特發(fā)性間質(zhì)性肺炎-幻燈片課件

1、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎Idiopathic Interstitial Pneumonitis11、Major Idiopathic Interstitial PneumoniasChronic Fibrosing IIPsIdiopathic pulmonary fibrosis（UIP）Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia（NSIP）Smoking-related IIPsRespiratory bronchiolitis interstitial lung disease（RBILD）Desquamative interstitial pne

2、umonia（DIP）Acute or Subacute IIPsAcute interstitial pneumonia（AIP）Cryptogenic organizing pneumonia（COP）2、Rare Idiopathic Interstitial PneumoniasIdiopathic lymphoid interstitial pneumonia（iLIP）Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis（iPPFE）3、Unclassifiable idiopathic interstitial pneumonias特發(fā)性間質(zhì)性肺

3、炎分類 (2013) Rare histologic patterns: AFOP、BCIP2特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）急性/亞急性IP COP AIP吸煙相關性IP DIP RBILD特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類(2013年)主要的IIP少見的IIP不能分類的IIP慢性致纖維化性IP IPF NSIP特發(fā)性淋巴細胞間質(zhì)性肺炎 （iLIP）特發(fā)性胸膜肺彈力纖維增生癥 （iPPFE）由于證據(jù)不夠下列二個病理類型未被列入疾病分類:急性纖維素性機化性肺炎氣道中心性間質(zhì)性肺炎家族性 2-20%, 非家族性 80%3特發(fā)性肺纖維化（IPF）定義2011年ATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南定義：慢性、

4、進行性致纖維化的間質(zhì)性肺炎，局限于肺部原因不明、主要出現(xiàn)在老年患者表現(xiàn)為勞力性呼吸困難，進行性加重，肺功能惡化，預后差組織病理學和/或影像學HRCT表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)Am J Respir Cri Care Med.,2011,187,788-824 405010015020025030045-5455-6465-7475+MaleFemale02040608010012045-5455-6465-7475+MaleFemalePrevalenceIncidencePer 100,000Per 100,000 Incidence: 30,000 patients/year Pre

5、valence: 80,000 current patients Age of onset: most 4070 years Two-thirds 60 years old at presentation Males femalesATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646-664.Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:810-816.美國流行病學資料5IPF自然病程2013年9月發(fā)布的ATS/ERS IIP新分類共識指出：IPF的自然病程多樣性，可以長期穩(wěn)定，可以快速進行性

6、進展，可以在病程中出現(xiàn)急性加重Raghu, G. et al. AJRCCM.2011, 183.788-824.stable6IPF的發(fā)病機制吸煙，環(huán)境暴露-粉塵，微生物因素，胃-食管返流微吸入Wynn T A. J. Exp. Med. Vol. 2008, No. 7, 1339-1350.7IPF/UIPAm J Respir Cri Care Med.,2011,187,788-824 8IPF臨床表現(xiàn)Subjected to external review成人不能解釋的勞累型呼吸困難咳嗽雙肺底吸氣爆裂音（Velcro）杵狀指9IPF診斷標準排除其它已知原因?qū)е碌腎LD (如：環(huán)境和

7、職業(yè)導致的肺病，CTD-ILD，和藥物性肺病等)。在沒有外科肺活檢資料條件下，胸部HRCT呈現(xiàn)典型的UIP表現(xiàn)。有外科肺活檢資料條件下，胸部HRCT和病理均符合UIP表現(xiàn)。Subjected to external review10Diagnostic algorithm for IPFSubjected to external reviewPossible UIPInconsistent with UIPUIP / Probable / Possible UIPNon-classifiable fibrosis11HRCT criteria for UIP pattern 典型UIP (al

8、l four features) 可能UIP (all three features) 不符合UIP (any of the seven features)胸膜下, 基底部為主網(wǎng)格狀陰影蜂窩伴有或不伴有牽拉性支氣管擴張缺少列表中不符合UIP的表現(xiàn) (第三列 )胸膜下, 基底部為主網(wǎng)格狀陰影缺少列表中不符合UIP的表現(xiàn) (第三列 )上,中肺野為主支氣管血管周圍病變明顯明顯的磨玻璃影較多的小結節(jié)影散在的囊性影彌漫性馬賽克征 /氣體 分布不均支氣管肺段或葉實變12Diagnostic algorithm for IPFSubjected to external reviewPossible UIPI

