液體制劑概述、分類和制備技術(shù)

1、液體制劑概述、分類和制備技術(shù)液體藥劑概述液體藥劑是：將藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體分散體系。 分類固體液體氣體溶解膠溶乳化混懸離子分子膠粒液滴微粒均勻相液體制劑非均勻相液體制劑溶膠劑乳劑混懸劑低分子溶液劑高分子溶液劑混懸劑乳 劑1nm1-100 nm100 nm 500 nm液體剤有幾種溶液劑的制備技術(shù)基本操作過程按崗位操作要求進行生產(chǎn)前的準備填寫領(lǐng)料單，領(lǐng)取原輔料、溶劑配液分裝質(zhì)量檢查包裝與貯存制備方法溶解法（主要）：將固體藥物直接溶于溶劑的制備方法工藝過程： 稱重，溶解，濾過，質(zhì)檢，包裝溶解度小、溶解慢的：粉碎、加熱、助溶、增溶易氧化：放冷、抗氧劑揮發(fā)藥物

2、：最后加操作要求： 正確選擇稱量器具和器械。 三查三對：標鑒、記錄、稱量。 配制順序：取1/23/4溶劑+助溶劑+穩(wěn)定劑+藥物補溶劑全量過濾質(zhì)檢包裝稀釋法 將高濃度溶液稀釋至所需濃度范圍內(nèi)的方法?；瘜W(xué)反應(yīng)法： 利用化學(xué)反應(yīng)制備溶液劑的方法。 適用于原料藥物缺乏或質(zhì)量不符合要求的情況。 舉 例例1：復(fù)方碘溶液：處方： I2 50g KI 100g 純化水共制成1000ml （分散相） (助溶劑）（分散介質(zhì)） 制備方法：溶解法例2：復(fù)方硼砂溶液處方： 硼砂 20g 液化酚 3ml 碳酸氫鈉 15g 甘油 35ml 純化水 加至1000ml本品用化學(xué)反應(yīng)法制備質(zhì)量判斷主藥含量PH值澄明度 增加藥物溶

3、解度的方法（一）制成可溶性鹽 （二）改變藥物分子結(jié)構(gòu)(引入親水基團)（三）改變?nèi)苊剑ㄊ褂脧?fù)合溶劑）常用潛溶劑：乙醇-水 ， 乙醇-甘油， 丙二醇-水 聚乙二醇 - 水 （四）加助溶劑（五）加增溶劑 操作方法：重點取總量1/23/4的溶劑加入藥物攪拌溶解；小量藥物或附加劑或溶解度小的藥物應(yīng)先溶解；溶解度小、慢的： 粉碎、加熱、助溶、增溶易氧化：放冷、抗氧劑揮發(fā)藥物：最后加溶劑應(yīng)通過濾器加至全量。 過濾器三、糖漿劑 （syrups）（一）定義：含有藥物、藥材提取物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。 蔗糖含量：45%（g/ml） 單糖漿（糖漿）：85%（ g/ml），65%（g/g)（二）分類：矯味糖漿-用

4、于矯味或助懸。（單糖漿、橙皮糖漿等）。藥用糖漿-治療作用。（三）制法：溶解法、熱溶法、冷溶法、 混合法。 （三）糖漿劑易出現(xiàn)的問題1. 霉敗問題2. 沉淀問題3. 變色問題（一）、芳香水劑（aromatic waters）1、定義：芳香揮發(fā)性藥物(多為揮發(fā)油)的飽和或近飽和水溶液。2、制法：溶解法、稀釋法；蒸餾法3、用途：矯味、矯臭劑； 分散劑四、其他常見溶液型藥劑注意：水溶液（二）醑劑 （spirits）1、定義：揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液。供外用或內(nèi)服。 2、濃度：5 20%； 乙醇濃度：60 90%3、制法： 溶解法、 蒸餾法制備中應(yīng)注意防水。（三）甘油劑 （glycerites）1、定義：

5、藥物的甘油溶液。專供外用2、制法：溶解法、化學(xué)反應(yīng)法3、用途：耳、鼻、喉科疾患甘油吸濕性大，應(yīng)密閉保存。注意：討論醑劑和芳香水劑的異同點。要點： 兩者均為揮發(fā)性藥物的液體制劑，均可用作芳香矯味劑使用，均可用溶解法及蒸餾法制備。但芳香水劑以水為溶劑，制劑濃度較低，尚可用稀釋法制備；而醑劑以乙醇為溶劑，藥物濃度高于芳香水劑，除內(nèi)服外亦可外用及用于治療。課堂活動高分子溶液劑一、概述高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。分類：親水 非水性溶液應(yīng)用：與各種劑型有關(guān)二、高分子溶液的性質(zhì) 1. 溶解性 親水膠體溶液。 非水溶液。 2. 膠凝性分散顆粒相聯(lián)成網(wǎng)絡(luò)而形成凝膠影響膠凝的

