阿司匹林用于糖尿病患者一級(jí)預(yù)防地位探討

1、阿司匹林用于糖尿病患者一級(jí)預(yù)防地位探討質(zhì)疑 or 肯定阿司匹林在糖尿病患者心血管病一級(jí)預(yù)防的質(zhì)疑與肯定FDA不支持阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防2014年5月，美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)發(fā)布警告，F(xiàn)DA在審查了當(dāng)前數(shù)據(jù)后認(rèn)為，當(dāng)前證據(jù)并不支持無(wú)心血管事件人群常規(guī)應(yīng)用阿司匹林用于心臟病發(fā)作的一級(jí)預(yù)防。 2015年ADA糖尿病指南仍推薦阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防推薦10年CVD風(fēng)險(xiǎn)10%(大部分男性50歲或女性60歲合并至少一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的糖尿病患者使用小劑量阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。 反對(duì)立場(chǎng)支持立場(chǎng)VSDiabetes Care 2015 ;38( Suppl.1) :S49S57目錄 解析阿司匹林在心血管病一

2、級(jí)預(yù)防中的質(zhì)疑 糖尿病患者心血管病一級(jí)預(yù)防ABC策略 阿司匹林在糖尿病患者一級(jí)預(yù)防的獲益與適宜人群選擇 阿司匹林用于糖尿病患者一級(jí)預(yù)防劑量探討2014JPPP研究:阿司匹林用于老年人一級(jí)預(yù)防受質(zhì)疑主要終點(diǎn)事件發(fā)生率%無(wú)阿司匹林阿司匹林HR，0.94（95%CI，0.77-1.15）；P=0.54事件發(fā)生時(shí)間，年JAMA.2014 Nov 17. doi: 10.1001/jama.2014.15690.入選14464例年齡6085歲、合并高血壓、血脂異?；蛱悄虿〉睦夏昊颊?，在已有藥物的基礎(chǔ)上服用阿司匹林腸溶片100mg或無(wú)阿司匹林治療，主要復(fù)合終點(diǎn)包括：心血管死亡/心肌梗死/卒中和其他心血管死

3、亡，非致死性卒中，非致死性心梗。阿司匹林和無(wú)阿司匹林組間主要終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)明顯差異為什么主要終點(diǎn)沒(méi)有得出陽(yáng)性結(jié)果？ （1） 隨訪人群整體CVD風(fēng)險(xiǎn)低，需更長(zhǎng)時(shí)間隨訪大部分患者使用了多種預(yù)防藥物，降低了整體心血管風(fēng)險(xiǎn)，要觀察阿司匹林獲益可能需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間才能顯現(xiàn)JAMA.2014 Nov 17. doi: 10.1001/jama.2014.15690比例%為什么主要終點(diǎn)沒(méi)有得出陽(yáng)性結(jié)果？（2）阿司匹林依從性不佳阿司匹林使用率阿司匹林使用率,%阿司匹林組患者依從性不佳，第1年依從性為88.9%，到第5年時(shí)已下降至76%年年JAMA.2014 Nov 17. doi: 10.1001/jam

4、a.2014.15690.非阿司匹林組患者第1年阿司匹林使用率為1.5%，第5年時(shí)增至9.8%可見(jiàn)，JPPP研究中患者基線風(fēng)險(xiǎn)低以及阿司匹林應(yīng)用不當(dāng)（依從性差）是導(dǎo)致主要終點(diǎn)未獲益的重要原因；盡管存在以上問(wèn)題，研究結(jié)果仍顯示阿司匹林可顯著降低患者非致命性心肌梗死和TIA的風(fēng)險(xiǎn)2014JPPP研究次要終點(diǎn)獲益阿司匹林顯著降低非致命性心肌梗死和TIA風(fēng)險(xiǎn)JAMA.2014 Nov 17. doi: 10.1001/jama.2014.15690.阿司匹林可使患者非致命性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)阿司匹林可使患者非致命性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)顯著下降顯著下降47%，TIA風(fēng)險(xiǎn)顯著下降風(fēng)險(xiǎn)顯著下降43%既往一級(jí)預(yù)防研究顯示阿