9、nconsistent with UIPUIP / Probable / Possible UIPNon-classifiable fibrosis13UIP 的病理學標準明顯纖維化 / 結構破壞,伴或不伴有胸膜下/間隔周圍蜂窩樣改變肺實質(zhì)呈現(xiàn)斑片狀纖維化出現(xiàn)成纖維母細胞灶缺乏不支持UIP診斷的特征14Histopathological criteriaUIP滿足所有4條 Probable UIP明顯纖維化/結構破壞，伴或不伴蜂窩樣改變；缺少斑片受累或成纖維母細胞灶，但不能二者均無；缺乏不支持UIP診斷的特征（非UIP）?；騼H有蜂窩樣改變（終末期）。Possible UIP斑片或彌漫肺實質(zhì)纖維

10、化，伴或不伴肺間質(zhì)炎癥；缺乏典型UIP的其他標準；缺乏不支持UIP診斷的依據(jù)（非UIP）。Not UIP(any of the six)透明膜形成；機化性肺炎；肉芽腫；遠離蜂窩區(qū)有明顯炎性細胞浸潤；顯著的氣道中心性病變；支持其他診斷的特征15Combination of HRCT and surgical lung biopsy for the diagnosis of IPF HRCT Pattern Surgical Lung Biopsy Pattern (when performed) Diagnosis of IPF UIPUIPYESProbable UIPPossible UIP

11、Non-classifiable fibrosisNot UIPNoSubjected to external review16Combination of HRCT and surgical lung biopsy for the diagnosis of IPF HRCT Pattern Surgical Lung Biopsy Pattern (when performed) Diagnosis of IPF Possible UIPUIPYESProbable UIPPossible UIPProbable Non-classifiable fibrosisNot UIPNoSubje

12、cted to external review Multidisciplinary discussion: sampling error on SLB? adequate HRCT?17HRCT Pattern Surgical Lung Biopsy Pattern (when performed) Diagnosis of IPF Inconsistent with UIPUIPPossible Probable UIPNoPossible UIPNon-classifiable fibrosisNot UIPCombination of HRCT and surgical lung bi

13、opsy for the diagnosis of IPF Subjected to external review Multidisciplinary discussion: sampling error on SLB? adequate HRCT?18關于IPF診斷的一些建議IPF診斷的正確性隨著C-P-R專家進行MDD而逐漸增加。 年輕的患者，尤其是女性，CTD相關的臨床和血清學陽性表現(xiàn)會隨著病情發(fā)展逐漸顯現(xiàn)，而在起病初可能陰性，因此對50歲以下患者應高度懷疑結締組織病。IPF患者大多數(shù)不需要進行TBLB和 BAL檢查，少數(shù)不典型的患者行TBLB和BAL檢查的目的主要是排除其他疾病，對U

14、IP的診斷幫助不大。即便患者缺乏相關臨床表現(xiàn)，也應常規(guī)進行結締組織病血清學檢查，并且應該在隨訪過程中經(jīng)常復查，一旦發(fā)現(xiàn)異常則應更改診斷。關于多學科專家討論（multidisciplinaryDiscussion，MDD）：許多機構不可能做到正規(guī)的MDD，但至少應進行口頭交流。19IPF急性加重的診斷標準：1個月內(nèi)出現(xiàn)不能解釋的呼吸困難加重；存在低氧血癥的客觀證據(jù)；影像學表現(xiàn)為新近出現(xiàn)的肺部浸潤影；除外其他診斷（如感染、肺栓塞、氣胸或心衰）。 20TimeFirst IPF decade(n = 114)已完成的RCT臨床研究Second IPF decade(n = 7,040)King 11

15、Richeldi 11King 09Raghu 04Demedts 05Azuma 05Ziesche 99Douglas 98Raghu 91Johnson 89King 08Noble 10Noble 10Taniguchi 10Daniels 10Raghu 08Kubo 05STEP IPFnet 10ACE-IPF 12PANTHER 12ARTEMIS-IPF 12Richeldi 14Raghu 14King 1421已完成的IPF臨床試驗研究藥物發(fā)表時間試驗名稱研究設計入組患者數(shù)結果N-乙酰半胱氨酸2005IFIGENIAIII182+IFN-r2004RaghuIII330-

16、IFN-r2009INSPIREIII826-西地那非2010STEP-IPFIII180-波生坦2008BUILD-1III158-波生坦2011BUILD-3III616-安立生坦2013ARTEMIS-IPFIII492-馬西替坦 2013MUSIC-IPFII178-伊馬替尼2010DanielsII119-尼達尼布2011TOMORROWII423+尼達尼布2014INPULSISIII1066+華法令2012ACE-IPFIII145-吡非尼酮2010TANIGUCHIIII275+吡非尼酮2011CAPACITY 1 III435+吡非尼酮2011CAPACITY 2III344

