天然吡咯烷二酮類化合物及其生物活性的研究

1、專業(yè)文獻綜述題 目: 天然吡咯烷二酮類化合物及其生物活性 姓 名: 李中平 學 院: 理學院 專 業(yè): 應(yīng)用化學 班 級: 應(yīng)用化學81班 學 號: 2328117 指導教師: 楊春龍 職稱: 教授 2010 年 10 月 10 日南京農(nóng)業(yè)大學教務(wù)處制天然吡咯烷二酮類化合物及其生物活性的研究作者：李中平 指導老師：楊春龍摘要： 吡咯烷-2,4-二酮類化合物廣泛存在于陸上及海洋生物中, 其復雜多變的分子結(jié)構(gòu)和廣譜獨特的生物活性引起人們的極大關(guān)注.許多科研工作者對其進行了大量研究。本文從不同取代基來分類介紹不同的天然吡咯烷兒二酮類化合物。綜述了天然吡咯烷-2,4-二酮類化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性。關(guān)鍵

2、詞： 吡咯烷-2,4-二酮; 生物活性; 進展 Progress in the Studies on Natural Bioactive Pyrrolidine-2,4-diones and biological activity ofAuthor: Feng Yixiao Supervisor: Yang ChunlongAbstract:The naturally occurring pyrrolidine-2,4-dione(tetramic acid)derivatives originating from a variety of marine and terrestrial spe

3、cies have attracted a great deal of interest due to their broad spectrum biological activities and challenging structural complexity.Many scientific research workers have carried on a large amount of it。In this paper ,different substituents to introduce different categories of naturalpyrrolidine-2,4

4、-dione(tetramic acid） This article reviews the natural pyrrolidine-2,4-dione(tetramic acid) , in the structure,biological activity.Keywords: tetramic acid；biological activity；progress 前言:吡咯烷-2,4-二酮(tetramic acid)類化合物最早發(fā)現(xiàn)于20世紀初.直到20世紀60年代,人們發(fā)現(xiàn)許多天然產(chǎn)物中都存在吡咯烷-2,4-二酮結(jié)構(gòu)單元,其重要性才引起廣泛關(guān)注.天然的吡咯烷-2,4-二酮類化合物具有抑菌

5、、抗腫瘤、抗?jié)?、抗病毒、除草等多種活性;其分子結(jié)構(gòu)中存在復雜單元或多個手性中心也吸引了科研工作者進行大量的全合成、結(jié)構(gòu)修飾及構(gòu)效關(guān)系等研究.關(guān)于此類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和生物活性,人們也進行了大量的歸納和總結(jié)1,2.本文從不同取代基來分類介紹不同的天然吡咯烷兒二酮類化合物。綜述了天然吡咯烷-2,4-二酮類化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性的研究進展。 1、 天然吡咯烷-2,4-二酮類化合物 隨著吡咯烷-2,4-二酮類化合物不斷被發(fā)現(xiàn),其應(yīng)用價值不斷被認可,生物學家和化學家對其研究也在不斷地深入,并且逐漸掀起了對吡咯烷-2,4-二酮類化合物的研究熱潮.目前,對這一類化合物的研究主要集中在三個方面:其一,從天然產(chǎn)

6、物中分離吡咯烷-2,4-二酮類化合物,并進行結(jié)構(gòu)鑒定,活性測定;其二,對天然的吡咯烷-2,4-二酮類化合物進行結(jié)構(gòu)修飾及全合成研究;其三,對天然吡咯烷-2,4-二酮類化合物的生物合成途徑進行研究.隨著研究的深入,人們發(fā)現(xiàn),此類化合物大多以3-酰基吡咯烷-2,4-二酮的形式存在,3位的?；?位的羰基與金屬螯合,所形成的金屬螯合物易于穿透細胞膜及在生物體內(nèi)的傳導.此外,3-酰基吡咯烷-2,4-二酮在溶液中主要以4種異構(gòu)體存在(scheme1),其中a與b,c與d之間的轉(zhuǎn)換非常迅速,而a/b轉(zhuǎn)換為c/d需要CC鍵的旋轉(zhuǎn)變得很緩慢.簡單的3-?；量┩?2,4-二酮在溶液和晶體中主要以異構(gòu)體c存在.