6、因素主要有濃度、溫度和電解質(zhì) 干凝膠吸收溶劑形成凝膠 3、滲透壓較高 4、粘稠性5. 高分子溶液的聚結(jié)特性影響因素：膠體的穩(wěn)定原理.swf鹽析 向溶液中加入大量的電解質(zhì)，由 于電解質(zhì)的強烈水化作用破壞高分子的水化膜，使高分子凝結(jié)而沉淀。 向溶液中加入脫水劑，如乙醇、丙酮等。絮凝，如鹽類、pH值、絮凝劑、射線等 的影響使高分子化合物凝結(jié)沉淀。 帶相反電荷的兩種高分子溶液混合時，由 于相反電荷中和而產(chǎn)生凝結(jié)沉淀。 三、高分子溶液的制備通常采用溶解法制備。第一階段：顆粒的體積慢慢地膨脹，稱為有限溶脹過程；第二階段：溶脹的顆粒表面的水化高分子開始互相拆開，解脫分子間的纏繞，高分子分散在溶劑中，形成均勻

7、的溶液，稱為無限溶脹過程。靜置即可需攪拌或加熱制備高分子溶液劑課堂實訓(xùn).doc溶膠劑固體藥物以膠粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體藥劑。固體微粒（1-100nm）非均相分散體系熱力學(xué)不穩(wěn)定結(jié) 構(gòu)動力學(xué)不穩(wěn)定體系帶電性（雙電層）水化膜 - - - - -H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-+- - - - - 破壞水化膜電解質(zhì)（鹽析、絮凝）脫水劑相反電荷高分子溶液 性質(zhì) （1） 光學(xué)性質(zhì)：有丁鐸爾效應(yīng)（從側(cè)面可見到光束），是由于膠粒大小小于光波波長引起光散射產(chǎn)生。（2） 電學(xué)性質(zhì)： 溶膠劑可帶電，產(chǎn)生電泳。（3） 運動學(xué)性質(zhì)：膠粒在介質(zhì)中有布朗運動。（4） 穩(wěn)定性：水化膜布

8、朗運動Fe(OH)3溶膠NaCl溶液制備溶膠劑的制備分散法：膠體磨、 超聲 凝聚法：物理、化學(xué)凝聚溶膠劑：1-100nm小結(jié):高分子溶液與溶膠的特性比較特性溶膠高分子溶液分散相大小1100nm1100nm分散質(zhì)存在形式若干分子形成的膠粒單個分子能否透過半透膜不能不能擴散速度慢慢體系性質(zhì)多相、不平衡體系，不遵守相律，熱力學(xué)不穩(wěn)定體系均相、平衡體系，遵守相律，熱力學(xué)穩(wěn)定體系與溶劑親和力小大粘度大小小(與純?nèi)軇┱扯认嗨?大對電解質(zhì)的敏感性敏感(加入少量電解質(zhì)就會聚沉）不敏感(加入大量電解質(zhì)會發(fā)生鹽析）滲透壓小大課堂小結(jié)知識點:技能點:混懸劑的制備技術(shù)學(xué)習(xí)目標知識目標能力目標影響混懸劑穩(wěn)定性的因素、制

9、備方法穩(wěn)定劑的種類、作用能使用設(shè)備，生產(chǎn)出合格的混懸劑能對合格品進行 判斷適用的崗位混懸劑的質(zhì)量檢查崗位混懸劑的質(zhì)量檢查崗位 難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑。粒度：10 m分散介質(zhì)：水、植物油非均勻分散體系液體混懸劑和干混懸劑混懸劑概述粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖即迅速分散成混懸劑 混 懸 劑分散相分散介質(zhì)難溶性固體藥物微粒 直徑0.550m水（多）植物油（少）藥物的溶解度達不到治療濃度制成水溶液不穩(wěn)定需掩蓋不良氣味需長效藥物制成混懸劑的原因原因注劇毒藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑動力學(xué)不穩(wěn)定體系 熱力學(xué)不穩(wěn)定體系分散相粒子粒徑大于膠粒易沉降微粒具有很