17、-吡非尼酮2014ASCENDIII555+NAC2014PANTHER-IPFIII266-潑尼松+硫唑嘌呤+NAC2012PANTHER-IPFIII155-復方磺胺甲惡唑2013ShulginaII118-依維莫斯2011MaloufII89-依那西普2008RaghuII88-222011年IPF指南基于循證醫(yī)學的治療推薦強弱推薦長期氧療（靜息狀態(tài)下有低氧血癥的患者）糖皮質(zhì)激素治療急性加重的患者肺移植（合適的患者）處理無癥狀胃食管返流肺康復訓練不推薦單用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤 秋水仙堿單用 N-乙酰半胱氨酸環(huán)孢素A抗凝藥物糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑吡非尼酮-干擾素波

18、生坦肺動脈高壓（IPF引起）依那西普 機械通氣（IPF引起呼吸衰竭）（2010年5月30日前文獻證據(jù)）Am J Respir Crit Care Med 2011. 183：788824232011年IPF指南基于循證醫(yī)學的治療推薦強弱推薦長期氧療（靜息狀態(tài)下有低氧血癥的患者）糖皮質(zhì)激素治療急性加重的患者肺移植（合適的患者）處理無癥狀胃食管返流肺康復訓練不推薦單用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤 秋水仙堿單用 N-乙酰半胱氨酸環(huán)孢素A抗凝藥物糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑吡非尼酮-干擾素波生坦肺動脈高壓（IPF引起）依那西普 機械通氣（IPF引起呼吸衰竭）（2010年5月30日前文獻證據(jù)

19、）Am J Respir Crit Care Med 2011. 183：78882424非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）NSIP由Katzenstein等 1994年首次報道，當時他發(fā)現(xiàn)有一組病人在臨床上與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）相似，而在病理組織學上不同于尋常性間質(zhì)性肺炎（UIP），也不像其他類型的IIP，如DIP、LIP、AIP等的病理表現(xiàn)，因此提出將這組病人稱之為非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）。25病理根據(jù)細胞成分和纖維化成分可分為3個亞組：組以間質(zhì)性炎癥（細胞型）為主，組兼有炎癥和纖維化，組以纖維化為主。26影像學雙肺磨玻璃樣影，呈片狀分布，多見于胸膜下區(qū)域，常伴小片實變影可見不規(guī)則

20、線狀影及牽引性支氣管擴張即使蜂窩樣變，其所占總體病變的比例也很小伴蜂窩樣變的患者在組織學上以第三組（纖維化型）病人為主27臨床表現(xiàn)NSIP的臨床表現(xiàn)差異加大，平均發(fā)病年齡比IPF患者年輕10歲以上，與IPF不同可發(fā)生于兒童。無性別差異，與吸煙無關。發(fā)病通常呈漸進性，少數(shù)患者為亞急性表現(xiàn)。有報道確診前癥狀持續(xù)的中位時間約12個月左右，也可短至6個月或長至3年。呼吸困難、咳嗽和乏力是常見的癥狀，幾乎半數(shù)患者有體重減輕的表現(xiàn)。僅少數(shù)患者出現(xiàn)全身癥狀如發(fā)熱，10%35%的患者有杵狀指。爆裂音起初以雙下肺為著，但可能逐漸擴展。某些患者可聞及吸氣性哮鳴音。28輔助檢查肺功能超過90%的患者表現(xiàn)為限制性通氣

21、功能障礙，少數(shù)有輕度的氣流受限，所有患者均有肺彌散功能的降低。支氣管肺泡灌洗支氣管肺泡灌洗液的特點 與尋常型間質(zhì)性肺炎不同，大約50%的病例淋巴細胞比例增高，支氣管肺泡灌洗液T淋巴細胞亞群分析，CD4CD8有明顯倒置，有些患者中性粒細胞和/或嗜酸性粒細胞數(shù)目也有增加。29診斷、治療及預后診斷：需要依靠病理。治療：糖皮質(zhì)激素為首選，可以聯(lián)合免疫抑制劑。預后：相對較好，平均死亡率為16，優(yōu)于UIP，5年存活率90，10年存活率為35，某些患者幾乎能完全緩解，但可能復發(fā)，少數(shù)患者病情進展甚至死亡。30隱源性機化性肺炎 隱源性機化性肺炎是一組原因不明的少見疾病。其相應的臨床放射病理學定義是指沒有 明確