7、如3-乙酰基-5-異丙基吡咯烷-2,4-二酮(R1H,R2CH3,R3i-Pr),其4種異構(gòu)體的比例為abcd515800.然而,吡咯烷環(huán)上取代基的變化,尤其是R1和R3的變化,會導致4種異構(gòu)體存在的比例發(fā)生變化2.3-?；量┩?2,4-二酮的主要異構(gòu)體Figure 1 Major tautomers of 3-acylpyrrolidine-2,4-dioneShheme 11.1 簡單的吡咯烷-2,4-二酮類化合物化合物細交鏈孢菌酮酸( tenuzonic acid(1)，簡稱TeA )最初從真菌鏈格孢菌(Alternaria alternata)的發(fā)酵液中分離得到,是鏈格孢菌分泌的一種

8、次生代謝物質(zhì)。證明對葉褐斑病有一定療效3.2004年Gallardo等從真菌Alternariabrassicicola和Alternaria raphani的發(fā)酵液中也分離得到化合物1(Scheme 2)4,并發(fā)現(xiàn)對芽孢幼蟲的生長有抑制作用,而芽孢幼蟲則是蜜蜂產(chǎn)生疫病的主要原因.總之，TeA 具有一定抗菌活性和抗病毒活性，如：脊髓灰質(zhì)炎病毒MEF-l和ECHO-9、副流感病毒-3、痘苗、單純皰疹(HF)等。隨后的研究發(fā)現(xiàn)TeA 還能抑制人類腺癌，其作用機制是阻止氨基酸插入肝微粒體蛋白中。TeA還具有抗美洲幼蟲腐臭病的活性，其MIC為32 g/mL5。1991年，Mary等人研究發(fā)現(xiàn)，注射一定

9、量的TeA，能夠減少老鼠體內(nèi)癌細胞的數(shù)量，減緩癌細胞擴散的速率，進而減少患病老鼠死亡的數(shù)量6。1972年，Cole & Rolinson發(fā)現(xiàn)TeA具有殺蟲活性，對絲光綠蠅的LC50為120g/mL7。Janardhanan K. K. 發(fā)現(xiàn)TeA是一種能引起植物葉子枯萎的非選擇性的植物毒素，對單子葉植物和雙子葉植物都有明顯的毒性。他認為TeA能影響葉中蛋白質(zhì)的合成8。萬佐璽等9研究發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)可用于控制雜草的生長，殺草迅速，可以在處理之后24小時左右表現(xiàn)明顯的藥效，3-5天殺死雜草。另外，該化合物殺草譜廣泛，如對禾本科雜草：狗尾草、稗草等，闊葉雜草：鐵莧菜、豬殃殃等，莎草：牛毛氈、異型莎草等發(fā)生

10、于農(nóng)田中的主要雜草都具有一定的活性。最近的研究表明，化合物1還是植物對羥苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)的抑制劑,對HPPD的抑制活性I50為18mol/L9.葉綠素熒光性實驗表明,化合物1能在光系統(tǒng)II中阻止電子從QA 流向QB,TeA能阻斷植物光系統(tǒng)中QA到QB的電子傳遞10。 是光系統(tǒng)II的新型抑制劑。11TeA作為微生物源物質(zhì)，具有對環(huán)境污染小，殘留少的優(yōu)點。TeA在土壤中的半衰期只有3.22天，屬于易降解類物質(zhì)12。Tenuazonic acid (1)Scheme 2 化合物Melophlins(2)是N-甲基-3-?；量┩?2,4-二酮類化合物,不同的是吡咯烷環(huán)上5位取代基(H或

