核心臨床研究數(shù)據(jù)更新分析

1、核心臨床研究數(shù)據(jù)更新分析肝活檢 (4年賀維力研究組的肝臟組織學基線)肝活檢肝活檢(4年賀維理研究組的第一年肝臟組織學結果)肝活檢* 賀維力10 mg/日組的患者在48周時按2:1的比例重新隨機分組* 患者轉入普通開放標簽研究 可選的肝組織活檢048周96周144周賀維力 (n = 55)賀維力(n = 70)安慰劑 (n = 62)賀維力*(n = 123)賀維力(n = 60)賀維力(n = 80)安慰劑* (n = 40)賀維力治療HBeAg陰性慢性乙肝患者: 240 周肝活檢240周Hadziyannis et al. AASLD 2005賀維力(n = 55)賀維力 (n = 40)賀

2、維力治療 達5年賀維力治療 達4年基線特征人群數(shù)據(jù)4年治療隊列(n=55)5年治療隊列(n=70)男性 (%)8481白種人 (%)6970亞裔人群 (%)2926年齡中位數(shù) (歲)4647ALT中位數(shù) (U/L)6299HBV DNA中位數(shù) (log copies/mL)5.857.08基線特征: 組織學人群數(shù)據(jù)4年治療隊列(n=55)5年治療隊列(n=70)基線和治療終點時的肝活檢2224Knodell 炎癥壞死評分中位數(shù)8.08.5Ishak 纖維化評分中位數(shù)2.52.0橋接纖維化或肝硬化57患者 (%) Hadzyannis SJ et al J Hepatol (Abst) 2005

3、77%010203040506070809010077%77%48 周 96 周192 周63%0102030405060708090100144 周73%83%88%91%HBV DNAALT賀維力: HBeAg陰性慢性乙肝4年研究結果HBV DNA 1000拷貝/mL和ALT正?；?Kaplan Meier方法評估)N= 79 79 70 69賀維力: HBeAg陰性慢性乙肝5年研究結果(患者脫落等于治療失敗)68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100 患者 (%)血清HBV DNA 1000 拷貝/mL30%HBV DNA 3 log1070% HBV DN

4、A 3 log1070% HBV DNA 3 log10在這30%（34位）患者中, 10位(29%) 在144周時發(fā)生了賀維力耐藥阿德福韋酯治療發(fā)生耐藥的預測因素Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36. 賀維力：HBeAg陰性慢性乙肝治療5年的應答評價指標第5年的結果HBV DNA 103 拷貝/ml37/5567%ALT 復常38/5569%Ishak纖維化評分改善 (下降 1分 )17/2471%A181V 和/或 N236T 變異29%血清肌酐較基線升高0.5mg/dL 4/553%Hadziyannis et al AASLD 2005結 論H

5、BeAg陰性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治療中肝臟纖維化獲得持續(xù)改善賀維力長期治療可獲得:ALT持續(xù)正常化HBV DNA持久抑制耐受性良好賀維力治療5年的累計耐藥發(fā)生率為29%賀維力治療拉米夫定耐藥HBeAg陰性慢性乙肝64 例HBeAg陰性, 拉米夫定耐藥的慢乙肝患者加用賀維力3個月44例繼續(xù)聯(lián)合治療20例停用拉米夫定，賀維力治療繼續(xù)Manolakopoulos et al AASLD 2005賀維力治療拉米夫定耐藥HBeAg陰性慢性乙肝Manolakopoulos et al AASLD 20056m12m24m HBV DNA下降的中位數(shù) (log copies/ml)拉米夫定耐藥的慢

