax表現(xiàn)使用抑制表現(xiàn)使用抑制 一般認為對一般認為對Vmax無影響，在高組織濃度時無影響，在高組織濃度時Vmax輕輕 度抑制度抑制(18%) APD延長的頻率依賴與其他延長的頻率依賴與其他III類藥物不同類藥物不同 AM表現(xiàn)表現(xiàn)APD延長，頻率依賴呈延長，頻率依賴呈“鐘鐘”形形 或隨頻率增加或隨頻率增加(0.13.3HZ)呈線性延長呈線性延長 Ikr阻滯劑阻滯劑APD呈反轉(zhuǎn)使用依賴呈反轉(zhuǎn)使用依賴AM慢性電生理作用慢性電生理作用(離子流離子流 2) AM 80100mg /kg/

11、d 7天天4周周 ICa-L 電流密度電流密度 1362 Ikr 電流密度電流密度 61 Iks 電流密度電流密度 45 Ito 電流密度電流密度 2344 Ik1 電流密度電流密度 44 因此慢性因此慢性AM作用突出表現(xiàn)作用突出表現(xiàn)APD延長延長 AM慢性電生理作用慢性電生理作用(特征特征 3)有似心臟甲減樣反應(yīng)有似心臟甲減樣反應(yīng) APD延長延長 Iks抑制抑制 心動過緩心動過緩 受體密度受體密度 心臟心臟ATP酶活性酶活性 Na/K ATP酶活性酶活性7. AM慢性作用機制慢性作用機制(1) 長期服用長期服用AM者，者，Kv1.5的的mRNA明顯降低明顯降低(41%)(2) Kv1.5通道

12、的基因表達，受通道的基因表達，受AM的慢性作用而下調(diào)的慢性作用而下調(diào)(3) 分子生物學(xué)研究表明，在分子生物學(xué)研究表明，在AM的慢性作用下，的慢性作用下，Kv家家 族通道結(jié)構(gòu)和功能已不同于原來的通道族通道結(jié)構(gòu)和功能已不同于原來的通道(4) AM的慢性作用在基因水平上修飾了鉀通道表達的慢性作用在基因水平上修飾了鉀通道表達(5) 正常鉀通道的表達需正常鉀通道的表達需T3介導(dǎo)介導(dǎo) AM在細胞或亞細胞水平上拮抗了在細胞或亞細胞水平上拮抗了T3 AM拮抗拮抗T3經(jīng)下列三途徑：經(jīng)下列三途徑： 抑制抑制T3、T4進入細胞內(nèi)進入細胞內(nèi) 抑制抑制T4轉(zhuǎn)成轉(zhuǎn)成T3 抑制抑制T3與核受體結(jié)合與核受體結(jié)合(7) 實際上

13、實際上AM抑制了抑制了T3對鉀通道基因的正常表達對鉀通道基因的正常表達8. AM代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物DEA作用作用(1) 長期應(yīng)用長期應(yīng)用AM，它的代謝產(chǎn)物，它的代謝產(chǎn)物DEA可在心肌積聚可在心肌積聚(2) AM對對Vmax的慢性影響有較大的差別與的慢性影響有較大的差別與AM和和DEA在在 心臟積聚有關(guān)心臟積聚有關(guān) 高積聚高積聚(AM 55104g/g，DEA 5666 g/g)，明顯，明顯 抑制抑制Vmax和傳導(dǎo)速度和傳導(dǎo)速度 低積聚低積聚(AM 415g/g，DEA 13 g/g)可忽略可忽略I 類類 作用作用(3) AM、DEA積聚高低反映了不同物種的藥動學(xué)差別積聚高低反映了不同物種的藥動學(xué)