11、CH3)以及3位上支鏈的長短(Scheme 3).2000年Kobagashi等13從海洋生物Melophlus Sarassinorum中分離得到Melophlins A和B,2003年Wang等14從同樣物種中分離得到Melophlins CQ 等13個化合物,直到2007年,Oda等15報道了Melophlins PS 等4個化合物.在已知的19個Melophlins化合物中,Melophlin C有一定的抗細菌和抗真菌活性.進一步的構(gòu)效關(guān)系研究表明,在吡咯烷5位有甲基取代的化合物,如MelophlinsB, C, P, Q 及R,具有明顯的抗革蘭氏陽性菌活性.Melophlins (2

12、)MelophlinR3R1R2nmMelophlinRR1R2nmAHHH120KHHMe90BMeMeH26LMeHH90CMeMeH35MMeHH80DHHH110NMeHMe80EHHMe110OMeMeH80FHMeH110PMeHH120GHHH100QMeHMe100HHHMe100RMeHH100IHMeH100SMeMeH38JMeHH100Scheme 3 化合物Penicillenols(3)的結(jié)構(gòu)與Melophlins 非常相似,也是N-甲基-3-?；量┩?2,4-二酮類化合物(Scheme 3).2007年Zhu等16在桐花樹的內(nèi)生真菌Penicillium sp.

13、GQ-7中分離得到6個Penicillenol 類化合物,通過CD譜和NMR譜確定了吡咯烷環(huán)上C-5的絕對構(gòu)型,利用MTT細胞毒實驗方法測試化合物的抗癌活性,發(fā)現(xiàn)A1,B1對人白血病細胞HL-60有優(yōu)良活性,IC50分別為0.76和3.20 mol/L.Penicillenols (3)PenicillenolR1R2R3A1CH(CH3)OHHn-PrA2HCH(CH3)OHn-PrB1(Z)-MeC=n-PrB2(E)-MeC=n-PrC1CH(CH3)OHH(E)-CHCHCH3C2HCH(CH3)OH(E)-CHCHCH3Scheme 4 2000 年Jung等17首次從乳酸菌Lact

14、obacillusreuteri中得到1,3-二?；量┩?2,4-二酮類化合物Reutericyclin(4)(Scheme 4).活性測試表明,化合物4對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌有很好的抑制活性,對導致胃潰瘍的沙門氏菌和幽門氏菌有抑制作用.在乙腈溶液中,Reutericyclin 以三種異構(gòu)體存在,其比例為4a4b4c602020.Scheme 5除以上化合物有較系統(tǒng)的研究外,近幾年,結(jié)構(gòu)較為簡單的吡咯烷-2,4-二酮類化合物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn).如化合物Ravenic acid(5)從青霉Penicillium sp.中分離得到18,對金黃色葡萄球菌菌株的生長有抑制作用;化合物Militari

15、nones(6a, 6b)從昆蟲病原Paecilomycesmilitaris中分離得到19,有較弱的細胞毒活性;化合物Epicoccarines(7a,7b)從樹狀菌Pholiota squarrosa中分離得到20,對革蘭氏陽性菌Mycobacterium vaccae有強烈的抑制活性;化合物(8)是我們研究組從植物中分離得到,在濃度為100 mg/L時,對小麥赤霉(Fusarium culmorum)、小麥隱枯(Septoria nodorum)、灰霉(Botrytiscinerea)、立枯絲核(Rhizoctonia solani)、水稻稻瘟(Phricularia orgzae)等5

16、種作物常見病菌的離體活性均為100%,且有一定的除草活性;化合物Vermelhotin(9)從未知真菌CRI247-01 中分離得到21,對十一種肝癌細胞有細胞毒活性;化合物Harzianic acid(10)從樹皮中一株內(nèi)生真菌Trichoderma harzianum中分離得到22,對多種真菌有抑制作用,在低濃度時還具有植物生長調(diào)節(jié)活性;化合物1114從真菌Albonectria rigidiuscula中分離得到23,其中11,12對人腫瘤細胞HeLa和MICF-7具有中等的抑制活性(Scheme6).Ravenic acid (5) Militarinone B (6a R = OH)