5、司匹林一級(jí)預(yù)防主要終點(diǎn)未獲益原因是否與JPPP研究有相同之處？2008POPADAD：爭(zhēng)議的起點(diǎn)BMJ 2008;337:a1840主要終點(diǎn)組間無(wú)差異多中心、隨機(jī)、雙盲、22析因設(shè)計(jì)，患者隨機(jī)給予阿司匹林或抗氧化劑或聯(lián)合治療。主要終點(diǎn)：冠心病或卒中死亡復(fù)合終點(diǎn)、非致死性心肌梗死、 卒中及下肢動(dòng)脈缺血導(dǎo)致的踝關(guān)節(jié)以上截肢、冠心病或卒中死亡。時(shí)間（年）發(fā)生事件患者比例%復(fù)合終點(diǎn)冠心病或卒中導(dǎo)致的死亡012345 Years非阿司匹林組阿司匹林組Log-Rank TestP = 0.16HR 0.80 95% CI 0.581.10 %01086242008JPAD：推波助瀾，再次掀起熱議JAMA

6、2008, 300:2134納入2539例3085歲無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病史的2型糖尿病患者，隨機(jī)分配至每日接受81mg或100mg小劑量阿司匹林組或非阿司匹林組，平均隨訪4.37年。一級(jí)終點(diǎn)為動(dòng)脈粥樣硬化事件，包括致死性或非致死性缺血性心臟病、致死性或非致死性腦卒中、外周動(dòng)脈疾病。 主要終點(diǎn)組間無(wú)差異動(dòng)脈粥樣硬化事件的百分比2008POPADAD研究：多原因影響獲益結(jié)果的出現(xiàn)p事件年發(fā)生率為低于預(yù)期p研究例數(shù)未達(dá)到設(shè)定值p病人依從性差Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 9971000POPADAD研究本身的缺陷，導(dǎo)致出現(xiàn)陰性結(jié)果：研究本身的缺

7、陷，導(dǎo)致出現(xiàn)陰性結(jié)果：p他汀和其他心臟藥物越來(lái)越廣泛的應(yīng)用可能降低主要事件發(fā)生率及研究的整體效能其他藥物的應(yīng)用影響獲益其他藥物的應(yīng)用影響獲益2008JPAD研究：多原因影響研究的結(jié)果及推廣Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 9971000p他汀和其他心臟藥物越來(lái)越廣泛的應(yīng)用可能降低主要事件發(fā)生率及研究的整體效能。研究中患者所有患者降壓藥物使用率超過(guò)34%，他汀的使用率達(dá)到26%p心血管病事件發(fā)生率為低于預(yù)期；導(dǎo)致研究效能?chē)?yán)重不足p日本人群心血管事件基線風(fēng)險(xiǎn)低，該研究結(jié)果可能更不適用于西方人群其他藥物應(yīng)用增加其他藥物應(yīng)用增加事件發(fā)生率低事件發(fā)生

8、率低研究結(jié)果更不適用于西方人群研究結(jié)果更不適用于西方人群JAMA. 2008;300(18):2134-2141動(dòng)脈粥樣硬化事件發(fā)生%結(jié)果顯示，對(duì)于年齡65歲糖尿病患者阿司匹林組動(dòng)脈粥樣硬化事件發(fā)生率顯著降低HR，0.68P=0.047阿司匹林組非阿司匹林組10%8%6%4%2%0%6.3%9.2%JPAD研究：65歲糖尿病患者使用阿司匹林主要終點(diǎn)顯示獲益JPAD研究：阿司匹林顯著降低糖尿病患者致命性心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)JAMA. 2008;300(18):2134-41. P =0.00370.8 %（n = 1262）（n = 1277）0.08 %1.00%0.80%0.60%0.40%

