對于如何理解口服固體制劑基于大規(guī)格豁免處方相似性相關問題的問答

1、對我國以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則中關于多規(guī)格豁免BE藥學評價標準“處方比例相似性”相關問題的問答（征求意見稿）原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年3月發(fā)布了以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則，該指導原則提出：對于多規(guī)格口服固體制劑（如，常釋制劑：片劑和膠囊，調(diào)釋制劑：腸溶片、緩釋片劑、緩釋膠囊等），可以基于其中某一規(guī)格（通常建議為最高規(guī)格）的人體生物等效性試驗結果，采用體外藥學評價的方法豁免其他規(guī)格人體生物等效性研究。藥學評價方法包括：1）各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似；2）各規(guī)格制劑的處方比例相

2、似。其中處方比例相似是指以下兩種情況：1）不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。2）對于高活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：不同規(guī)格的制劑重量一致（差異不超過10%;各規(guī)格使用相同的非活性組分；規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實現(xiàn)。為更好的指導企業(yè)進行仿制藥的開發(fā)，降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率，現(xiàn)對該指導原則中的“處方比例相似性”的相關問題進行解讀。1、“不同規(guī)格”、“各規(guī)格”的具體所指？答：“不同規(guī)格”、“各規(guī)格”是指擬豁免規(guī)格與BE規(guī)格相比。2、”組成比例相似”如何理解？答：“組成比例相似”包括以下兩種情況冏：不同規(guī)格之間所有活性和非活性組

3、分組成比例完全相同；活性成分和非活性成分非等比例變化，但是非活性成分相對于單劑量處方的比例的變化幅度在已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）輔料用量變更中的II類變更允許的范圍內(nèi)3,止匕外，上述指導原則未包括的輔料的允許變化幅度為：黏合劑士1%;延遲釋放制劑和緩釋制劑的各類非釋藥控制性輔料用量變化幅度同普通固體制劑5,釋藥控制性輔料用量變化幅度一般為士10%且是以釋藥控制性輔料總量為100%計算釋藥控制性輔料比例變化幅度4。3、“高活性藥物”如何判斷？“高活性藥物”是活性成分的含量在制劑中相對較低的藥物，如,活性成分的含量在片芯和膠囊內(nèi)容物的占比<5%'的。4、不同規(guī)格之間非

4、活性成分的變化幅度如何計算？答：非活性組分是除活性成分外的其它成分1,2,當不同規(guī)格活性成分和非活性成分非等比例變化時，先計算不同規(guī)格的非活性成分相對于單劑量處方的比例，后計算不同規(guī)格間的差值3'4'5。當處方中非活性變化種類多于一種時，非活性成分的變化幅度應為各非活性成分變化量的絕對值之和。5、具體實例1）例1:普通片劑1規(guī)格80mg（擬申請豁免規(guī)格）160mg（BE規(guī)格）各組分用量重量（mg比例（m©比例API8050%16050%填充劑65.641.0%131.241.0%助流劑1.61.0%3.21.0%崩解劑85.0%165.0%潤滑劑4.83.0%9.63

5、.0%片芯重量160100%320100%例1中160m颯格為BE規(guī)格。擬申請豁免的80mg規(guī)格與BE規(guī)格的所有活性和非活性組分組成比例完全相同，符合“組成比例相似”的第一種情形，結合BE規(guī)格制劑符合生物等效性要求，且各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似的前提條件，可以豁免80mgm格的BE試驗。2）例2:普通片劑2規(guī)格10mg（擬申請豁免規(guī)格）20mg（BE規(guī)格）各組分用量重量（mg比例（m©比例API104%2010%填充劑1162.565%11859%填充劑26024%4824%粘合劑104%84%崩解劑52%42%潤滑劑2.51%21%片芯重量250100%200100