22、的致病原（如感染）或其他臨床伴隨疾?。ㄈ缃Y締組織疾病）情況下出現(xiàn)的機化性肺炎 31病 理肺泡間隔增寬，炎癥細胞浸潤。肺泡腔內(nèi)肉芽組織增生，可見纖維母細胞和肌纖維母細胞和松散的結締組織 。細支氣管內(nèi)也可見肉芽組織 。32臨床表現(xiàn)COP發(fā)病率男女基本相等，年齡在50-60歲之間。 亞急性起病，表現(xiàn)為發(fā)熱、刺激性咳嗽乏力，食欲減低和體重下降 。咯血、咯痰，胸痛，關節(jié)痛，夜間盜汗不常見。氣短的癥狀較輕。上述臨床癥狀在數(shù)周內(nèi)進展 。體檢時可發(fā)現(xiàn)散在的濕性羅音 。33實驗室檢查外周血白細胞總數(shù)正常，中性粒細胞可輕度增高 BALF 細胞分類中淋巴細胞（41-59%）和中性粒細胞（5-12%）增高，嗜酸性細胞

23、也可增高 ，CD4與CD8比值明顯降低血沉和C反應蛋白明顯增高肺功能有輕至中度限制性通氣功能障礙，CO彌散率降低34影像學表現(xiàn)多發(fā)性片狀肺泡滲出，實變（支氣管充 氣征）磨玻璃樣變分布在周邊部及雙肺 游走性35診斷 臨床表現(xiàn) 胸部影像學 病理學臨床擬診確診36鑒別診斷 需排除各種繼發(fā)性機化性肺炎： （1）包括細菌、真菌、病毒感染后引起的機化性肺炎 （2）除外藥物因素引起的機化性肺炎，常見藥物有安碘酮，博來霉素，金制劑等 （3）在血管炎如Wegener肉芽腫等結締組織?。婚g質(zhì)性肺炎，如NSIP中也可見到機化性肺炎樣改變；某些腫瘤周邊部位，如淋巴瘤。 37治療及預后糖皮質(zhì)激素是目前治療COP的主要藥

24、物，起始劑量0.75-1.0mg/kg/day，2-4周后減量?？偗煶淘?-12月。激素減量或停藥過快會復發(fā)。 38急性間質(zhì)性肺炎 (一)1944年，Hamman-Rich發(fā)表了一組不明病因的急性進展的肺纖維化病例，并命名為“特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis-IPF)”1975年Liebow對IPF行進一步分類： Usual Interstitial Pneumonia (UIP) Desquamative Interstitial Pneumonia(DIP) Bronchiolitis Obliterans with Interstitial Pn

25、eumonia(BOOP) Lymphoid Interstitial Pneumonia(LIP) Giant Cell Interstitial Pneumonia(GIP) 39急性間質(zhì)性肺炎 （二）1986年，Katzenstein和Myers提出了“急性間質(zhì)性肺炎(AIP)”這一獨立的名詞。Olson等人進一步證實了其正確性，并認為AIP= Hamman-Rich Syndrome 2000年，ATS/ERS明確認定，AIP與IPF是完全不同的疾病。 病因不清、起病突然、病理為彌散性的肺泡損害(DAD) 40臨 床 表 現(xiàn)起病突然，進展迅速，快速發(fā)展為呼吸功能衰竭， 存活時間短，大部

26、分在12月內(nèi)死亡，死亡率為78%。發(fā)病年齡783歲，平均49歲。大多數(shù)患者既往體健；絕大多數(shù)在起病初期有類似上呼吸道感染的癥狀。實驗室檢查不具有特異性。41AIP病理廣泛分布的、表現(xiàn)均一的肺損傷肺泡通常變形甚至塌陷間質(zhì)廣泛增厚：水腫、炎性細胞浸潤、纖維母細胞增殖、膠原纖維沉積炎性細胞以單個核細胞為主類似于UIP中的纖維母細胞灶的膠原束由間質(zhì)突入肺泡腔肺泡內(nèi)，型肺泡上皮細胞增生、可見殘存的透明膜晚期為蜂窩肺42推薦的AIP的診斷標準60天內(nèi)有急性下呼吸道疾病影像學為彌散的雙肺浸潤肺活檢顯示為機化性或增殖性的彌散性肺泡損害缺乏病因，諸如：感染、SIRS、中毒、結締組織病、既往的肺間質(zhì)病既往胸片正常

27、43A I P44治 療原則：早期、大量、長期 使用激素和免疫抑制劑 沖擊治療：甲基強的松龍5001000mg/d 35d; 可以聯(lián)合CTX 800-1000mg/日，靜脈點滴45呼吸性細支氣管：一種來自于重度吸煙者的肺組織的組織病理學診斷。在臨床上，RB病人多是無癥狀的。 1974年，Niewoehner等首先描述了上述病理表現(xiàn)：色素沉著的肺泡巨噬細胞（AM）沉積于呼吸性細支氣管和鄰近肺泡，伴特異性的細支氣管旁炎癥和纖維化。呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺病461987年，Myers等發(fā)現(xiàn)了6位具有雙肺爆裂音、限制性通氣功能障礙和影像為肺間質(zhì)改變的重度吸煙的病人。終末細支氣管內(nèi)及旁存在大量的成簇的

