解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥介紹和藥理應(yīng)用Antipyretic-analgesicandAnti-inflammatoryDrugs

1、 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥介紹和藥理應(yīng)用 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs感冒常見感冒的癥狀？治療藥物有哪些？組成成份？（西藥、中藥）何種情況時考慮用解熱藥？特別是兒童教學(xué)要求掌握：本類藥的共同作用；水楊酸類（阿司匹林）的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)；熟悉：苯胺類（對乙酰氨基酚）的作用特點(diǎn)；了解：本類藥物作用與抑制體內(nèi)前列腺素的合成和釋放的關(guān)系；其他類吲哚美辛、布洛芬、吡羅昔康、塞來昔布、尼美舒利的作用特點(diǎn)。概述 一類具有解熱鎮(zhèn)痛、其中大多數(shù)具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。 非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflamma

2、tory drugs，NSAIDs ）發(fā)展簡史1828年，柳樹皮，有效的糖苷類（水楊苷），經(jīng)水解氧化得水楊酸；1875年，發(fā)現(xiàn)水楊酸鈉有解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕作用； 1898年，德國拜爾合成乙酰水楊酸（aspirin），開創(chuàng)NSAIDs發(fā)展的先河，1899年用于臨床，一百多年的歷史； 20世紀(jì)50年代后，吡唑酮類、吲哚乙酸類、丙酸類和苯乙酸類等。共同的機(jī)制與藥理作用解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用其他作用NSAIDsCOX膜磷脂COX-1和COX-2的特性 COX-1COX-2生成結(jié)構(gòu)型（固有的）存在于正常組織中 （血管、胃、腎） 誘導(dǎo)型（需誘導(dǎo)產(chǎn)生），存在于受損傷的組織中功能生理學(xué)：保護(hù)胃腸黏膜調(diào)節(jié)血小板聚

3、集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流量分布（穩(wěn)定細(xì)胞功能、保護(hù)細(xì)胞）生成PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥。（具有強(qiáng)烈的致炎、致痛作用）COX-1COX-2如被抑制 不良反應(yīng) 治療作用非選擇性抑制劑阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、布洛芬、美洛昔康、保泰松、萘丁美酮選擇性抑制劑尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布、NSAIDs對COX的選擇性作用 對COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的原理：對COX-1的抑制作用越強(qiáng)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；對COX-2的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。感染原和細(xì)菌內(nèi)毒素等外源性致熱源 機(jī) 體體溫升高（發(fā)熱）體溫調(diào)節(jié)中樞（產(chǎn)熱增加）細(xì)

4、胞因子（IL-1、IL-6、TNF等）釋放下丘腦PG的合成增加 解熱鎮(zhèn)痛藥（一）一、解熱作用作用特點(diǎn)： 僅使高熱體溫降至正常，對正常體溫?zé)o影響。氯丙嗪效應(yīng)抑制體溫調(diào)節(jié)解熱作用機(jī)制抑制體溫調(diào)節(jié)中樞抑制環(huán)加氧酶抑制PGs的合成和釋放特點(diǎn)低溫環(huán)境：降溫（可降發(fā)熱、正常體溫；環(huán)境溫度越低，降溫越顯著）高溫環(huán)境：升溫只降發(fā)熱體溫不降正常體溫用途人工冬眠療法（降溫）治療發(fā)熱 解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪降溫作用比較NSAIDs組織損傷、炎癥或過敏致痛物質(zhì)的生成和釋放PG組織胺、緩激肽致痛感覺神經(jīng)末梢 致 痛致痛（PGE1、PGE2、PGF2）痛覺增敏（）解熱鎮(zhèn)痛藥二、鎮(zhèn)痛作用作用特點(diǎn):主要作用部位在外周；適用于中等

5、程度的疼痛：如牙痛、頭痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛以及痛經(jīng)等慢性鈍痛； 無欣快現(xiàn)象，無呼吸抑制作用；長期應(yīng)用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性。解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用比較嗎啡阿司匹林作用部位中樞外周（主）作用機(jī)制激動阿片受體抑制環(huán)氧酶，使PG合成減少鎮(zhèn)痛特點(diǎn)強(qiáng)大，伴有鎮(zhèn)靜及欣快感中等，無鎮(zhèn)靜及欣快感適應(yīng)證用其他藥無效的急性銳痛慢性鈍痛不良反應(yīng)易依賴，抑制呼吸無依賴性及呼吸抑制協(xié)同作用組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、痛覺增敏 炎癥 （紅斑、水腫、疼痛 ）三、抗炎作用作用特點(diǎn)：有消炎、抗風(fēng)濕作用，對控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕

6、性關(guān)節(jié)炎的癥狀療效確切（對乙酰氨基酚除外）。對癥治療，無對因治療（即：緩解癥狀，但不能阻止病程的發(fā)展或并發(fā)癥的發(fā)生）。4、其他作用：可抑制PG合成酶，減少血栓烷素A2（TXA2）形成，從而抑制血小板聚集和血栓形成；有預(yù)防和延緩阿爾茨海默病發(fā)病、延緩角膜老化等作用； 對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移可能均有抑制作用： 機(jī)制除與抑制PGs的產(chǎn)生有關(guān)外，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，以及抗新生血管形成等有關(guān)。 常見不良反應(yīng) ： 包括胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎損害、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)等。1、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分：水楊酸類苯胺類吲哚類其他類2、按藥物對環(huán)氧酶作用的選擇性分類：非選擇性COX抑制藥選擇