9、0.20%0.00%阿司匹林組非阿司匹林組致命性心腦血管事件發(fā)生率（%）結(jié)果顯示，阿司匹林組致命性冠脈事件和致命性腦血管事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率低于非阿司匹林組（HR, 0.10; 95% CI, 0.01-0.79;P=.0037）綜上，患者基線心血管風(fēng)險(xiǎn)低，導(dǎo)致事件發(fā)生率不足，是導(dǎo)致阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防獲益不顯著的主要原因。盡管如此，JPPP和JPAD研究仍顯示了阿司匹林在次要終點(diǎn)的獲益，同時(shí)，JPAD研究還顯示了阿司匹林在部分人群（65歲）主要終點(diǎn)的獲益。因此，不應(yīng)否認(rèn)阿司匹林在糖尿病患者一級(jí)預(yù)防的作用。目錄 解析阿司匹林在心血管病一級(jí)預(yù)防中的質(zhì)疑 糖尿病患者心血管病一級(jí)預(yù)防ABC策略 阿司匹

10、林在糖尿病患者一級(jí)預(yù)防的獲益與適宜人群選擇 阿司匹林用于糖尿病患者一級(jí)預(yù)防劑量探討觀察性隊(duì)列研究顯示：糖尿病患者心血管危險(xiǎn)因素控制越多，獲益越大樣本：共納入26636例2型糖尿病患者，評(píng)估危險(xiǎn)因素控制與CVD發(fā)病入院的關(guān)系主要終點(diǎn)：首次因CVD入院研究結(jié)果：糖尿病患者血糖、血脂、血壓3中危險(xiǎn)因素控制的越好，患者獲益越大；3種危險(xiǎn)因素均控制或血壓和血脂控制的患者CVD發(fā)病率最低J Gen Intern Med.2013 May;28(5):691-7未控制危險(xiǎn)因素僅控制A1C僅控制SBP僅控制LDL控制A1C/SBP控制A1C/LDL控制SBP/LDL3個(gè)危險(xiǎn)因素均控制首次心血管事件入院/100

11、0患者-年發(fā)生率252015105018.211.19.610.310.96.17.216.9Steno-2研究顯示：綜合因素強(qiáng)化治療顯著降低糖尿病患者心血管事件發(fā)生率N Engl J Med 2008;358:580-91P50歲的男性或60歲的女性合并至少以下一項(xiàng)危險(xiǎn)因素者（即心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂紊亂或蛋白尿 ）推薦小劑量阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防2015ADA指南10年CVD風(fēng)險(xiǎn)10%(大部分男性50歲或女性60歲合并至少一項(xiàng)危險(xiǎn)因素：即心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂異?；虻鞍啄?的糖尿病患者Diabetes Care 2015 ;38( Suppl.1) :S49S57

12、目錄 解析阿司匹林在心血管病一級(jí)預(yù)防中的質(zhì)疑 糖尿病患者心血管病一級(jí)預(yù)防ABC策略 阿司匹林在糖尿病患者一級(jí)預(yù)防的獲益與適宜人群選擇 阿司匹林用于糖尿病患者一級(jí)預(yù)防劑量探討劑量過(guò)低（81mg）導(dǎo)致糖尿病患者對(duì)阿司匹林的反應(yīng)性下降Diabetes 56:30143019, 2007VerifyNow 阿司匹林檢測(cè)顯示，當(dāng)阿司匹林劑量為81mg時(shí)，抵抗發(fā)生率最高，當(dāng)糖尿病患者阿司匹林使用劑量增加時(shí)（81mg），阿司匹林抵抗發(fā)生率呈降低趨勢(shì)。100mg阿司匹林對(duì)2型糖尿病患者血小板抑制作用最強(qiáng)J Thromb Haemost. 2012 Apr;10(4):639-46. n=121,健康人群25例