6、性乙肝患者發(fā)生阿德福韋酯耐藥基線拉米夫定耐藥的50位韓國患者47例證實YMDD變異3例rtA181T變異48周9/47 (19%) 發(fā)生對阿德福韋酯耐藥1 A181V2 A181T3 N236T1 A181V + N236T2 A181T + N236TLee et al AASLD 2005拉米夫定耐藥患者發(fā)生對阿德福韋酯的耐藥8例對拉米夫定耐藥的男性患者改用阿德福韋酯治療單藥治療 (4例直接換藥, 3例先聯(lián)合治療1個月, 1例先聯(lián)合治療7個月)，其后發(fā)生阿德福韋酯耐藥:N236T (n=2), A181V (n=5), A181T (n=1)出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥的時間為13-19個月，1例患

7、者在第41個月發(fā)生耐藥 (先聯(lián)合治療了7個月)HBV DNA 升高5 log10 copies/mL2例患者發(fā)生肝功能失代償，1例患者死亡用恩替卡韋 (n=2)，替諾福韋(n=2), 拉米夫定(n=2), 替諾福韋+拉米夫定(n=1), 不治療(n=1)處理阿德福韋酯耐藥3例患者HBV DNA下降3 log10 copies/mLFung et al J Hepatol 2005治療乙肝相關性肝硬化的成本效益患者 年齡50歲，慢性乙肝相關的肝硬化或失代償性肝硬化，病毒活躍復制的假想病人隊列治療 被考慮的4種策略:不干預拉米夫定單藥治療阿德福韋酯單藥治療拉米夫定治療出現(xiàn)耐藥后轉為阿德福韋酯治療恩

8、替卡韋作為二線敏感分析Kanwal F et al, AASLD 2005治療乙肝相關性肝硬化的成本效益月治療費用:拉米夫定 $158 阿德福韋酯 $528 恩替卡韋 $720阿德福韋酯較不采取治療在每個生命調(diào)整質(zhì)量年多花費$20,011首先采用拉米夫定治療，變異后改用阿德福韋酯治療較直接采用阿德福韋酯治療在每個生命調(diào)整質(zhì)量年多花費$107,165 由于治療費用增加22%，恩替卡韋顯示治療回報的下降Kanwal F et al, AASLD 2005HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定3年治療的成本效益比方法 使用公開發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)和西班牙公共衛(wèi)生系統(tǒng)建立一套決策分析模型直接

9、衛(wèi)生成本包括 (美元) 藥物獲取, 受訪者, 檢測病毒學應答的診斷或實驗室檢查以及HBV的藥物耐藥性Buti et al, AASLD 2005HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定3年治療的成本效益比Buti et al, AASLD 2005拉米夫定阿德福韋酯 3年的治療成本(美元)10,12522,1413年的病毒學應答30.677.0平均成本-效益(3年時每位患者的病毒學應答對治療成本)33,12128,745HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定3年治療的成本效益比阿德福韋酯治療3年的治療成本比拉米夫定高倍采用阿德福韋酯治療獲得病毒學應答比拉米夫定高倍因此，每

10、位采用阿德福韋酯治療的患者獲得病毒學應答的治療成本低于拉米夫定Buti et al, AASLD 2005ADF 30001 Study第二年臨床研究總結報告研究題目：阿德福韋酯片(ADV)治療中國HBeAg陽性慢性乙肝病人 一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II/III期及延長期臨床研究上海市仁濟醫(yī)院上海市消化疾病研究所曾民德 教授研究設計12周 篩選期 雙盲期 1PLA (n=120)ADV (n=240)ADV (n=120)ADV (n=120)12周28周雙盲期 2開放治療期1ADV 開放治療 開放治療期2ADV (n=120)ADV (n=240)PLA (n=120)ADV (

11、n=240)ADV (n=120)ADV 開放治療 ADV 開放治療 4 年PAA組AAA組AAP組療效評估指標HBVDNA104周與基線相比血清HBVDNA水平下降的對數(shù)值104周時血清HBV DNA陰轉（300拷貝/毫升）的病人比例104周時與基線相比， HBVDNA有效抑制病人比例（定義為HBVDNA水平下降到105拷貝/ml或下降2log10，羅氏COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR，最低檢測限300拷貝/毫升）ALT104周時相對于基線的ALT正常化比例HBeAg/ HBeAb104周時HBeAg消失的病人比例104周時HBeAg血清轉換（兩因素/三因素）病人比例