17、Militarinone C (6b R = H)Epicocarine A (7a R = H) Epicocarine B (7b R = OH) Vermelhotin (9)Harzianic acid (10)Scheme 61.2 糖基取代的吡咯烷-2,4-二酮類化合物 Fusetani等24最初于1991年從海洋生物Theonellaswinhoel中得到Aurantoside A (15a)和AurantosideB(15b),1999年Schmitz等25從海洋生物Homophymiaconferta 中得到Aurantoside C (15c)(Scheme7),此后不久,

18、Fusetani等26又從Siliquariaspongia japomica 中分離。Scheme 7 得到Aurantosides DF.在Aurantosides類化合物中,吡咯環(huán)1 位上的N與三糖基連接,3位為二氯取代的多烯,它們對煙曲霉菌和白念珠菌有良好的抑制活性.化合物Virgineone(16)來源于厭氧菌Lachnum virgineum,其左側(cè)部分為酪氨酸片段,右側(cè)為-甘露糖取代的氧代烷基,對多種真菌有抑制活性27.Tirandamycins系列化合物均來源于海洋微生物,TirandamycinsA(17a),B(17b)發(fā)現(xiàn)于1970年代28,1980年代已經(jīng)有其全合成報道

19、29;Tirandamycins C (17c), D (17d)2009 年才被分離得到30.Tirandamycins系列化合物與早期發(fā)現(xiàn)的Streptolydigin (17e),Tirandalydigin (17f)31結(jié)構(gòu)相似,均對RNA 聚合酶有抑制作用, 具有抗菌活性(Scheme 8)26.Scheme 81.3 萘烷取代的吡咯烷-2,4-二酮類化合物這一類化合物都來源于微生物, 具有一定的抗菌活性.其中, 吡咯烷1位上的N連接氫或甲基,3位連接萘烷,萘烷上有多個手性中心.化合物Cryptocin(18)來源于植物內(nèi)生菌Cryptosporiopsis cf. quercin

20、a32,對稻瘟病菌等植物病原菌有抑制活性;化合物Integramycin(19)結(jié)構(gòu)獨特,萘烷上連接六元螺雜環(huán),對HIV-1整合酶有抑制活性(IC504 mol/L)33;化合物2025 結(jié)構(gòu)類似,具有一定的抗菌活性,尤其對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等活性更佳, 化合物25還有一定的抗腫瘤活性3437.這一類化合物中只Equisetin(21)有全合成報道(Scheme 9)38.Trichosetin(20)和equisetin(21) 是從Trichoderma harzianum和Catharanthus roseus的愈傷組織中分離得到的。它們對革蘭氏陽性菌表現(xiàn)出非常顯著

21、的抗菌活性。還具有一定的抑制 HIV活性、細胞毒性等39, 40。此外trichosetin和equisetin還具有明顯的植物毒性。在10.0 mg/mL的濃度下對水稻、紫花苜蓿和辣椒的根和芽具有強烈的抑制作用，比TeA的活性還要好。其作用機制是抑制內(nèi)膜上的陰離子載體。Trichosetin和equisetin還能引起植物細胞死亡41。Scheme 91.4 其它吡咯烷-2,4-二酮類化合物部分吡咯烷2,4-二酮類化合物以大環(huán)或多環(huán)形式存在,分子中有多個手性中心.如化合物HSAF(26)42為大環(huán)內(nèi)酰胺,其中包括吡咯烷和5,5,6-三環(huán)骨架,結(jié)構(gòu)上與Discodermide(27)43,Cy

