糖尿病治療藥物選擇

1、糖尿病治療藥物選擇以患者為中心以患者為中心-2-2型糖尿病高血糖管理型糖尿病高血糖管理2015年年ADA/EASD發(fā)表了發(fā)表了“以患者為中心以患者為中心2型糖尿病高血糖管理型糖尿病高血糖管理”立場聲明立場聲明2015年年ACCE/ACE糖尿病臨床實踐指南糖尿病臨床實踐指南糖尿病，特別是糖尿病，特別是2型糖尿病就是一種血管疾病，如果沒有心腦血管并發(fā)癥，糖型糖尿病就是一種血管疾病，如果沒有心腦血管并發(fā)癥，糖尿病本身的危害并不嚴重尿病本身的危害并不嚴重糖尿病的并發(fā)癥分為大血管病變和微血管病變糖尿病的并發(fā)癥分為大血管病變和微血管病變糖尿病血管病變是糖尿病患者致死、致殘的重要原因。胰島素分泌不足和胰糖尿

2、病血管病變是糖尿病患者致死、致殘的重要原因。胰島素分泌不足和胰島素抵抗是高血糖和引起糖尿病患者一系列慢性血管并發(fā)癥的主要原因。島素抵抗是高血糖和引起糖尿病患者一系列慢性血管并發(fā)癥的主要原因。糖尿病治療藥物選擇糖尿病合并心血管?。禾悄虿『喜⑿难懿。鹤⒅匚ｋU因素，控制與優(yōu)化治療注重危險因素，控制與優(yōu)化治療 糖尿病大血管病變的預防：全面評估和控制心血管疾病危險因素糖尿病大血管病變的預防：全面評估和控制心血管疾病危險因素(高高血脂、高血壓、高血糖等血脂、高血壓、高血糖等)，并進行適當?shù)目寡“逯委煟⑦M行適當?shù)目寡“逯委?降脂治療：降脂治療降脂治療：降脂治療(主要是他汀主要是他汀)是防治、延緩動脈

3、粥樣硬化最有效是防治、延緩動脈粥樣硬化最有效的手段，在降脂目標上，目前認為的手段，在降脂目標上，目前認為“低一些，好一些低一些，好一些”。 抗血小板：阿司匹林用于糖尿病人群心血管病變的二級預防。阿司匹抗血小板：阿司匹林用于糖尿病人群心血管病變的二級預防。阿司匹林不耐受患者，可選擇氯吡格雷作為替代。林不耐受患者，可選擇氯吡格雷作為替代。 高血壓：降壓目標值：收縮壓高血壓：降壓目標值：收縮壓140mmHg，舒張壓控制在，舒張壓控制在8085mmHg。 血糖：早期嚴格控制對遠期降低大血管病變非常重要，但沒有足夠證血糖：早期嚴格控制對遠期降低大血管病變非常重要，但沒有足夠證據(jù)表明，更加嚴格的血糖控制據(jù)

4、表明，更加嚴格的血糖控制(如如 HbA1c6.5%)可使所有糖尿病合并心可使所有糖尿病合并心血管疾病患者有更進一步的心血管獲益。血管疾病患者有更進一步的心血管獲益。 降糖目標應注重個體化降糖目標應注重個體化 降糖藥物選擇降糖藥物選擇糖尿病治療藥物選擇糖尿病治療藥物選擇治療糖尿病的藥物治療糖尿病的藥物口服降糖藥口服降糖藥GLP-1受體激動劑受體激動劑胰島素胰島素糖尿病治療藥物選擇口服降糖藥口服降糖藥口服降糖藥口服降糖藥雙胍類：減少肝臟葡萄糖的輸出雙胍類：減少肝臟葡萄糖的輸出- -糖苷酶抑制劑：延緩碳水化合物在腸道內(nèi)的消化吸糖苷酶抑制劑：延緩碳水化合物在腸道內(nèi)的消化吸收收磺脲類：促進胰島素分泌磺脲