10、大的表面自由能自發(fā)地聚集和增長混懸劑的特征影響混懸劑的穩(wěn)定性因素微粒的沉降微粒的增長與晶型的轉(zhuǎn)變Zeta電位、絮凝分散相的濃度和混懸劑的溫度v = r2(1- 2) g / 9 盡量減小微粒的半徑 v (1- 2) 減少微粒與分散介質(zhì)的密度差 v 1/ 增加分散介質(zhì)的粘度 v r2微粒的沉降微粒的增長與晶型的轉(zhuǎn)變小粒子溶解速度 大粒子亞穩(wěn)定型溶解度 穩(wěn)定型原因措施粒度盡可能均勻采用高分子物質(zhì)抑制結(jié)晶轉(zhuǎn)化Zeta電位雙電層結(jié)構(gòu) 電解質(zhì) Zeta電位水化膜親水性物質(zhì):水化膜厚疏水性物質(zhì):水化膜薄絮凝與反絮凝外加電解質(zhì) Zeta電位大于25mv 斥力引力微粒處于分散狀態(tài)外加電解質(zhì) Zeta電位約(2

11、025mv)斥力引力微?；ハ嘟咏适杷删奂葱跄齽┬跄齽┓稚⑾嗟臐舛群突鞈覄┑臏囟?濃度，穩(wěn)定性溫度-溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)混懸劑的穩(wěn)定劑助懸劑潤濕劑絮凝劑、反絮凝劑其他：防腐劑等混懸劑的制備方法分散法凝聚法化學(xué)凝聚法 物理凝聚法 加液研磨法水飛法 冷的不溶溶劑藥物的熱飽和溶液原藥粉碎物絮凝劑溶液水及其他分散助懸劑溶液水及其他混合調(diào)配包裝分散法親水性固體藥物其他藥物原藥粉碎物絮凝劑溶液潤濕劑研磨潤濕助懸劑溶液水及其他混合調(diào)配包裝分散法疏水性固體藥物其他藥物分散水及其他（返回）實驗一 混懸型液體制劑的制備及穩(wěn)定性觀察 一、實驗要求1、掌握混懸型液體藥劑的一般制備方法2、

12、掌握混懸型液體藥劑的質(zhì)量評定方法3、了解影響混懸型液體藥劑質(zhì)量的因素4、了解各種附加劑對混懸劑穩(wěn)定性的作用二、實驗原理 優(yōu)良的混懸型液體藥劑應(yīng)使藥物顆粒細微，并分散均勻，顆粒下沉較慢，下沉的顆粒不應(yīng)結(jié)塊，經(jīng)振搖仍能均勻分散，顆粒大小及液體的粘稠度均應(yīng)符合用藥要求，為達此目的常需加入各種穩(wěn)定劑如保護膠體、表面活性劑、絮凝劑、反絮凝劑等。從而增加混懸液的穩(wěn)定性三、實驗內(nèi)容(一)不同助懸劑對爐甘石洗劑穩(wěn)定作用的比較 1處方2.操作（1）取120目篩的爐甘石、氧化鋅于乳缽中，用少量的水加液研磨成糊狀，將液化酚、甘油一起加入其中研磨均勻，加水至30ml研勻即為對照管1（2）將各穩(wěn)定劑按處方量配成的膠漿或

13、溶液（10ml）,以此作為加液研磨，余按（1）法操作，即得26號處方洗劑，注意各處方配置時應(yīng)力求平行操作。（3）以上6個洗劑混勻后均分別倒入6個帶塞有刻度的量筒中加水至30ml,塞住管口同時振搖相同的次數(shù)，分別記下放置5、10、30、60、90、120后的沉降容積比Hu/Ho(Hu為沉降高度，Ho初高度)，以Hu/Ho對時間作圖。將實驗結(jié)果填于下表 時間1234565min10min20min30min60min120minHu/Ho二、復(fù)方硫磺洗劑的制備與比較1、處方試藥123升華硫磺1.5g 1.5g 1.5g 硫酸鋅1.5g 1.5g 1.5g 樟腦10ml10ml10ml甘油5ml5m

14、l5ml5新潔爾滅溶液0.2mlTween-800.13ml蒸餾水加至50ml50ml50ml2、制法： 將升華硫磺置乳缽中加甘油研勻（2號），再加5新潔爾滅溶液研勻，3號處方再加吐溫80研勻，緩緩加入硫酸鋅水溶液（將硫酸鋅溶于10ml水中過濾）研勻，然后緩緩加入樟，隨加隨研至混懸狀，最后加入適量蒸餾水使成全量，研勻即得。將以上混懸液倒入帶塞刻度量筒中，加水至規(guī)定刻度，并進行觀察比較。復(fù)方硫磺洗劑處方分析處方： 沉降硫 30g 硫酸鋅 30g 樟腦醑 250ml 甘油 100ml 吐溫80 2.5g 西黃芪膠 7.0g 純化水 加至1000ml （分散相）（分散相）（分散相）（助懸劑、潤濕劑）