22、lindramide(28)44很相似.它是從（Streptomyces phaeochromogenes）變種分離得到的，這三個化合物對多種真菌顯示良好的活性, 且作用機制獨特.它有非常強烈的抗原生物、抗變形蟲、抗革蘭氏陽性菌的活性45。還有科學家報道了其抗?jié)兓钚?6。Ito和Hirata鑒定了其分子結(jié)構(gòu)和相對構(gòu)型，他們制備了一系列ikarugamycin 次生物， 經(jīng)酸性水解后得到了L-鳥氨酸。發(fā)現(xiàn)其生色團與TeA是相同的47-49。Ikarugamycin具有特異的結(jié)構(gòu)，它是由具有十六個碳原子構(gòu)成的合并的大環(huán)內(nèi)酯和三個環(huán)構(gòu)成的萜類骨架所構(gòu)成的，化合物Microcidins(29)包含吡

23、咯烷和酪氨酸單元,顯示出一定的除草活性,在1 kg/ha 劑量下,對向日葵、牽?；ㄓ兄械鹊囊种谱饔?8.化合物PolycephalinC(30)結(jié)構(gòu)對稱,3,4-二取代環(huán)己烯連接2分子吡咯烷39,40,有關(guān)其生物活性雖無報道,但全合成研究已有報道50. 使嚙齒類動物和鳥類失重、腹瀉,內(nèi)臟和肌肉腐敗壞死(Scheme10）51.化合物-Cyclopiazonic acid(31)及其次生物(31, 32) 是Holzapfel從Penicillium cyclopium菌中分離得到的，并用氫核磁確定了其結(jié)構(gòu)為含吲哚的5環(huán)體系和相對立體化學。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，-Cyclopiazonic acid的

24、生物活性具有一定的差異性，由一些農(nóng)業(yè)商品產(chǎn)生的就具有強烈的毒性(LD50 2-6g/Kg)。后來研究發(fā)現(xiàn)其具有神經(jīng)毒性能抑制肌質(zhì)網(wǎng)Ca2ATP 酶,具有很強的毒性,，能通過改變?nèi)撕团５纳窠?jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、5-羥基吲哚乙酸)的水平而引起抑郁52。能造成嚙齒目類、禽類、犬類以及豬等動物體重的減輕、腹瀉、肌肉和內(nèi)臟的退化和壞死以及躁動甚至是死亡53。在生物體內(nèi)，-Cyclopiazonic acid是由-Cyclopiazonic acid 環(huán)合而成的。其氨基衍生物的合成途徑尚不清楚54。Scheme 102、結(jié)語與展望天然吡咯烷2,4-二酮類化合物結(jié)構(gòu)變化跨度大,類型多樣,在生物體內(nèi)的生物合成途徑

25、也大相徑庭.由于結(jié)構(gòu)的復雜和特殊性,吡咯烷2,4-二酮類化合物的全合成仍是有機合成化學的一大挑戰(zhàn),部分天然產(chǎn)物的全合成仍在探索之中.迄今為止,所報道的吡咯烷2,4-二酮類化合物均顯示出一定的醫(yī)藥或農(nóng)藥活性,而以醫(yī)藥活性居多,令人印象深刻.這說明系統(tǒng)研究吡咯烷2,4-二酮類化合物在農(nóng)藥方面的應(yīng)用前景廣闊.因此,以天然吡咯烷2,4-二酮類化合物為模板,對其結(jié)構(gòu)進行修飾衍生,可以得到多種特殊結(jié)構(gòu)、具有特殊生理和藥理活性的化合物,將會在醫(yī)藥、農(nóng)藥以及其它鄰域發(fā)揮更大作用.參考文獻：References1 萬佐璽, 強勝, 吳永堯. 鏈格孢菌毒素的分離及活性測定J. 北華大學學報(自然科學版), 200

26、1, 2(5): 428-430.2 周兵, 強勝. 鏈格孢菌毒素細交鏈孢菌酮酸在土壤中的降解研究J. 農(nóng)業(yè)環(huán)境科學學報, 2007, 26(2): 572-576.3 Van der Baan J L, Barnick J W F K, Bickelhaupt F. The total synthesis of the antibiotic malonomicin (k16) J. Tetrahedron, 19 78, 34: 223-231.4 Jomon K, Kuroda Y, Ajisaka M, Sasaki H. J. A new antibiotic, ikarugamyci