6、%例2中20mg規(guī)格為BE規(guī)格。首先，擬申請豁免的10mg規(guī)格與BE規(guī)格相比，不是所有活性和非活性組分組成比例相同，故不屬于“不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同”的情形。其次，本品所有規(guī)格不屬于“高活性藥物”，且10mg規(guī)格與BE規(guī)格的處方中唯一比例不同的填充劑比例變化幅度為59%-65%=6%小于已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）輔料用量變更中的II類變更允許的范圍（土10%內(nèi)，故10mg®格符合"組成比例相似”的第二種情形，可以豁免BE試驗。3）例3:緩釋制劑1例3中200m颯格為BE規(guī)格。判斷其他規(guī)格與BE規(guī)格的“組成比例相似性”時，首先發(fā)現(xiàn)其他

7、規(guī)格與BE規(guī)格相比，不是所有活性和非活性組分組成比例相同，故不屬于“不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同”的情形。其次，150mg與BE規(guī)格的處方中唯一比例不同的填充劑（非釋藥控制性輔料）比例變化幅度為28.73%-25.23%=3.5%小于已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）輔料用量變更中的II類變更允許的范圍（士10%內(nèi)，故150m颯格符合“組成比例相似”白第二種情形，可以豁免BE試驗;而50mg與BE規(guī)格的處方中唯一比例不同的填充劑（非釋藥控制性輔料）比例變化幅度為44.89%-25.23%=19.66%大于已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）輔料用量變更中的II

8、類變更允許的范圍（±10%,故50mgm格不符合“組成比例相似”的第二種情形，且也不符合“高活性藥物”的相關要求，不可以豁免BE試驗。4）例4緩釋制劑2規(guī)格150mg200mg(BE規(guī)格)400mg組成重量比例M比例（%）M比例（衿(mg)（衿(mg)(mg)API17333.2723040.2146155.41填充劑129.524.9102.717.95232.76緩釋材料112524.04137.524.0420024.04緩釋材料2509.62559.62809.62黏合劑152.8816.52.88242.88潤滑劑7.51.448.31.45121.44片重52010057

9、2100832100例4中200m颯格為BE規(guī)格。判斷其他規(guī)格與BE規(guī)格的“組成比例相似性”時，首先發(fā)現(xiàn)其他規(guī)格與BE規(guī)格相比，不是所有活性和非活性組分組成比例相同，故不屬于“不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同”的情形。其次，150mg與BE規(guī)格的處方中比例不同的非釋藥控制性輔料比例變化幅度為（24.9%-17.95%）+（1.45%-1.44%）=6.96%,小于已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）輔料用量變更中的II類變更允許的范圍（士10%內(nèi)，且釋藥控制性輔料的比例均無變化，故150mg規(guī)格符合“組成比例相似”的第二種情形，可以豁免BE試驗；而400m冉BE規(guī)格的處方

10、中比例不同的非釋藥控制性輔料的比例變化幅度為（17.95%-2.76%）+（1.45%-1.44%）=15.20%大于已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）輔料用量變更中的II類變更允許的范圍（士10%,故400m颯格不符合“組成比例相似”的第二種情形，且也不符合“高活性藥物”的相關要求，不可以豁免BE試驗。參考文獻：1>GuidanceontheInvestigationofBioequivalence.EuropeanMedicinesAgency.Janunary2010.2、 §320.22Criteriaforwaiverofevidenceofinvivobio

11、availabilityorbioequivalence.3、 BioavailabilityStudiesSubmittedinNDAsorINDsGeneralConsiderationsGuidanceforIndustry(DraftGuidance).FDAFebruary2019.4、SUPAC-IR:Immediate-ReleaseSolidOralDosageForms:Scale-UpandPost-ApprovalChanges:Chemistry,ManufacturingandControls,InVitroDissolutionTesting,andInVivoBioequivalenceDocumentation(I)11/30/19955、SUPAC-MR:ModifiedReleaseSolidOralDosageForms:Scale-UpandPostapprovalChanges:Chemistry,Manufacturing,andControls,InVitroDissolutionTesting,andInVivoBioequivalenceDocumentation(I)10/6/19976、BioequivalenceStudieswithPharmacokineticEndpointsforD