28、AM，病變周圍的肺泡壁增厚伴輕度炎性細胞浸潤。RBILD是一種在組織病理學上與吸煙相關的RB無差異，而在臨床上表現(xiàn)為具有限制性通氣功能障礙的與吸煙相關的間質(zhì)性肺病。呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺病47RB和RBILD的病理主要表現(xiàn)是呼吸性細支氣管內(nèi)大量的AM聚集；慢性炎性細胞對細支氣管和肺泡壁的浸潤。AM具有特異性的毛玻璃樣的嗜酸性胞質(zhì)光鏡下呈棕色和細小的顆粒樣色素沉積被認為是吸煙的后果。細支氣管周圍的肺泡壁因纖維母細胞和膠原的沉積而增厚。受累區(qū)域遠端的肺實質(zhì)可以由過度通氣甚至肺氣腫的表現(xiàn)。細支氣管外周至肺泡壁的纖維化損傷以及炎性細胞浸潤的程度，RBILD要普遍重于RB。48臨 床 表 現(xiàn)癥狀：在

29、RBILD中，主要表現(xiàn)為隱匿起病的運動后氣短，干咳；此外還可有胸痛、體重下降、乏力等。體征：多可見雙側吸氣末的爆裂音，但杵狀指罕見。肺功能：RBILD的肺功能總體上是混合性通氣功能障礙，但以限制性為主、伴彌散功能障礙。BALF：發(fā)現(xiàn)具有棕色色素沉著的AM。可見少量的中性粒細胞，但嗜酸和淋巴細胞不會出現(xiàn)。49RBILD的影像學20%的病人X線表現(xiàn)為正常；50%可有彌散對稱的網(wǎng)狀結節(jié)伴磨玻璃樣變。HRCT最常見的表現(xiàn)為不同程度的斑片狀陰影、磨玻璃樣改變和小葉中央型結節(jié)。50治 療對RBILD首先應戒煙。由于病例數(shù)目太少，糖皮質(zhì)激素的療效無法肯定。對肺功能進行性加重的患者可考慮予強的松30-40mg

30、/天1月。51脫屑性間質(zhì)性肺炎與吸煙的關系大部分病人與吸煙有關。塵肺、免疫系統(tǒng)疾病、藥物反應亦可引起本病。彌漫的肺泡間隔增寬，肺泡型上皮細胞增生，肺泡內(nèi)AM的聚集。AM的分布是彌散的，不以支氣管中央分布。但是AM仍然具有與RB和RBILD相同的色素。52臨 床 表 現(xiàn)主要表現(xiàn)為隱匿起病的運動后氣短，干咳；此外還可有胸痛、體重下降、乏力等。多可見雙側吸氣末的爆裂音，但杵狀指罕見。肺功能：限制性通氣功能和彌散功能障礙，伴低氧血癥。BALF：發(fā)現(xiàn)淋巴中性粒細胞明顯增多，亦可見嗜酸粒細胞。 53影 像 學3%-22%的病人，其胸部X線正常。HRCT最主要為磨玻璃樣改變。累及下肺。的有73%，累及上肺的

31、有82%；59%位于肺外周。59%有不規(guī)則的線狀、網(wǎng)狀影，多局限在肺底30%病人可見類似蜂窩樣變的小囊狀影分 布于磨玻璃樣變區(qū)內(nèi)，占總體病變的10%不引起支氣管和肺血管紋理走行的改變54治 療強的松40-60mg/天4-6周, 根據(jù)反應逐漸減量并持續(xù)6-9個月。551969年Liebow和Carrington用來描述肺彌漫性淋巴細胞的間質(zhì)性浸潤。2012年ATS/ERS將特發(fā)性LIP劃歸為少見的間質(zhì)性肺炎。臨床上大多數(shù)LIP為繼發(fā)性，如血液系統(tǒng)腫瘤、病毒等，LIP屬于淋巴增殖性疾病。（鑒別診斷）淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎56臨 床 表 現(xiàn)多為女性，平均年齡50歲。呼吸困難、咳嗽、胸痛，偶有咯血；消瘦、發(fā)熱、關節(jié)疼痛。常合并免疫球蛋白異常。肺功能為限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙。57LIP病