27、n antibioJ. Journal of Antibiotics, 1972, 25: 271-2805 Yokio K, Matsumoto M, Tachibana K, Isomae K, Nakashima T. (S. S. Pharmaceutcal Co., Ltd.) German Patent (Offen) 3,315,674, 1983; Chem. Abstr. 1983, 99: 218627.6 Ito S, Hirata, Y. Ikarugamycin. II. Structure of IkarugamycinJ. Tetrahedron Letter,

28、1972, 13: 1185-1188.7 Ito S, Hirata, Y. Ikarugamycin. III. Stereochemistry of ikarugamycinJ. Tetrahedron Letter, 1972, 13: 2557-2560. 8 Ito S, Hirata Y. the structure of ikarugamycin, an acyltetramic acid antibiotic possessing a unique as-hydrindacene skeleton J. Bulletin of the Chemical Society of

29、Japan, 1977, 50: 1813-1820.Royles, B. J. L. Chem. Rev. 1995, 95, 1981.9 Steyn, P. S.; Rabie, C. J. Phytochemistry 1976, 15, 1977.10 Gallardo, G. L.; Pena, N. I.; Chacana, P.; Terzolo, H. R.;Cabrera, G. M. World J. Microbiol. Biotechnol. 2004, 20,609.11 Meazza, G.; Scheffler, B. E.; Tellez, M. R.; Ri

30、mando, A. M.; Romagni, J. G.; Duke, S. O;Nanagakkara, D.; Khan, I.A.; Abourashed, E. A.; Dagan, F. E Phytochemistry 2002,59, 281.12 Chen, S.; Xu, X.; Dai, X.; Yang, C.; Qiang, S. Biochim.Biophys. Acta 2007, 1767, 306.13 Aoki, S.; Higuchi, K.; Ye, Y.; Satari, R.; Kobayashi, M.Tetrahedron 2000, 56, 18

31、33.14 Wang, C. Y.; Wang, B. G.; Wiryowidagdo, S.; Wray, V.;Soest, R. V.; Steube, K. G.; Guan, H. S.; Proksch, P.; Ebel,R. J. Nat. Prod. 2003, 66, 51.15 Oda, T.; Fyjita, A.; Xu, J. Z.; Mochizuki, M.; Ukai, K.;Namikoshi, M. Mar. Drugs 2007, 5, 1.16 Lin, Z. J.; Lu, Z. Y.; Zhu, T. J.; Fang, Y. C.; Gu, Q

32、. Q.; Zhu,W. M. Chem. Pharm. Bull. 2008, 56(2), 217.17 Holtzel, A.; Ganzle, M. G.; Nicholson, G. J.; Hammes, W.P.; Jung, G. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 2766.18 Michael, A. P.; Grace, E. J.; Kotiw, M.; Barrow, R. A. J.Nat. Prod. 2002, 65, 1360.19 Schmide, K.; Riese, U.; Li, Z.; Hamburger, M. J.

33、Nat. Prod.2003, 66, 378.20 Vangun, H. V. K.; Hertweck, C. Org. Biomol. Chem. 2007,5, 1702.21Kasettrathat, C.; Ngamrojanavanich, N.; Wiyakrutta, S.;Mahidol, C.; Ruchirawats, S.; Kittakoop, P. Phytochemistry2008, 69, 2621.22 Vinale, F.; Flematti, G.; Sivasithamparam, K.; Lorito, M.;Marra, R.; Skelton,

34、 B. W.; Ghisalberti, E. L. J. Nat. Prod.2009, 72, 2032.23 Li, J.; Liu, S.; Niu, S.; Zhuang, W.; Che, Y. J. Nat. Prod.2009, 72, 2184.24 Matsunaga, S.; Fusetani, N.; Kato, Y. J. Am. Chem. Soc.1991, 113, 9690.25 Wolf, D.; Schmitz, F. J.; Qiu, F.; Kelly-Borges, M. J. Nat.rod. 1999, 62, 170.26 Sata, N. U