14、差別(4) 據(jù)放射配體結(jié)合研究，據(jù)放射配體結(jié)合研究，DEA與鈉通道結(jié)合能力與與鈉通道結(jié)合能力與AM相相 似，但鈣通道結(jié)合能力只及似，但鈣通道結(jié)合能力只及AM的的1/10(5) DEA的急性灌注試驗，不延長心室肌的的急性灌注試驗，不延長心室肌的APD延長，浦延長，浦 氏纖維的氏纖維的APD略有縮短，略有縮短，SAN活性有活性有 DEA的單次靜注增寬的單次靜注增寬QRS波，比波，比AM強強2.6倍倍 可見在評價可見在評價AM慢性作用時，還有慢性作用時，還有DEA參與，增加了復(fù)參與，增加了復(fù) 雜性雜性9. 哪些心律失常病人適合選用哪些心律失常病人適合選用AM(1) 危及生命的室性心律失常危及生命的室

15、性心律失常(FDA批準批準) 此類心律失常指室顫此類心律失常指室顫(VF) 和血液動力學(xué)不穩(wěn)定室速和血液動力學(xué)不穩(wěn)定室速(VT) 尤其適用于：尤其適用于： . 急性或陳舊性心肌梗死者急性或陳舊性心肌梗死者 . 左室功能不全或慢性充血性心衰者左室功能不全或慢性充血性心衰者 . 心?；蛐募〔♀栏呶２荒苤踩胄墓；蛐募〔♀栏呶２荒苤踩隝CD者者 .植入植入ICD頻發(fā)電擊者頻發(fā)電擊者(2) 房顫復(fù)律或維持竇律房顫復(fù)律或維持竇律(未經(jīng)未經(jīng)FDA批準批準)，但共識為適應(yīng)證，但共識為適應(yīng)證， 用于：用于： 器質(zhì)性心臟病器質(zhì)性心臟病AF 尤其心梗、心衰陣發(fā)性尤其心梗、心衰陣發(fā)性AF 既往史無器質(zhì)性心臟病，但

16、既往史無器質(zhì)性心臟病，但AF其他藥物不能控制或其他藥物不能控制或 不能耐受不能耐受(3) 非持續(xù)性室速或頻發(fā)室早者，限用于：非持續(xù)性室速或頻發(fā)室早者，限用于： 左心功能不全，左心功能不全，EF2000mg/d者，低血壓多見者，低血壓多見(4) 通常靜脈用藥維持通常靜脈用藥維持34天，不能口服者也有維持天，不能口服者也有維持 36周周(5) 藥液濃度藥液濃度2mg/ml(5%葡萄糖液葡萄糖液)者宜選用大靜脈，者宜選用大靜脈， 以免發(fā)生靜脈炎以免發(fā)生靜脈炎(發(fā)生率發(fā)生率1周者周者 改口服改口服400mg/d 二周后二周后200mg/d 720mg/d1周者周者 改口服改口服600mg/d 二周后二

17、周后200mg/d(2) 口服生物利用度口服生物利用度3050、靜脈生物利用度、靜脈生物利用度70 因此靜脈負荷比口服負荷有效因此靜脈負荷比口服負荷有效(3) 長期口服長期口服AM者，有心律失常復(fù)發(fā)，也可靜脈再負荷者，有心律失常復(fù)發(fā)，也可靜脈再負荷 (監(jiān)測監(jiān)測QT 不延長者提示心肌內(nèi)積蓄量不足不延長者提示心肌內(nèi)積蓄量不足)13. AM轉(zhuǎn)復(fù)轉(zhuǎn)復(fù)AF(1) 轉(zhuǎn)復(fù)轉(zhuǎn)復(fù)48h內(nèi)內(nèi)AF 先給靜脈負荷先給靜脈負荷150300mg靜注，靜注，20mg/kg 24h靜滴靜滴 600mg/d一周，一周，400mg/d一周，一周，200mg/d維持竇律維持竇律 有效轉(zhuǎn)復(fù)律可達有效轉(zhuǎn)復(fù)律可達5595(2) 超過超過