5、類：促進胰島素分泌格列奈類：促進胰島素分泌格列奈類：促進胰島素分泌噻唑烷二酮類：增加胰島素敏感性噻唑烷二酮類：增加胰島素敏感性DPP-4DPP-4抑制劑抑制劑增加血糖的去路增加血糖的去路減少血糖減少血糖 的來源的來源糖尿病治療藥物選擇糖尿病治療藥物選擇 雙胍類降糖藥雙胍類降糖藥-代表藥物：二甲雙胍代表藥物：二甲雙胍20152015年年ADAADA糖尿病診療標準：如果沒有禁忌證且能夠耐受，二甲雙胍是糖尿病診療標準：如果沒有禁忌證且能夠耐受，二甲雙胍是2 2型糖型糖尿病起始治療的首選藥物。尿病起始治療的首選藥物。作為一線和初始治療藥物：作為一線和初始治療藥物： 心血管方面：具有明確的心血管保護作用

6、（心血管方面：具有明確的心血管保護作用（A A） 低血糖：單用不易發(fā)生低血糖低血糖：單用不易發(fā)生低血糖 對體重的影響：體重稍有減輕（肥胖患者）或保持穩(wěn)定對體重的影響：體重稍有減輕（肥胖患者）或保持穩(wěn)定ADRADR： 胃腸道副作用較常見。胃腸道副作用較常見。 少見情況下可導致乳酸酸中毒，有潛在致死性結(jié)局，少見情況下可導致乳酸酸中毒，有潛在致死性結(jié)局， 對于即將接受靜脈用碘化造影劑對于即將接受靜脈用碘化造影劑( (有造影劑誘導腎衰竭的可能有造影劑誘導腎衰竭的可能) )或外科或外科手術手術( (有循環(huán)受損可能有循環(huán)受損可能) )的患者的患者禁忌癥：禁忌癥： 腎功能損害腎功能損害 心力衰竭心力衰竭糖尿

7、病治療藥物選擇 - -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑-代表藥物：阿卡波糖代表藥物：阿卡波糖對于接受膳食、磺酰脲類、二甲雙胍或胰島素治療的患者仍有額外的降糖作對于接受膳食、磺酰脲類、二甲雙胍或胰島素治療的患者仍有額外的降糖作用。用。 心血管方面：心血管方面：STOP-NIDDM 低血糖：單用不易發(fā)生低血糖（如出現(xiàn)低血糖，需用葡萄糖糾正）低血糖：單用不易發(fā)生低血糖（如出現(xiàn)低血糖，需用葡萄糖糾正） 對體重的影響：無影響對體重的影響：無影響 主要副作用為腸胃氣脹和腹瀉主要副作用為腸胃氣脹和腹瀉與前幾口食物一起嚼服；降低正常人和糖尿病患者餐后的血糖值；老年患者與前幾口食物一起嚼服；降低正常人和糖尿病患者餐后的

8、血糖值；老年患者中使用無需調(diào)整服藥劑量和次數(shù)；嚴重腎功能損害（肌酐清除率中使用無需調(diào)整服藥劑量和次數(shù)；嚴重腎功能損害（肌酐清除率25ml/分）分）禁用。禁用。糖尿病治療藥物選擇磺脲類磺脲類/ /格列奈類格列奈類磺脲類（格列磺脲類（格列 ），血糖濃度降低），血糖濃度降低20%20%，HbA1CHbA1C降低降低1%-2%1%-2%。然而，其效果隨時。然而，其效果隨時間推移而減弱。格列奈類（瑞格列奈、那格列奈）都是短效降糖藥，作用方間推移而減弱。格列奈類（瑞格列奈、那格列奈）都是短效降糖藥，作用方式與磺酰脲類相似，降糖效果也與磺酰脲類相似或略弱。式與磺酰脲類相似，降糖效果也與磺酰脲類相似或略弱。

9、心血管方面：？心血管方面：？ 低血糖：主要不良反應是低血糖低血糖：主要不良反應是低血糖 對體重的影響：體重增加。格列奈類相關體重增加風險與磺酰脲類相近對體重的影響：體重增加。格列奈類相關體重增加風險與磺酰脲類相近格列喹酮：糖尿病伴輕、中度腎功能減退者格列喹酮：糖尿病伴輕、中度腎功能減退者格列美脲：獨特結(jié)合位點帶來快速結(jié)合、快速解離效應，不易發(fā)生低血糖格列美脲：獨特結(jié)合位點帶來快速結(jié)合、快速解離效應，不易發(fā)生低血糖瑞格列奈：主要經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄比例不足瑞格列奈：主要經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄比例不足10%10%。瑞格列奈在降低。瑞格列奈在降低HbA1CHbA1C方面比方面比那格列奈稍微更有效。