35、.; Matsunaga, S.; Fusetani, N.; Soest, R. W. N. J.Nat. Prod. 1999, 62, 969.27 Ondeyka, J.; Harris, G.; Zink, D.; Basilio, A.; Vicente, F.;Bills, G.; Collado, J.; Martin, J.; Singh, S. B. J. Nat. Prod.2009, 72, 136.28 Duchamp, D. J.; Branfman, A. R.; Button, A. C.; Rinehart,K. L. J. Am. Chem. Soc. 19

36、73, 95, 4077.29 (a) DeShong, P.; Ramesh, S.; Elango, V.; Perez, J. J. Am.Chem. Soc. 1985, 107, 5219. (b) Shimshock, S. J.; Waltermire, R. E.; DeShong, P. J. Am.Chem. Soc. 1991, 113, 8791.30 Carlson, J. C.; Li, S. Y.; Burr, D. A.; Sherman, D. H. J. Nat.Prod. 2009, 72, 2076.31 Iwata, Y.; Maekawara, N.

37、; Fanino, K.; Miyashita, M.Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1532.32 Tuske, S.; Sarafianos, S. G.; Wang, X.; Hudson, B.; Sineva,E.; Birktoft, J. J.; Napoli, A.; Ebright, R. H.; Arnold, E. Cell2005, 122, 541.33 Li, J. Y.; Strobel, G.; Harper, J.; Lobkovsky, E.; Clardy, J.Org. Lett. 2000, 2, 767.34 Sin

38、gh, S. B.; Zink, D. L.; Heimbach, B.; Genilloud, O.;1810 有 機 化 學 Vol. 30, 2010Teran, A.; Silverman, K. C.; Lingham, R. B.; Felock,P.;Hazuda, D. J. Org. Lett. 2002, 4, 1123.35 Sugie, Y.; Dekker, K. A.; Inagaki, T.; Kim, Y. J.;Sakakibara, T.; Sakemi, S.; Sugiura, A.; Brennan, L.;Duignan, J.; Sutcliffe

39、, J. A.; Kojima, Y. J. Antibiot. 2002,36 5H5e,l l1w9i.g , V.; Grothe, T.; Bartschmid, A. M.; Endermann, R.;Geschke, F.; Henkei, T.; Stadler, M. J. Antibiot. 2002, 55,881.37 Sgeth, M. P.; Bonnefog, A.; Bronstrup, M.; Knauf, M.;Schummer, D.; Tori, L.; Wink, J.; Seibert, G. J. Antibiot.2003, 56, 114.38

40、 Lang, G.; Blunt, J. W.; Cummings, N. J.; Cole, A. L. J.;Munro, M. H. G. J. Nat. Prod. 2005, 68, 810.39 Kontnik, R.; Clardy, J. Org. Lett. 2008, 10, 4149.40 Burke, L. T.; Dixon, D. J.; Ley, S. V.; Rodriguez, F. Org.Lett. 2000, 2, 3611.41 Yu, F.; Rivera, K. Z.; Zhu, X.; Huffman, J.; Millet, J. C.;Har

41、ris, S. D.; Yuen, G.; Li, X. C.; Du, L. C. Antimicrob.Agents Chemother. 2007, 51, 64.42 Gunasekera, S. P.; Gunasekera, M.; McCarthy, P. J. Org.Chem. 1991, 56, 4830.43 Kanazawa, S.; Fusetani, N.; Matsunaga, S. Tetrahedron.Lett. 1993, 34, 1065.44 Graupner, P. R.; Carr, A.; Clancy, E.; Gilbert, J.; Bailey, K.L.; Derby, J. A.; Gerwick, B. C. J. Nat. Prod. 2003, 66,1558.45 Nowak, A.; Steffan, B. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37,3139.46 Blumenthal, F.; Polborn, K.; Steffan, B. Tetrahedron 2002,58, 8433