12、從基線到104周期間，發(fā)生持久HBeAg血清轉換的病人比例受試者人數(shù) 第一年入組病例數(shù) 480 第一年完成研究病例數(shù) 474/480(98.7%) 6例病人退出研究 第二年完成研究病例數(shù) 456/474(96.2%) 18例病人退出研究，其中3例由于不良事件退出 ，13例 自愿退出（其中10例在完成第一年研究后未接受56周隨訪），2例失訪。療效結果-HBV DNA水平log10log10log10log10log10log10療效結果-HBV DNA轉陰率1%28%30%45%42%41%療效結果-HBV DNA有效抑制病人比例94%91%89%療效結果-ALT正?；壤?9%69%21%78

13、%76%71%療效結果-HBeAg消失療效結果-血清轉換（二因素）療效結果-血清轉換（三因素）療效結果-持久HBeAg血清轉換在第二年的研究中，共有50例患者發(fā)生持久HBeAg血清轉換，其中PAA組，AAA組和AAP組分別有14%(17/120)， 7%(17/240)和13%(16/120)。* 持久HBeAg血清轉換定義為患者在連續(xù)3次的隨訪中均出現(xiàn)HBeAg血清轉換(定義為HBeAg消失、抗-HBe出現(xiàn)和HBVDNA105拷貝數(shù)/mL)，每次隨訪至少間隔3個月，即HBeAg血清轉換持續(xù)6個月以上。發(fā)生持久HBeAg血清轉換的患者將停止服用ADV，但繼續(xù)在研究中進行無藥隨訪。 安全性結果

14、52-104周期間藥物相關不良事件（實際治療人群） N (%)PAA N=120AAA N=240AAP N=120發(fā)生至少1個藥物相關不良事件的病例數(shù) 0 7 (3%)1(1%) 感染 鼻咽炎02(1%)0實驗室異常 ALT 升高001(1%)1 AST 升高001(1%)1 膽紅素升高001(1%)1 CPK 升高02(1%)0皮膚/皮下組織疾病 皮疹03(1.3%)0 脫發(fā)01(0.5mg/dL 下次隨訪證實2 (2%)04 (2%)02 (2%)0血磷 1.4 到2.2 mg/dL下次隨訪證實11 (9%)1(1%)22(9%)3(1%)8 (7%)1(1%)血磷 1.4 mg/dL下

15、次隨訪證實1(1%)0001(1%)0*如果肌酐和血磷都發(fā)生改變，同一個病例將按不同標準分別計數(shù)。病毒基因分析結果 按基線有無YMDD變異分析 -與基線相比各治療組52-104周log10 HBV DNA降低情況(實際治療人群) PAA N=119AAAN=236AAP N=119YMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDv基線HBV DNA 中位數(shù)8.78.68.78.88.98.852 周HBV DNA降低中位數(shù)-4.8-5.0-4.1-4.6-0.2-0.3104 周HBV DNA降低中位數(shù)-4.8-5.3-4.4-5.2-5.9-4.5病毒基因分析結果 按基線有無

16、YMDD變異分析 -各治療組52-104周達到HBV DNA有效抑制的病人比例(實際治療人群)PAA N=120AAAN=240AAP N=120YMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDv基線HBV DNA106拷貝/ml的病例數(shù)239352182189852周23/23 100%89/92 97%50/5296%168/179 94%3/1817%22/9723%104周21/22 95%84/90 93%47/5290%152/166 92%18/18 100%84/9688%病毒基因分析結果 按基線有無YMDD變異分析-各治療組基線ALT升高人群52-104周AL