10、因此，對于合并慢性腎臟病且不能耐受磺酰脲類的患者，可考那格列奈稍微更有效。因此，對于合并慢性腎臟病且不能耐受磺酰脲類的患者，可考慮將瑞格列奈作為初始治療。慮將瑞格列奈作為初始治療。那格列奈：經(jīng)肝臟代謝，活性代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出。在腎功能減退時，會發(fā)生活性代那格列奈：經(jīng)肝臟代謝，活性代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出。在腎功能減退時，會發(fā)生活性代謝產(chǎn)物蓄積和低血糖。謝產(chǎn)物蓄積和低血糖。糖尿病治療藥物選擇 噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類-代表藥物：吡格列酮、羅格列酮代表藥物：吡格列酮、羅格列酮u 作為單藥治療，降血糖效果很可能比作為單藥治療，降血糖效果很可能比二甲雙胍二甲雙胍稍弱，能使稍弱，能使HbA1C降低個百分降低個

11、百分點。通常不選擇作為初始治療，僅用于二線治療中與其他降糖藥聯(lián)合用藥方點。通常不選擇作為初始治療，僅用于二線治療中與其他降糖藥聯(lián)合用藥方案。如果使用，推薦選擇案。如果使用，推薦選擇吡格列酮吡格列酮，因為，因為羅格列酮羅格列酮治療的致動脈粥樣硬化性治療的致動脈粥樣硬化性血脂譜方面的顧慮更大且有心血管事件風險上升的可能血脂譜方面的顧慮更大且有心血管事件風險上升的可能 心血管方面：心血管方面： 液體潴留、充血性心力衰竭，不推薦用于有癥狀的心力衰竭患者，且液體潴留、充血性心力衰竭，不推薦用于有癥狀的心力衰竭患者，且禁用于禁用于NYHA分級為分級為和和級心力衰竭患者級心力衰竭患者 一些一些meta-分析

12、已質(zhì)疑羅格列酮在心肌梗死風險方面的安全性。分析已質(zhì)疑羅格列酮在心肌梗死風險方面的安全性。 低血糖：單用不易發(fā)生低血糖低血糖：單用不易發(fā)生低血糖 對體重的影響：體重增加對體重的影響：體重增加 其他風險：骨丟失和骨折風險、膀胱癌潛在上升的風險。其他風險：骨丟失和骨折風險、膀胱癌潛在上升的風險。u 不良反應：加重體液潴留，可致水腫和心力衰竭以及骨折的風險增加不良反應：加重體液潴留，可致水腫和心力衰竭以及骨折的風險增加糖尿病治療藥物選擇 DPP-4抑制劑抑制劑-代表藥物：西格列汀、沙格列汀、利格列汀、代表藥物：西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、維格列汀阿格列汀、維格列汀糖尿病治療藥物選擇DPP-

13、4抑制劑抑制劑通過抑制通過抑制DPP-4而減少而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升的水平升高。高。胰島素釋放（增加和延長胰島素釋放（增加和延長GLP-1和和GIP對對細胞的作用）細胞的作用）胰高血糖素分泌（增加和延胰高血糖素分泌（增加和延長長GLP-1對對細胞的作用）細胞的作用）凈效應：凈效應：血糖降低血糖降低糖尿病治療藥物選擇降糖效果小、費用高、臨床經(jīng)驗有限：降糖效果小、費用高、臨床經(jīng)驗有限： 心血管方面：除了應用沙格列汀可使住院的充血性心力衰竭危險增加，心血管方面：除了應用沙格列汀可使住院的充血性心力衰竭危險增加，其他其他DPP-4抑制劑均未使抑制

