5.謝堯教授-慢性丙肝患者的系統(tǒng)性監(jiān)測

1、慢性丙肝患者的系統(tǒng)性監(jiān)測北京 地壇醫(yī)院 謝堯 教授中國慢性丙肝患者治療前后經(jīng)常遇到的監(jiān)測問題療效判定只有治療結束時的HCV RNA數(shù)據(jù)，沒有隨訪24周的數(shù)據(jù)關鍵治療節(jié)點數(shù)據(jù)缺失治療4周/12周/24周HCV RNA的數(shù)據(jù)治療前的基礎數(shù)據(jù)缺乏機體與藥物之間的相互關系判定不準確是否有合并癥不良反應與藥物的相關性以及處理中國慢性丙肝患者治療前后經(jīng)常遇到的監(jiān)測問題療效判定不準確只有治療結束時的HCV RNA數(shù)據(jù)，沒有停藥隨訪24周的數(shù)據(jù)治療結束停藥隨訪24周是療效判定的時間點未及時發(fā)現(xiàn)停藥后反彈患者病毒學應答模式圖持續(xù)病毒學應答(SVR)無應答基線治療時間復發(fā)部分應答HCV RNA陰性HCV RNA反

2、彈HCV RNA 檢測限6 months1. Ghany M, et al. Hepatology 2009; 49: 13352. Farci P, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 3081療效判定時間點隨訪各項國際III期注冊臨床研究結果M. Fried, et. al. NEJM. 2002; S. J. Hadzyannis, et al. Ann Int Med. 2004; M. Manns, et al. Lancet. 2001; McHuchison, et al. NEJM. 2009Fried 研究派羅欣組*Fried

3、研究IFN組*Manns 研究佩樂能高劑量組Manns 研究IFN組Hadzyannis 研究派羅欣組IDEAL 研究派羅欣組IDEAL 研究佩樂能低劑量組#IDEAL 研究佩樂能高劑量組$*派羅欣 +利巴韋林800mg治療48周；* *甘樂能+利巴韋林800mg治療48周；佩樂能1.5mg/kg+利巴韋林800mg治療48周；甘樂能+利巴韋林800mg治療48周；派羅欣 +利巴韋林（1000-1200mg）治療48周；派羅欣 +利巴韋林（1000-1200mg）治療48周$佩樂能1.5mg/kg+利巴韋林（800-1400mg）治療48周；#佩樂能1.0mg/kg+利巴韋林（800-1400

4、mg）治療48周所有基因型患者基因1型患者中國慢性丙肝患者治療前后經(jīng)常遇到的監(jiān)測問題療效判定停藥后24周是判定療效（特別是停藥后的最初12周，90%以上的復發(fā)發(fā)生在這個時間段）獲得SVR的患者隨訪5年，99%維持病毒陰性復發(fā)率不是評價藥物的主要指標如何減少復發(fā)是臨床醫(yī)生關注的重點全體患者復發(fā)率：派羅欣 （13%）高劑量佩樂能（11%）普通干擾素（8%）基因1型患者復發(fā)率：派羅欣 （23%）高劑量佩樂能（13%）低劑量佩樂能（9%）中國慢性丙肝患者治療前后經(jīng)常遇到的監(jiān)測問題關鍵治療節(jié)點數(shù)據(jù)缺失治療4周/12周/24周 HCV RNA的數(shù)據(jù)丙肝治療的路線圖（RGT）策略是根據(jù)患者基因型、基線病毒載

5、量，以及治療期間的病毒學應答情況判定的，因此關鍵時間節(jié)點數(shù)據(jù)對療程和療效的影響至關重要病毒檢測方法學高敏感檢測方法是丙肝療效判定、RGT策略執(zhí)行的關鍵基因1型CHC患者國際RGT治療路線Craxi A, et al. J Hepatology 2011; * LVL = Low viral load, HCV RNA 2 log10)Peg-IFN/RBV治療48周停止治療基線Wk 4Wk 12Wk 24HCV RNA 陽性Peg-IFN/RBV治療72周HCV RNA陰性HCV RNA 陽性 (2 log10) ，24周時陰性Peg-IFN/RBV 治療24 周停止治療基線Wk 4Wk 12

6、Peg-IFN/RBV 治療48周HCV RNA 陽性 (2 log10)或者24周時仍陽性Peg-IFN/RBV治療 1216周*病毒學應答定義RVR(快速病毒學應答 )治療4周時，HCV RNA 轉陰 (50 IU/mL) EVR(早期病毒學應答 )cEVR(完全EVR)治療12周時，HCV RNA轉陰（低于檢測低限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治療12周時，HCV RNA 陽性，但是相對于治療前基線下降 2 log10非EVR(非早期病毒學應答 )治療12周時，HCV RNA 下降2 log10 值丙肝RGT策略對各時間節(jié)點治療應答的定義劑量和療程750 mg TID聯(lián)合派羅

7、欣和利巴韋林；telaprevir 不能減量或中斷RGT治療代償性肝硬化和獲得eRVR的患者能夠從額外的派羅欣聯(lián)合利巴韋林36周治療中獲益（即總療程為48周）DAA藥物的RGT治療方案對檢測靈敏度要求更高*HCV RNA 檢測下限應該 25 IU/mL.Telaprevir 說明書. May 2011.HCV RNATVR + PegIFN/RBVPegIFN/RBV總療程4周和12周達到檢測限*以下初始12 周三聯(lián)治療后續(xù)12周兩聯(lián)治療24 周4周和/或12周HCV RNA 仍可檢測 (但 1000 IU/mL)初始12 周三聯(lián)治療后續(xù)36周兩聯(lián)治療48 周No eRVR; PegIFN +

