第六章芳酸及其酯類藥物的分析第一節(jié)典型藥物分類與理化

1、第六章第六章 芳酸及其酯類藥物芳酸及其酯類藥物的分析的分析 第一節(jié)第一節(jié) 典型藥物分類與理化性質(zhì)典型藥物分類與理化性質(zhì) 第二節(jié)第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn) 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查 第四節(jié)第四節(jié) 含量測(cè)定含量測(cè)定 第五節(jié)第五節(jié) 體內(nèi)藥物分析體內(nèi)藥物分析芳酸及其酯類藥物芳酸及其酯類藥物包括：芳酸、芳酸酯、芳酸鹽包括：芳酸、芳酸酯、芳酸鹽共同點(diǎn)：苯環(huán)、羧基共同點(diǎn)：苯環(huán)、羧基 （pKa在36之間，屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸 ）不同點(diǎn)：不同的取代基不同點(diǎn)：不同的取代基（如：酚羥基、芳伯氨基） 第一節(jié)第一節(jié) 典型藥物分類與理化性質(zhì)典型藥物分類與理化性質(zhì) 一一 苯甲酸類苯甲酸類 二二 水楊酸類水楊酸類

2、 三三 其他芳酸類其他芳酸類（苯乙酸類，布洛芬）（苯乙酸類，布洛芬）COOHOCOCH3阿司匹林（pKa3.49）COONaOHNH2對(duì)氨基水楊酸鈉COOHOH水楊酸 （pKa2.98）水楊酸類水楊酸類雙水楊酯COOHOOOHOCOCH3COONHCOCH3貝諾酯苯甲酸類 苯甲酸（pKa4.20）COOHCOOHSO2(CH3CH2CH2)2N丙磺舒（pKa3.4）甲芬那酸甲芬那酸其他芳酸類藥物 ClO CCH3CH3COOC2H5氯貝丁酯第二節(jié)第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn) 1FeCl3反應(yīng)反應(yīng) 2重氮化重氮化-偶合反應(yīng)偶合反應(yīng) 3氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)4水解反應(yīng)水解反應(yīng)5分解產(chǎn)物的反應(yīng)分解產(chǎn)物的反應(yīng)6

3、UV、IR7TLC、HPLCFeCl3反應(yīng) 具酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物 紫色鐵配位化合物6pH43 FeClOHArOHR水楊酸阿司匹林 重氮化-偶合反應(yīng)（芳香第一胺類鑒別反應(yīng)） 具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物 ArNH2HClNaNO2重氮鹽橙黃猩紅色萘酚OH-NH2R水解反應(yīng) 醋酸臭氣）水楊酸（白色醋酸鈉水楊酸鈉阿司匹林硫酸 CONa32第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查一一 阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查2對(duì)氨基水楊酸鈉中對(duì)氨基水楊酸鈉中特殊雜質(zhì)特殊雜質(zhì)的檢查的檢查3二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查4甲芬那酸中特

4、殊雜質(zhì)的檢查甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查五五 氯貝丁酯中特殊雜質(zhì)的檢查氯貝丁酯中特殊雜質(zhì)的檢查阿司匹林中水楊酸的檢查 雜質(zhì)來源雜質(zhì)來源：原料殘存、水解產(chǎn)生：原料殘存、水解產(chǎn)生檢查方法檢查方法：對(duì)照法對(duì)照法反應(yīng)原理反應(yīng)原理：三氯化鐵反應(yīng)：三氯化鐵反應(yīng)其他雜質(zhì)其他雜質(zhì)：乙酰水楊酸酐（：乙酰水楊酸酐（ASAN）、乙酰水楊）、乙酰水楊 酰水楊酸（酰水楊酸（ASSA）、水楊酰水楊酸（）、水楊酰水楊酸（SSA） 檢查方法檢查方法 CHCl3 Fe3+ 片粉 水楊酸 顯色 萃取 （萃取需無水操作，防止阿司匹林水解，生成水楊酸） Fe3+ （對(duì)照液）水楊酸 顯色對(duì)氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查 1 雜質(zhì)來源雜質(zhì)來源

5、：原料殘存、脫羧產(chǎn)生：原料殘存、脫羧產(chǎn)生2 檢查方法檢查方法 Ch.P 雙相滴定法雙相滴定法：利用對(duì)氨基水楊酸鈉不：利用對(duì)氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚溶于乙醚的性質(zhì)，使二溶于乙醚，間氨基酚溶于乙醚的性質(zhì)，使二者分離后，在乙醚中加水適量，用鹽酸滴定，者分離后，在乙醚中加水適量，用鹽酸滴定，控制鹽酸滴定液體積以控制間氨基酚限量?？刂汽}酸滴定液體積以控制間氨基酚限量。 USP 離子對(duì)離子對(duì)HPLC法法（內(nèi)標(biāo)法）（內(nèi)標(biāo)法） 第四節(jié)第四節(jié) 含量測(cè)定含量測(cè)定1酸堿滴定法酸堿滴定法2亞硝酸鈉滴定法亞硝酸鈉滴定法 3雙相滴定法雙相滴定法 4紫外分光光度法紫外分光光度法5HPLC法法酸堿滴定法酸堿滴定法1.