14、劑均未使CVD增加。沒有證據(jù)證實增加。沒有證據(jù)證實DPP-4抑制劑可以帶來抑制劑可以帶來CVD獲益。獲益。 低血糖：單用不易發(fā)生低血糖低血糖：單用不易發(fā)生低血糖 對體重的影響：無影響對體重的影響：無影響利格列汀利格列汀:是合并慢性腎臟病且有低血糖風險的患者一個較好的初始治療選擇。是合并慢性腎臟病且有低血糖風險的患者一個較好的初始治療選擇。 糖尿病治療藥物選擇GLP-1GLP-1受體激動劑受體激動劑- -艾塞那肽、利拉魯肽和阿必魯肽艾塞那肽、利拉魯肽和阿必魯肽GLP-1被二肽基肽酶被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活）降解失活提高提高GLP-1作用的治療方法作用的治療方法模擬模擬GLP-1GL

15、P-1作用的藥物（腸促胰素類似物）作用的藥物（腸促胰素類似物）或延長內(nèi)源性活性或延長內(nèi)源性活性GLP-1GLP-1的藥物（的藥物（DPP-4DPP-4抑制抑制劑）劑）糖尿病治療藥物選擇GLP-1GLP-1受體激動劑與受體激動劑與DPP-4DPP-4抑制劑的比較抑制劑的比較DPP-4DPP-4抑制劑抑制劑GLP-1GLP-1受體激動劑受體激動劑HbA1cHbA1c降幅（降幅（% %）0.5-1.00.5-1.00.6-1.50.6-1.5給藥方式給藥方式口服口服注射注射作用機制作用機制抑制抑制GLP-1GLP-1降解，提高內(nèi)源性降解，提高內(nèi)源性活性活性GLP-1GLP-1濃度，改善飲食相濃度，改

16、善飲食相關的胰島素分泌，抑制胰高血關的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌糖素分泌GLP-1GLP-1類似物，外源性激活類似物，外源性激活GLP-1GLP-1受體，提高胰島素分泌，受體，提高胰島素分泌，降低胰高血糖素釋放降低胰高血糖素釋放增加增加細胞量細胞量有有有有對體重影響對體重影響不影響體重不影響體重降低體重降低體重胃腸道副作用胃腸道副作用無明顯胃腸道副作用無明顯胃腸道副作用胃腸道副作用非常常見（惡心、胃腸道副作用非常常見（惡心、腹瀉，尤其是在治療之初）腹瀉，尤其是在治療之初）低血糖發(fā)生率低血糖發(fā)生率低低低低糖尿病治療藥物選擇艾塞那肽艾塞那肽(需要一日注射需要一日注射2次或注射長效釋放劑型一周次

17、或注射長效釋放劑型一周1次次)、利拉魯肽、利拉魯肽(一日注一日注射射1次次)或阿必魯肽或阿必魯肽(一周注射一周注射1次次)，都可考慮作為，都可考慮作為2型糖尿病患者使用一種或兩型糖尿病患者使用一種或兩種口服藥物的最大劑量后血糖控制不良時加用的藥物。短期研究顯示在基礎種口服藥物的最大劑量后血糖控制不良時加用的藥物。短期研究顯示在基礎胰島素之上加用一種胰高血糖素樣肽胰島素之上加用一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑可使得達到血糖目標值激動劑可使得達到血糖目標值時的胰島素劑量減少，同時改善胰島素引起的體重增加。目前尚無充足的數(shù)時的胰島素劑量減少，同時改善胰島素引起的體重增加。目前尚無充足的數(shù)據(jù)

18、支持將據(jù)支持將GLP-1激動劑與激動劑與DPP-4抑制劑或餐時胰島素聯(lián)用抑制劑或餐時胰島素聯(lián)用 心血管：評估心血管安全性的試驗尚在進行中心血管：評估心血管安全性的試驗尚在進行中 ELIXA 試驗：利司那肽不增加心血管事件發(fā)生風險試驗：利司那肽不增加心血管事件發(fā)生風險 低血糖：風險較小低血糖：風險較小 體重：減輕體重體重：減輕體重 副作用：主要在胃腸道，特別是惡心、嘔吐和腹瀉，不同試驗中均有副作用：主要在胃腸道，特別是惡心、嘔吐和腹瀉，不同試驗中均有10%-50%的患者發(fā)生。的患者發(fā)生。 不應用于有胰腺炎病史的患者。不應用于有胰腺炎病史的患者。GLP-1激動劑的長期安全性尚未明確。人們已激動劑的