8、 RBVTVR + PegIFN + RBV（周）48024124eRVR; 24周停藥，隨訪24周PegIFN + RBV隨訪24周“HCV RNA定量檢測需要高靈敏度方法（最低值為50 IU/ml以下）”“一個能夠偵測10-20 IU/ml 的real-time PCR方法是最好的疾病監(jiān)測的工具”2011 EASL指南要進行高敏感度HCV RNA定量檢測各種HCV RNA定量檢測范圍220200200020 000200 0002 000 000HCV RNAIU/mL615 IU/mL7.7 million IU/mLBayer bDNA 3.0SuperQuant100 copies/

9、mL100 million copies/mLRoche COBAS AMPLICOR HCV MONITOR Test, v2.0600 IU/mL500 000 IU/mLRoche AMPLICOR HCV MONITOR Test, v2.0600 IU/mL850 000 IU/mLRoche COBAS TaqMan HCV Test15 IU/mL100 million IU/mL1. Roche Molecular Diagnostics2. National Genetics Institute. SuperQuant3. Pawlotsky, J-M. Hepatology

10、 2002; 36: S65 cobas CAP/CTM檢測國產(chǎn)檢測靈敏度15 IU/mL500-1000 IU/mL線性范圍43 6.9 x 107 IU/mL1000 1 x 106 IU/mL或copies/mL定量方法內(nèi)部標準品法外部標準品法自動化全自動手工操作濃度單位IU/mLIU/mL或copies/mL可溯源性WHO標準品不明確羅氏 cobas CAP/CTM 高靈敏度的HCV RNA檢測cobas國產(chǎn)測試數(shù)據(jù)來源：北京大學人民醫(yī)院233例HCV患者非RVR 33.63%(75/223)RVR 66.37%(148/223)4w陽性 62.67%（47/75）假陰性 37.33%

11、（28/75）cobas12wcEVR 89.24%(199/223) 非cEVR 10.76%(24/223) 國產(chǎn)測試陽性 79.17%（19/24）假陰性 20.83%（5/24）Cobas CAP/CTM 提供更準確的檢測結果治療時間（周）0周 12周 24周 48周 (EOT) HCV RNA (IU/mL)72周 (SVR) 終止治療 復發(fā) cobas Taqman檢測下限 (50 IU/mL)國產(chǎn)試劑檢測下限 (2 log10 (IU/mL)羅氏診斷國產(chǎn)診斷pEVR若誤判為cEVR：停藥過早、可能導致 “復發(fā)率”升高中國基因1型患者RGT治療方案隨當?shù)豏NA檢測方法不同而有所變化

12、HCV RNA 陰性HCV RNA 陽性HCV RNA 陰性HCV RNA 陽性 (2 log10)Peg-IFN/RBV治療48周Peg-IFN/RBV治療48周停止治療基線Wk 4Wk 12Wk 24HCV RNA 陽性Peg-IFN/RBV治療72周HCV RNA 陰性HCV RNA 陽性 (2 log10) 此后陰性停止治療基線Wk 4Wk 12Peg-IFN/RBV 治療48 周HCV RNA 陽性 (2 log10)或者24周陽性Peg-IFN/RBV治療24 周Wk 24中國慢性丙肝患者治療前后經(jīng)常遇到的監(jiān)測問題治療前的基礎數(shù)據(jù)缺乏影響后續(xù)的多項決策丙肝病毒治療方案的制定肝臟病變

13、情況藥物劑量和患者耐受性丙肝病毒對其它系統(tǒng)的影響治療結局的判定合并癥以及合并癥對治療的影響（包括合并癥本身以及合并癥治療藥物和丙肝抗病毒藥物之間的作用）療效和不良反應與藥物之間關系的判定患者一般狀況（年齡、性別、種族、體重等）系統(tǒng)性監(jiān)測時程和目的治療前治療停藥隨訪至少24周治療前確定是否開始治療以及如何治療治療過程判斷治療應答情況以及不良反應停藥隨訪判斷療效（短期/長期）監(jiān)測指標和頻率其他指標基線病毒基因型病毒載量病毒載量病毒載量4周12周根據(jù)應答情況判斷療程治療結束隨訪24周病毒載量療效判定肝臟功能ALT/AST白蛋白水平膽紅素肝臟功能療效判斷治療期間是否有肝臟損害加重肝臟功能推薦每3個月1次長期隨訪遠期受益組織學肝功能肝臟病變程度決定藥物起始治療劑量影像學組織學影像學推薦每年一次機體特點決定藥物起始劑量年齡老年人/兒童根據(jù)肝功能情況綜合判斷BMI大體重患者考慮高劑量其它：甲胎蛋白（每3個月一次）監(jiān)測指標和頻率不良反應精神系統(tǒng)詢問是否既往有血像減低的情況，判斷是否需要進行骨髓穿刺/活檢血常規(guī)基線4周12周治療結束隨訪24周推薦：治療開始2周內(nèi)每周一次，此后每2周一次，一個月后若無異常，則每月一次血糖 是否有糖尿?。ㄑ强刂魄闆r）血脂 血脂是否