15、（潤濕劑）（助懸劑）（分散介質(zhì)）【實例分析】復(fù)方硫洗劑的制備沉降硫甘油羧甲基纖維素鈉膠漿硫酸鋅溶液樟腦醑制法四、問題與討論1、綜合各項指標，分析，比較6個爐甘石洗劑制品中，3個硫磺洗劑制品中哪一個處方最好？為什么？2、處方中各個附加劑起的作用使什么？例：氫氧化鋁凝膠處方：明礬 400g 碳酸鈉 180g 薄荷油 適量 羥苯基乙酯 糖精鈉 純化水 加至1000ml制備方法：采用化學(xué)反應(yīng)法制備舉例（矯味劑） （防腐劑） （矯味劑） （分散介質(zhì)） 混懸劑的質(zhì)量評價物理穩(wěn)定性考察重新分散試驗絮凝度的測定微粒大小的測定干燥失重（干混懸劑）沉降容積比的測定H0HuF= Hu / H0混懸劑的制備技術(shù)課堂小

16、結(jié)知識點能力點混懸劑的定義、制備方法、物理穩(wěn)定性，常見穩(wěn)定劑的種類混懸劑制備過程、質(zhì)量檢查、增加混懸劑穩(wěn)定性方法乳劑的制備技術(shù)學(xué)習(xí)目標知識目標能力目標乳化劑的種類、乳化劑的選用原則乳劑制備方法 、 種類能使用設(shè)備，生產(chǎn)出合格的乳劑能對合格品進行 判斷適用崗位適用于乳劑的配制、質(zhì)量判斷等崗位適用于乳濁型氣霧劑的配液崗位乳劑的制備技術(shù)基本理論知識 乳 劑定義乳化劑特點種類組成特征乳劑的制備技術(shù)基本理論知識 定義 乳劑系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系。分散非均相一種另一種乳劑均相（溶液）特 征 熱力學(xué)不穩(wěn)定體系聚集 動力學(xué)不穩(wěn)定體系沉降或漂浮乳

17、劑的制備技術(shù)基本理論知識 乳劑的組成水相 （W）水或水溶液；油相（O）與水不相混溶的有機液體乳化劑防止油水分層的穩(wěn)定劑基本組成其他組成防腐劑、調(diào)味劑、抗氧劑等乳劑的制備技術(shù)基本理論知識 基本型O/WW/O乳劑的種類復(fù)合型W/O/W O/W/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水水包油包水油包水包油O/W型乳劑W/O型乳劑外觀乳白色油狀色近似稀釋可用水稀釋可用油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電不導(dǎo)電或幾乎不導(dǎo)電水溶性顏料外相染色內(nèi)相染色油溶性顏料內(nèi)相染色外相染色O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別乳劑種類根據(jù)大小分類1.普通乳1100m。2.亞微乳m3.毫微乳 10100nm 納米乳4.復(fù)乳 50m以下 W/O/W 、 O/

18、W/O 乳劑的作用特點液滴的分散度高吸收快、藥效好，生物利 用度高油性藥物的乳劑計量準確，服用方便O/W型乳劑可掩蓋不良味道外用乳劑改善皮膚、粘膜的透過性，減少 刺激靜脈注射乳劑體內(nèi)分布快、有靶向性乳化劑 乳化劑的基本要求乳化劑的種類乳化劑的選擇乳化劑的基本要求有較強的乳化能力：油水兩相間的界面張力 形成牢固的乳化膜有一定的生理適應(yīng)能力：無毒，無刺激性（口服、外用、注射給藥）受各種因素的影響?。核?、堿、輔助乳化劑等上述條件可作為選擇或評價乳化劑的標準乳化劑的種類 1. 高分子化合物 2. 表面活性劑類 3. 固體粉末類 4. 輔助乳化劑1. 高分子化合物 阿拉伯膠 西黃蓍膠 明膠 磷脂 杏樹膠