18、48h AF轉(zhuǎn)復(fù)轉(zhuǎn)復(fù) 華發(fā)令抗凝，華發(fā)令抗凝，INR 2.03.0 600mg/d一周，一周，400mg/d一周，一周，200mg/d 維持維持 不能轉(zhuǎn)復(fù)者電復(fù)律不能轉(zhuǎn)復(fù)者電復(fù)律14. AMI中中AM的應(yīng)用的應(yīng)用(1) 持續(xù)性單形性持續(xù)性單形性VT，不伴心絞痛、肺水腫、低血壓，不伴心絞痛、肺水腫、低血壓 AM 150mg iv/10min (或或5mg/kg)，1015min可重復(fù)可重復(fù) 150mg，隨后，隨后1mg/min 6h靜滴靜滴(360mg)，0.5mg/min 靜滴靜滴18h(540mg)，24h控制在控制在2.2克以內(nèi)克以內(nèi)(I、B)(2) 持續(xù)性持續(xù)性AF/AFL 伴血液動力學(xué)

19、障礙或進行性缺血表現(xiàn)伴血液動力學(xué)障礙或進行性缺血表現(xiàn) 電復(fù)律不能轉(zhuǎn)復(fù)電復(fù)律不能轉(zhuǎn)復(fù) 電復(fù)律后電復(fù)律后AF/AFL復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) AM按以上劑量靜注后口服按以上劑量靜注后口服 (I、C)15. 心衰中心衰中AM的應(yīng)用的應(yīng)用(1) 器質(zhì)性心臟病，尤其左心功能不全，有過器質(zhì)性心臟病，尤其左心功能不全，有過VT/VF者者 無條件植入無條件植入ICD，應(yīng)用，應(yīng)用AM作二級預(yù)防作二級預(yù)防 推薦應(yīng)用推薦應(yīng)用AM理由：理由： . 2年內(nèi)減少心律失常事件年內(nèi)減少心律失常事件60 . 負性肌力作用最小負性肌力作用最小 . 促心律失常發(fā)生率最低促心律失常發(fā)生率最低 . 按經(jīng)驗應(yīng)用按經(jīng)驗應(yīng)用AM，優(yōu)于其他電生理指導(dǎo)下應(yīng)用，

20、優(yōu)于其他電生理指導(dǎo)下應(yīng)用AAD(2) 心衰心衰 SCD一級預(yù)防一級預(yù)防(SCDHeFT) 應(yīng)選應(yīng)選ICD AM不能降低猝死率，也不增加死亡率不能降低猝死率，也不增加死亡率(3) 心衰心律失常機制心衰心律失常機制 HF者室律失常常見，死于者室律失常常見，死于SCD占占50左右左右 HF者者Ito、Ikr、Iks、ICa-L降低，復(fù)極時間延長降低，復(fù)極時間延長 HF者者Na/Ca交換活性交換活性，Ik1， 受體反應(yīng)受體反應(yīng)， 三者促成三者促成DAD DAD觸發(fā)活性構(gòu)成觸發(fā)活性構(gòu)成HF VT/VF的主要機制，的主要機制，AM治療治療 有利于抑制有利于抑制DAD活性活性16. 室性心律失常室性心律失常

21、AM應(yīng)用應(yīng)用(1) 室速易復(fù)發(fā)者，或室速易復(fù)發(fā)者，或VF未植入未植入ICD者，需用者，需用AM 防治防治(2) AM 起始起始8001600mg/d分次到總負荷分次到總負荷10克克(3) 長期應(yīng)用長期應(yīng)用200300mg/d維持維持(4) 高危者可與高危者可與 阻滯劑合用阻滯劑合用17. AM在在AAD中特殊地位中特殊地位(1) AM延長復(fù)極時間，但不同于其他延長復(fù)極時間，但不同于其他III類藥物類藥物 即使即使QT顯著延長，幾乎不發(fā)生顯著延長，幾乎不發(fā)生TdP 使用不需監(jiān)測使用不需監(jiān)測QT間期間期(2) 在快速心率時表現(xiàn)鈉通道阻滯，但無在快速心率時表現(xiàn)鈉通道阻滯，但無I類藥物的促心類藥物的促