17、T正?；嚷?實際治療人群)PAA N=120AAAN=240AAP N=120YMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDv基線ALT升高人數(shù)228649178179352周19/2286%55/8565%40/4982%136/17578%1/176%22/9224%104周20/2195%60/8471%40/4982%124/16177%15/1788%62/9168%病毒基因分析結果 按基線有無YMDD變異分析-各治療組52-104周達到HBeAg血清轉換(2因素)的病人比例(實際治療人群)PAA N=120AAAN=240AAP N=120YMDDv非YMDDv

18、YMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDv基線HBeAg陽性的病例數(shù)239650187189752周0/23 0%21/95 22%4/508%15/183 8%1/18 6%7/96 7%104周1/22 5%25/93 27%5/50 10%27/169 16%5/18 28%18/95 19%病毒基因分析結果 ADV耐藥相關變異0-52周治療期間發(fā)生HBV DNA水平較治療最低水平增高1 log10 的45例病人的104周的血清作基因分析52-104周共有141例病人在ADV治療期間發(fā)生HBV DNA水平較治療最低水平增高1 log10，對他們104周的血清作基因分析共有149例病人做

19、測序分析（37例病人在第一年和第二年均發(fā)生上述情況）分析發(fā)現(xiàn)：52周時未發(fā)現(xiàn)ADV相關基因耐藥變異104周時N236T位點的突變3例（病人153、430和481），A181V位點的突變3例（病人159，58和110）。該6例均發(fā)生在AAA組，ADV突變發(fā)生率為1.3%(6/480)。討論與結論-療效結果第104周時，PAA組、AAA組和AAP組患者與基線相比HBVDNA水平對數(shù)值降低中位數(shù)分別為、 和-4.7 log10拷貝/毫升，與52周相比，104周HBV DNA水平繼續(xù)降低第52周時，PAA組、AAA組和AAP組與基線相比HBVDNA水平對數(shù)值降低的中位數(shù)分別為和和-0.2 log10拷

20、貝/毫升。討論與結論-療效結果第104周時，PAA組、AAA組和AAP組分別仍有94、91和89的患者HBVDNA得到有效抑制。第104周時，PAA組、AAA組和AAP組HBVDNA轉陰率分別為45、42和41，與52周相比，104周HBVDNA轉陰率繼續(xù)上升第52周時，PAA組和AAA組HBVDNA轉陰率分別為30、28和1。討論與結論-療效結果第104周時，PAA組、AAA組和AAP組ALT正?；壤謩e為76、78和71，與52周相比，104周ALT正常化比例繼續(xù)上升第52周時，PAA組、AAA組和AAP組ALT正?；壤謩e為69、79和 21。第104周時，PAA組、AAA組和AAP

21、組ALT中位數(shù)水平均為，仍保持在低于1xULN第52周時，PAA組、AAA組和AAP組ALT中位數(shù)水平分別為、和。討論與結論-療效結果第104周時PAA、AAA和AAP組HBeAg轉陰率，分別為30、19和28，較52周繼續(xù)升高第52周時PAA、AAA和AAP組HBeAg轉陰率分別為20、13和9。第104周時PAA、AAA和AAP組HBeAg血清轉換率（兩因素），分別為23、15和20，較52周繼續(xù)升高第52周時，PAA、AAA和AAP組HBeAg血清轉換率（兩因素）分別為18、8和7。第104周時PAA、AAA和AAP組HBeAg血清轉換率（三因素），分別為22、15和20，較52周繼續(xù)升高第52周時，PAA、AAA和AAP組HBeAg血清轉換率（三因素）分別為17、8和5。 討論與結論-療效結果在第二年的研究中，PAA組，AAA組 和AAP組分別有14%(17/120)， 7%(17/240)和13%(16/120)的患者發(fā)生持久HBeAg血清轉換。另外，AAP組患者在52104周期間重新接受ADV治療后，能再獲病毒學、血清學和生化學療效，第1