7、性COX-2抑制藥非選擇性環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林（aspirin）（乙酰水楊酸 acetylsalicylic acid） 代表藥物水楊酸類主要有： 水楊酸鈉、乙酰水楊酸（阿司匹林）等。水楊酸鈉因刺激性太大，僅供外用。 口服吸收迅速；弱有機(jī)酸血漿蛋白結(jié)合率為90%肝臟代謝以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟排出 小劑量一級動力學(xué)消除 大劑量零級動力學(xué)消除 pH影響排泄：堿性尿液85%，酸性尿液5%；服用NaHCO3堿化尿液可加快排泄速度。體內(nèi)過程1、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕 ：藥理作用和臨床應(yīng)用抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，較大劑量治療急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，療效迅速確實(shí)。解熱鎮(zhèn)痛療效明顯可靠，可用于感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)

8、節(jié)痛、肌肉痛等。小劑量（50100mg/d）：抑制血小板COX，使TXA2的合成減少，降低血小板聚集，抑制血栓形成。大劑量（100mg/d）：抑制血管壁COX， 使PGI2的生成減少，反促進(jìn)血栓的形成。前列環(huán)素（PGI2）是血管擴(kuò)張劑，強(qiáng)的抑制血小板聚集。2、影響血小板功能小劑量：可用于預(yù)防腦血栓及心肌梗塞。用量不宜過大：（50-100mg）3、阿司匹林研究進(jìn)展 老年性癡呆 糖尿病性心臟病 冠心病發(fā)作 預(yù)防消化系統(tǒng)癌癥 ：美國研究提示阿司匹林可降低直腸癌的病死率預(yù)防抗生素所致的聽力損害1、瑞夷綜合征（Reyes syndrome） 少見，嚴(yán)重，肝衰竭合并腦病慎用：兒童伴病毒性感染如：水痘、流行

9、性感冒、麻疹和流行性腮腺炎等。不良反應(yīng)：“姨為您揚(yáng)名”2、胃腸道反應(yīng)（最常見）共性：不合理濫用或用藥療程長；直接刺激：惡心、嘔吐、上腹不適；長期使用：胃黏膜損傷，包括糜爛性胃炎、胃潰瘍、上消化道出血；服用：飯后服、腸溶片或同服抗酸藥3、凝血障礙 出血傾向多見有凝血障礙或出血傾向的病人；術(shù)前、產(chǎn)前等不宜預(yù)防：vitK4、水楊酸反應(yīng)（毒性反應(yīng)） 劑量過大導(dǎo)致 停藥；服或靜注NaHCO3，堿化尿液加速排出頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退等，5、過敏反應(yīng) 輕：阿司匹林哮喘（易誘發(fā)）中：皮疹、血管神經(jīng)性水腫等重：過敏性休克禁用于哮喘、蕁麻疹、 鼻息肉患者 怎樣誘發(fā)？ 6、溶血 阿司匹林等絕大多數(shù)解

10、熱鎮(zhèn)痛抗炎藥均可導(dǎo)致葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶 （G-6-PD）缺乏者溶血。 對乙酰氨基酚可能除外又名醋氨酚、撲熱息痛，解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，但幾乎無抗炎抗風(fēng)濕作用；短期用不良反應(yīng)輕（對胃腸刺激少、過量可致肝壞死）。苯胺類：對乙酰氨基酚 （acetaminophen）又名消炎痛，最強(qiáng)的COX抑制藥之一。有顯著的抗炎、解熱作用，僅對炎癥的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。不良反應(yīng)嚴(yán)重，一般不作為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥使用。 吲哚類：吲哚美辛 （indomethacin） 芳基丙酸類：布洛芬 （brufen，異丁苯丙酸 ） 有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，近似阿司匹林； 用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；胃腸道反應(yīng)輕，不良

11、反應(yīng)少。稀醇酸類：吡羅昔康 （piroxicam，又稱炎痛喜康） 對于PG合成酶有強(qiáng)大的抑制作用適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，急性痛風(fēng)等；用藥劑量小，作用持續(xù)時間長。塞來昔布 （ celecoxib）選擇性的COX-2抑制藥，可抑制PGI2合成；有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療，手術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)。胃腸道不良反應(yīng)、出血和潰瘍發(fā)生率均較其他非選擇性非甾體抗炎藥低。新型，較高的選擇性抑制COX-2；抗炎、解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)；近期報道：其用于兒童退熱時對中樞神經(jīng)及肝臟造成損傷的案例頻發(fā)生。2011年5月國家藥監(jiān)局下文禁止應(yīng)用于12歲以下的兒童。尼美舒利

12、 （nimesulide） 擴(kuò)展： 教材中介紹的藥物均為口服藥物，起效慢，臨床中在急救高熱致驚厥抽搐病人時，需應(yīng)用注射劑，常用：1、賴氨匹林：阿司匹林與賴氨酸的復(fù)鹽，可肌內(nèi)注射或靜脈注射；不良反應(yīng)與阿司匹林相同，10歲以下流感、水痘患兒忌用，兒童慎用。 2、復(fù)方氨基比林：只能肌內(nèi)注射，禁止靜脈注射 ；可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏。是常用藥物，目前應(yīng)用的現(xiàn)狀？目前兒童安全用藥已經(jīng)成為全球關(guān)注的問題，哪些藥品是兒童退燒的安全首選藥？解熱鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用的現(xiàn)狀引發(fā)的思考1. 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥共同的作用機(jī)制是：A抑制白三烯的生成 B抑制阿片受體 C抑制PG的生物合成 D抑制體溫調(diào)節(jié)中樞 E抑制中樞鎮(zhèn)痛系統(tǒng)CA2. 阿司匹林預(yù)防血栓形成的機(jī)制是：A.抑制環(huán)氧酶，減少TXA2的B.直接抑制血小板的聚集C.抑制凝血酶的形成D.激活血漿中抗凝血酶E抑制PG的合成4阿司匹林的不良反應(yīng)不包括：A水楊酸反