13、，2型糖尿病患者94例；糖尿病患者分為血糖控制不佳組（HbA1c10%糖尿病患者一級(jí)預(yù)防Diabetes Care 2015 ;38( Suppl.1) :S49S57小結(jié)患者心血管風(fēng)險(xiǎn)低是導(dǎo)致阿司匹林一級(jí)預(yù)防未獲益的主要原因糖尿病患者心血管病預(yù)防應(yīng)采取綜合防治措施阿司匹林在糖尿病患者心血管病一級(jí)預(yù)防中具有重要作用，心血管高危人群是阿司匹林一級(jí)預(yù)防的適宜人群目前糖尿病患者阿司匹林的使用劑量仍應(yīng)考慮低劑量，國(guó)內(nèi)外指南一致推薦糖尿病患者使用小劑量阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防阿司匹林腸溶片簡(jiǎn)短處方信息【藥品名稱(chēng)】通用名：阿司匹林腸溶片 英文名稱(chēng)： Aspirin Enteric-coated Tablets

14、【成份】本品主要成份為阿司匹林【適應(yīng)癥】 降低急性心肌梗死疑似患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)，中風(fēng)的二級(jí)預(yù)防，降低短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，動(dòng)脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA），冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)（CABG），頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)，動(dòng)靜脈分流術(shù)，預(yù)防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞，降低心血管危險(xiǎn)因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂異常、高血壓、肥胖、抽煙史、年齡大于50歲者）心肌梗死發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)?！居梅ㄓ昧俊靠诜?，飯前用適量水送服。降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：建議首次劑量300mg，嚼碎后服用，以后每天100-200

15、mg。預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)、中風(fēng)的二級(jí)預(yù)防、降低TIA及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、動(dòng)脈外科或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA），冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)（CABG），頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)，動(dòng)靜脈分流術(shù)：每天100-300mg；降低大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞：每天100-200mg；降低心血管危險(xiǎn)因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂異常、高血壓、肥胖、抽煙史、年齡大于50歲者）心肌梗死發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)：每天100mg?！静涣挤磻?yīng)】不良反應(yīng)主要見(jiàn)于上下胃腸道不適，可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，過(guò)敏反應(yīng)等。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)?！窘伞繉?duì)阿司匹林或其它水楊酸鹽，或藥品的任何其它成份過(guò)敏；水楊酸鹽或含水

16、楊酸物質(zhì)、非甾體抗炎藥導(dǎo)致哮喘的歷史；急性胃腸道潰瘍；出血體質(zhì)；嚴(yán)重的腎、肝、心功能衰竭；與氨甲蝶呤合用；妊娠的最后三個(gè)月。【注意事項(xiàng)】下列情況時(shí)使用阿司匹林應(yīng)謹(jǐn)慎：對(duì)止痛藥/抗炎藥/抗風(fēng)濕藥過(guò)敏，或存在其它過(guò)敏反應(yīng)；胃十二指腸潰瘍史；與抗凝藥合用；對(duì)于腎功能或心血管循環(huán)受損的患者，乙酰水楊酸可能進(jìn)一步增加腎臟受損和急性腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)；嚴(yán)重葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者；肝功能損害；合用阿司匹林和布洛芬應(yīng)咨詢(xún)醫(yī)生；阿司匹林可能導(dǎo)致支氣管痙攣并引起哮喘發(fā)作或其它過(guò)敏反應(yīng)；由于阿司匹林對(duì)血小板聚集的抑制作用可持續(xù)數(shù)天，可能導(dǎo)致手術(shù)中或手術(shù)后增加出血；低劑量阿司匹林減少尿酸清除，可誘發(fā)痛風(fēng)?！舅幬锓诸?lèi)】處方藥【持證商】公司名稱(chēng)：Bayer S.p.A.公司地址：Viale Certosa, 130, 20