19、長期安全性尚未明確。人們已經(jīng)對胰腺炎和胰腺癌危險的增加產(chǎn)生擔憂，盡管仍缺乏令人信服的證據(jù)經(jīng)對胰腺炎和胰腺癌危險的增加產(chǎn)生擔憂，盡管仍缺乏令人信服的證據(jù)糖尿病治療藥物選擇胰島素治療適應癥胰島素治療適應癥胰島素胰島素1 1型糖型糖尿病尿病糖尿病糖尿病急性代急性代謝紊亂謝紊亂合并嚴合并嚴重感染，重感染，應激狀應激狀態(tài)，嚴態(tài)，嚴重慢性重慢性并發(fā)癥并發(fā)癥圍手術圍手術期期妊娠和妊娠和分娩分娩2型糖型糖尿病口尿病口服降糖服降糖藥療效藥療效不佳不佳繼發(fā)性繼發(fā)性糖尿病糖尿病糖尿病治療藥物選擇20152015年年ADAADA糖尿病診療標準糖尿病診療標準1型糖尿病的藥物治療型糖尿病的藥物治療 大多數(shù)大多數(shù)1型糖尿病

20、患者應該用型糖尿病患者應該用MDI注射（每天注射注射（每天注射34次基礎和餐時胰島素）次基礎和餐時胰島素）或連續(xù)皮下胰島素輸注（或連續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）方案治療。）方案治療。A 應該教育大多數(shù)應該教育大多數(shù)1型糖尿病患者如何根據(jù)碳水化合物攝入量、餐前血糖和預期型糖尿病患者如何根據(jù)碳水化合物攝入量、餐前血糖和預期運動量調(diào)整餐前胰島素劑量。運動量調(diào)整餐前胰島素劑量。E 大多數(shù)大多數(shù)1型糖尿病患者應該使用胰島素類似物以減少低血糖風險。型糖尿病患者應該使用胰島素類似物以減少低血糖風險。A2型糖尿病的藥物治療型糖尿病的藥物治療 在新診斷的在新診斷的2型糖尿病患者，如有明顯的高血糖癥狀和型糖尿病患

21、者，如有明顯的高血糖癥狀和/或血糖或或血糖或A1c水平明顯水平明顯升高，一開始即考慮胰島素治療，加或不加其他藥物。升高，一開始即考慮胰島素治療，加或不加其他藥物。E 如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療在如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療在3個月不能達到或維持個月不能達到或維持A1C目標，加目標，加第二種口服藥物、胰高血糖素樣肽第二種口服藥物、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑或基礎胰島素。）受體激動劑或基礎胰島素。A 由于由于2型糖尿病是一種進行性疾病，許數(shù)型糖尿病是一種進行性疾病，許數(shù)2型糖尿病患者最終需要胰島素治療。型糖尿病患者最終需要胰島素治療。B糖尿病治療藥物選擇胰島素分類胰島

22、素分類按來源分：按來源分：動物胰島素動物胰島素（缺點：與人體胰島素結(jié)構不同，（缺點：與人體胰島素結(jié)構不同，易產(chǎn)生抗體；純度較差，易引易產(chǎn)生抗體；純度較差，易引起過敏反應；易引起注射部位起過敏反應；易引起注射部位脂質(zhì)營養(yǎng)不良：萎縮或肥大）脂質(zhì)營養(yǎng)不良：萎縮或肥大）人胰島素人胰島素按作用時間分：按作用時間分：超短效胰島素超短效胰島素短效胰島素短效胰島素中效胰島素中效胰島素長效胰島素長效胰島素預混胰島素預混胰島素 心血管方面：無影響心血管方面：無影響 低血糖：易發(fā)生低血糖反應低血糖：易發(fā)生低血糖反應 對體重的影響：增重對體重的影響：增重甘精胰島素甘精胰島素-300：能夠更加持久降糖并降低低血糖風：能夠更加持久降糖并降低低血糖風險。險。糖尿病治療藥物選擇糖尿病治療藥