6、 直接滴定法2. 水解后剩余滴定法3. 兩步滴定法 直接滴定法直接滴定法 pKa36終點(diǎn)滴定酚酞中性乙醇 NaOH solSCOOHOCOCH3+NaOHCOONaOCOCH3+H2OKa=3.2710-4 反應(yīng)摩爾比為1 1阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 Ch.P取本品約取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇（對(duì)酚，精密稱定，加中性乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）酞指示液顯中性）20ml，溶解后，加酚酞指，溶解后，加酚酞指示液示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）滴）滴定。每定。每lml的氫氧化鈉滴定液（的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相）相當(dāng)于當(dāng)于18.02m

7、g的的C9H8O4。討討 論論 中性乙醇中性乙醇：“中性中性” 是對(duì)中和法所用的指示劑是對(duì)中和法所用的指示劑而而 言。其作用是溶解阿司匹林且防止酯鍵水解。言。其作用是溶解阿司匹林且防止酯鍵水解。 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、快速：簡(jiǎn)便、快速 缺點(diǎn)缺點(diǎn)：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定）：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定） 酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸）酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸） 適用范圍適用范圍：只能用于合格原料藥的含量測(cè)定：只能用于合格原料藥的含量測(cè)定 （不能用于水楊酸過高的情況或制劑分析）（不能用于水楊酸過高的情況或制劑分析）COOHOCOCH3+ 2NaOHCOONaOH+CH3COONa 2NaOH（過量

8、）H2SO4 Na2SO42H2O 剩余滴定：水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法酯的一般含量測(cè)定方法酯的一般含量測(cè)定方法 阿司匹林阿司匹林 水解： 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：消除了酯鍵水解的干擾：消除了酯鍵水解的干擾 缺點(diǎn)缺點(diǎn)：酸性雜質(zhì)干擾：酸性雜質(zhì)干擾 適用范圍適用范圍：原料藥：原料藥USP 方法方法：取本品約：取本品約1.5g，精密稱定，加，精密稱定，加入氫氧化鈉滴定液（入氫氧化鈉滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，緩緩煮沸混合，緩緩煮沸10min，放冷，加酚酞指示，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余）滴定剩余的氫氧化鈉，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校的氫氧

9、化鈉，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每正。每1ml的氫氧化鈉滴定液（的氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）相當(dāng)于相當(dāng)于45.04mg的的C9H8O4。 COOHOCOCH3+NaOHCOONaOCOCH3+H2O 兩步滴定法兩步滴定法 阿司匹林片阿司匹林片 第一步第一步 中和中和酒石酸枸櫞酸水楊酸醋酸+NaOH鈉鹽+H2O 第二步第二步 水解后剩余滴定水解后剩余滴定COONaOCOCH3+NaOHCOONaOH+CH3COONa(定量過量）2NaOH（過量）H2SO4 Na2SO42H2O 特特 點(diǎn)點(diǎn)反應(yīng)摩爾比為1 1消除了酸性雜質(zhì)的干擾降低了酯鍵水解的干擾取本品取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密

10、稱取適量（約片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿司匹林相當(dāng)于阿司匹林0.3g），置錐形瓶中，加中性乙醇），置錐形瓶中，加中性乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）溶解后，振搖使阿司匹林（對(duì)酚酞指示液顯中性）溶解后，振搖使阿司匹林溶解，加酚酞指示液溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氫氧化鈉滴定液滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）至溶液顯粉紅色，再精密加）至溶液顯粉紅色，再精密加氫氧化鈉氫氧化鈉滴定液（滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加熱，置水浴上加熱15分鐘并分鐘并時(shí) 時(shí) 振 搖 ， 迅 速 放 冷 至 室 溫 ， 用 硫 酸 滴 定 液時(shí) 時(shí) 振 搖 ， 迅 速 放 冷 至 室 溫

11、， 用 硫 酸 滴 定 液（0.05mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。正。每每lml的氫氧化鈉滴定液（的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于）相當(dāng)于18.02mg的的C9H8O4。 片劑含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算片劑含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算 %100/%100%片）標(biāo)示量（）平均片重（）供試品重（）測(cè)得量（標(biāo)示量每片含量標(biāo)示量gggg 剩余滴定法剩余滴定法 %100%0標(biāo)示量平均片重）（標(biāo)示量smFVVT亞硝酸鈉滴定法亞硝酸鈉滴定法 具芳伯氨基或潛在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基還原）的藥物Cl-+22+2+ArNH2 NaNO2 HCl ArNN NaCl

12、 H2O雙相滴定法芳酸堿金屬鹽 如苯甲酸鈉如苯甲酸鈉 Ch.PCOONa+HClCOOH+NaCl水乙醚乙醚的作用：萃取反應(yīng)生成的苯甲酸，使水相的中和 反應(yīng)進(jìn)行到底。滴定中要強(qiáng)力振搖。優(yōu)點(diǎn)：消除了反應(yīng)產(chǎn)物的干擾。取本品取本品1.5g，精密稱定，置分液漏斗中，加水，精密稱定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚、乙醚50ml及甲基橙指示液及甲基橙指示液2滴，用鹽酸滴滴，用鹽酸滴定液（定液（0.5mo1/L）滴定，隨滴隨振搖，至水層顯）滴定，隨滴隨振搖，至水層顯橙紅色；分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用橙紅色；分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用水水5ml洗滌，洗液并入錐形瓶中，加乙醚洗滌，洗液并入錐形瓶中，加乙醚20m1，繼續(xù)用鹽酸滴定液（繼續(xù)用鹽酸滴定液（0.5m