22、心 律失常作用律失常作用(3) 具具 受體阻滯，但沒有受體阻滯，但沒有 受體阻滯的不良反應(yīng)，受體阻滯的不良反應(yīng)， 受體阻滯相對較弱受體阻滯相對較弱(4) 有鈣通道阻滯，但不帶負性肌力作用，能用于心衰有鈣通道阻滯，但不帶負性肌力作用，能用于心衰(5) 按經(jīng)驗給藥，無需電生理試驗或按經(jīng)驗給藥，無需電生理試驗或Holter指導(dǎo)指導(dǎo)18. AM應(yīng)用絕對禁忌癥應(yīng)用絕對禁忌癥(1) 甲亢甲亢 (2) 肝硬化或其他嚴重肝臟疾病肝硬化或其他嚴重肝臟疾病(3) 彌漫性肺纖維化彌漫性肺纖維化(4) 以前應(yīng)用過有嚴重不良反應(yīng)以前應(yīng)用過有嚴重不良反應(yīng)19. 不良反應(yīng)肺毒性不良反應(yīng)肺毒性(1) (1) 最嚴重的毒性反應(yīng)

23、，最嚴重的毒性反應(yīng)，300mg/d，年發(fā)生率，年發(fā)生率1%(2) 表現(xiàn)咳嗽、氣短、肺間質(zhì)纖維浸潤，肺彌散功能表現(xiàn)咳嗽、氣短、肺間質(zhì)纖維浸潤，肺彌散功能(3) 停藥，有的病例可用皮質(zhì)醇停藥，有的病例可用皮質(zhì)醇(4) 多數(shù)病例可逆多數(shù)病例可逆不良反應(yīng)甲狀腺毒性不良反應(yīng)甲狀腺毒性(2)(1) 最常見，長期服藥者最常見，長期服藥者10，甲減比甲亢多，甲減比甲亢多24倍倍 治療第一年甲減治療第一年甲減6、甲亢、甲亢0.9 200mg/片內(nèi)含碘片內(nèi)含碘74.4mg(2) 甲減診斷甲減診斷 T4、rT3、T3、TSH 甲亢診斷甲亢診斷 T3 、TSH ，沿海地區(qū)較內(nèi)地少，沿海地區(qū)較內(nèi)地少(3) 甲亢停甲亢停

24、AM，甲減可不停，甲減可不停AM，用甲狀腺素替代，用甲狀腺素替代(4) 停停AM2-3個月，甲狀腺功能可恢復(fù)個月，甲狀腺功能可恢復(fù)+臨床癥狀臨床癥狀不良反應(yīng)肝毒性不良反應(yīng)肝毒性(3)(1) 轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，年發(fā)生率升高，年發(fā)生率0.6(2) 很少有自覺癥狀，每很少有自覺癥狀，每6個月查一次肝功能個月查一次肝功能(3) AST高出正常高出正常3倍應(yīng)停藥，除非有危及生命的倍應(yīng)停藥，除非有危及生命的 心律失常心律失常不良反應(yīng)神經(jīng)毒性不良反應(yīng)神經(jīng)毒性(4)(1) 表現(xiàn)：共濟失調(diào)、感覺異常、震顫，外周表現(xiàn)：共濟失調(diào)、感覺異常、震顫，外周N 疾病所致疾病所致(2) 劑量降低時減輕劑量降低時減輕(3) 年發(fā)生率年發(fā)生率0.3(4) 視神經(jīng)病變，視神經(jīng)炎可致失明，期間關(guān)系還不清楚，視神經(jīng)病變，視神經(jīng)炎可致失明，期間關(guān)系還不清楚， 應(yīng)停藥應(yīng)停藥不良反應(yīng)皮膚毒性不良反應(yīng)皮膚毒性(5)(1) 日光過敏性皮炎常見，應(yīng)免日曬日光過敏性皮炎常見，應(yīng)免日曬(2) 皮膚蘭染著色，尤其面部、眼周圍皮膚蘭染著色，尤其面部、眼周圍20. 心臟不良反應(yīng)心臟不良反應(yīng)(1) TdP：有報告在極度：有報告在極度QT間期延長時，間期延長時，TdP發(fā)生率發(fā)生率0.5% 但有二個大型臨床報告，無但有二個大型臨床報告，無