19、 膽固醇 其它 2. 表面活性劑類陰離子型表面活性劑極性親水非極性疏水Na+-陰離子型非離子型活性部位（-）O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、 油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。 W/O型：硬脂酸鈣常用于外用乳劑！非離子型表面活性劑脂肪酸山梨坦span（W/O型）聚山梨酯tween（O/W型）聚氧乙烯脂肪酸酯類（Myrij）（O/W型）聚氧乙烯脂肪醇醚類（Brij）（O/W型）聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類（O/W型） （Poloxamer、 Pluronic F68 ） 非離子型乳化劑的特點：內(nèi)服：無毒性 靜脈：毒性（溶血） 使用受限Pluronic F68：毒性小、靜脈給藥可能微細不溶性固體粉末，可

20、聚集在油-水界面形成固體微粒膜3. 固體粉末類固體粉末與水相的接觸角決定乳劑型！90則形成W/O型乳劑 如 氫氧化鈣、氫氧化鋅、 炭黑等接觸角(contact angle)接觸角的示意圖：潤濕親液性固體lsgANMs-ls-gl-g 不潤濕憎液性固體lsgANMs-ls-gl-g 接觸角(contact angle) 二種類型：增加水相粘度的： 如HPC、CMCa、阿拉伯膠等增加油相粘度的： 如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸等 目的： 防止液滴的合并，提高穩(wěn)定性輔助乳化劑乳化劑的選擇 （1）根據(jù)乳劑的類型選擇（2）根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇口服乳劑外用乳劑 注射用乳劑 （3）混合乳化劑的選擇混合乳

21、化劑中HLB值的調(diào)節(jié)HLB親水親油平衡值親油性親水性PEG石蠟油相乳化所需的HLB值油 相O/W型W/O型油 相O/W型W/O型月桂酸16-凡士林94蜂 蠟124無水羊毛脂108鯨蠟醇15-硬脂酸1518-硬脂醇14棉子油105液體石蠟（輕）10.54蓖麻油14-液體石蠟（重）10124亞油酸16-油酸17-1. 最適HLB值使用混合乳化劑2. 混合乳化劑的HLB有加合性注陰離子型和陽離子型乳化劑不能混合使用反應(yīng)！混合物的HLBAB計算公式上式中： WA乳化劑A的重量（或百分重量） WB乳化劑B的重量（或百分重量） HLBA乳化劑A的HLB值 HLBB乳化劑B的HLB值增溶劑 15-19去污劑

22、 13-16油/水乳化劑 8 - 16潤濕劑 7 - 9水/油乳化劑 3 - 8消泡劑 1 - 3訓(xùn)練 HLB值的計算： 用司盤80（HLB值）和吐溫20（HLB值）制備HLB值為的混合乳化劑100g，問兩者應(yīng)各用多少克？該混合物可作何用？應(yīng)使用“司盤克，“吐溫克。該混合物可作油/水型乳化劑、潤濕劑等使用?；旌系腍LB值三、乳劑形成的條件（一）提供乳化所需的能量：（二）加入適宜的乳化劑：顯著降低表面張力，形成穩(wěn)定的乳化膜乳化劑-表面張力 -表面自由能 -穩(wěn)定（三）相比適當：分散相濃度（2550%）時穩(wěn)定性好?；静僮鬟^程按崗位操作要求進行生產(chǎn)前的準備填寫領(lǐng)料單，領(lǐng)取原輔料、溶劑配液分裝質(zhì)量檢查

23、包裝與貯存乳劑中藥物加入方法親油性藥物溶解于油相親水性藥物溶解于水相藥物既不溶于油相也不溶于水相用親和性大的液相研磨藥物，制成乳劑 手工法1、干膠法 初乳中油:水:膠 植物油類的比例是4:2:1 揮發(fā)油類的比例是2:2:1 液體石蠟的比例是3:2:1乳化劑油混合水初乳乳劑水油中乳化劑法乳劑的制備方法2、濕膠法乳化劑水混合油初乳乳劑水水中乳化劑法3、新生皂法NaOH，KOH或三乙醇胺 一價皂O/W型乳化劑 Ca(OH)2 二價皂W/O型乳化劑植物油水相(含堿)攪拌或振搖乳劑4、直接乳化法適用于：含表面活性劑的乳劑的制備乳化劑水相混合油相乳劑 機械法油相水相乳化劑乳化機在機械力作用下形成乳劑：成形、粒度乳劑常用乳化設(shè)備 乳缽 膠體磨 超聲波乳化器 高壓乳勻機 納米機納米機的工作示意圖藥料投入！藥料吸入！高圧送液！Max. MPa剪切力！沖擊力！(超音波高周波等）乳化劑的性質(zhì)乳化劑的HLB值乳化劑的溶解度乳化的影響因素乳化劑的用量影響液滴大小 常用量：5100g