殼聚糖作為藥物載體在醫(yī)學領域中的應用

1、殼聚糖作為藥物載體在醫(yī)學領域中的應用摘要：殼聚糖的理化性質(zhì)、生物活性以及安全性都符合作為藥物載體的標準，藥物包封于殼 聚糖后其釋放主要決定殼聚糖的生物降解和溶蝕，控制藥物釋藥的濃度和時間，使藥物的釋 放時間明顯延長，對疾病治療另辟了新的方法和途徑。關鍵字：殼聚糖藥物載體醫(yī)學應用刖言作為新型藥物輸送和控釋載體，可生物降解的聚合物納米粒子，特別是基于多糖的納米 微球和納米微囊，因其具有良好的生物相容性、超細粒徑、合理的體內(nèi)分布和高效的藥物利 用率，近年日益受到廣泛關注?？缮锝到饩酆衔锛{米微粒不僅可增強藥物的穩(wěn)定性、提高 療效、降低毒副作用，而且可有效地越過許多生物屏障和組織間隙到達病灶部位，從而

2、更有 效地對藥物進行靶向輸送和控制釋放，是包埋多肽、蛋白質(zhì)、核酸、疫苗一類生物活性大分 子藥物的理想載體1。殼聚糖是一種生物可降解的高分子聚合物，由于其良好的生物可降解性、對生物黏膜較 強的黏附性、無毒性及組織相容性，是一種理想的藥物載體。由殼聚糖制備的納米微球可以 能夠提高藥物的穩(wěn)定性、提高了疏水性藥物的溶解度、改變給藥途徑、增加藥物的吸收、提 高藥物的生物利用度、降低藥物的不良反應等特點；也可以緩釋、控釋、靶向釋放藥物等。 因此，殼聚糖納米微球作為藥物載體有著巨大的應用潛力。1.1殼聚糖的物理化學及生物學性質(zhì)隨著對其物理化學和生物特性的不斷揭示，殼聚糖基納米微?，F(xiàn)已被認為是一類極具應 用前

3、景的藥物控釋載體，特別適用于具有生物活性大分子藥物的包埋和釋放。從技術角度來 看，殼聚糖最重要的優(yōu)勢在于它的可溶性和帶正電性，這些特點使其在液態(tài)介質(zhì)中可與帶負 電荷的聚合物、大分子甚至一些聚陰離子相互作用，由此發(fā)生的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變過程則可方 便地用于載藥納米微粒的制備；從生物藥劑角度來看，殼聚糖納米微粒具有附著在生物體粘 膜表面的特性，這使得它尤其適用于粘膜藥物的靶向輸送。黃小龍等2通過實驗證明了殼聚 糖納米粒子能打開小腸上皮細胞間緊密的節(jié)點，使大分子藥物更易越過上皮組織、增加藥物 在小腸內(nèi)的吸收；Luessen等用殼聚糖納米微粒包埋多肽類藥物-布舍若林，發(fā)現(xiàn)藥物在小 鼠體內(nèi)吸收的生物利用度達

4、5.1%，而未被包埋藥物的生物利用度僅為0.1%。純凈殼聚糖為白色或灰白色，半透明的片狀固體。主要特性有：（1）不溶于水和堿性溶 液，可溶于低濃度無機酸或某些有機酸溶液。在稀酸中殼聚糖的步1，4糖苷鍵會慢慢水解， 生成低分子殼聚糖，溶液呈黏稠狀。（2）殼聚糖在溶液中是帶正電荷多聚電解質(zhì)，具有很強 的吸附性。（3）殼聚糖的溶解性與脫乙酰度、分子量、黏度有關，脫乙酰度越高，相對分子 質(zhì)量越小，越易溶于水；相對分子質(zhì)量越大，黏度越大。殼聚糖是為N-乙酰-D-葡糖胺和D-糖胺的共聚物，由甲殼素堿化脫乙?；?，其結(jié)構(gòu) 類似于纖維素。殼聚糖含有游離氨基，呈弱堿性，不溶于水和有機溶劑，但溶于酸性溶液。 K

5、ATO等發(fā)現(xiàn)殼聚糖的氨基能與芳香醛或脂肪醛反應生成西佛堿。因此，可用具有雙官能 團的醛或酸酐與殼聚糖交聯(lián)，交聯(lián)產(chǎn)物不易溶解，溶脹也小，性質(zhì)較穩(wěn)定。殼聚糖除具有良 好的生物黏附性、生物相容性、免疫刺激活性、抗腫瘤外，還具有抗酸、抗?jié)儭⒔笛獕骸?降血脂、抗菌、抗凝血、抗心律失常等作用。作為一種陽離子型高分子聚合物，殼聚糖可以通過化學交聯(lián)、靜電吸附等作用方式把藥 物包裹起來，在藥物表面形成一層半透膜，藥物釋放的時候要克服大分子骨架的阻礙，使藥 物釋放時間顯著延長，從而達到緩釋控釋的目的。殼聚糖具有良好的生物相容性，進入人體 后可被人體吸收，且不引發(fā)免疫排斥反應，其降解產(chǎn)物為寡聚糖和單糖，終產(chǎn)物為C

6、O：和H： 0,安全無毒。除了具有良好的成膜、絮凝、黏膜吸附等特性外，殼聚糖還具有降血壓、降 血糖、降血脂、抗菌、抗腫瘤、抗凝血、抗心律失常等作用園。另外，殼聚糖來源廣泛，價 格低廉，是一種理想的藥物載體。1.2殼聚糖微球的緩釋機制殼聚糖微球中藥物的釋放一般認為有以下3種機制：1、擴散：即位于殼聚糖微球表 面或靠近微球表面的藥物分子擴散到介質(zhì)或組織中，形成藥物的初次爆釋，此過程基本上足 物理過程，符合Higu-chi釋藥規(guī)律。2、殼聚糖的溶解：溶解速率取決于殼聚糖的性質(zhì)、介 質(zhì)的組成、pH值、體積和溫度等。3、殼聚糖的降解：被體內(nèi)的溶菌酶、胃蛋白酶降解，成 為體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，使藥物釋放出來，但

7、仍需溶解及擴散才能進入體液。1.3影響殼聚糖微球中藥物緩釋效果的因素7-91.3.1殼聚糖與藥物的比值藥物的相對含量愈少，藥物被包裹得愈緊密，藥物的釋放速率通常也就越慢；反之，則 釋藥速度越快。因此，藥物的釋放速率叮借助殼聚糖的用量來調(diào)節(jié)。1.3.2交聯(lián)度在采用乳化-交聯(lián)法制備殼聚糖微球時，殼聚糖的交聯(lián)度越大，即交聯(lián)劑用量越多，交 聯(lián)時間越長，則粒子越緊密，藥物釋放速率越低。1.3.3殼聚糖相對分子質(zhì)量在交聯(lián)度與脫乙酰度一定的情況下，殼聚糖相對分子質(zhì)量越大，則形成的網(wǎng)絡越疏松。 因此，緩釋藥物釋放速率隨相對分子質(zhì)量的增大而增加。1.3.4殼聚糖脫乙酰度極性分子藥物與殼聚糖之間存在一定的結(jié)合力，

8、脫乙酰度越大時，結(jié)合力越大，緩釋效 果越好。但是當脫乙酰度超過90%時，藥物的釋放性能變化不大。1.3.5粒度藥物與殼聚糖載體的比例當兩者材料比例恒定時，藥物的顆粒愈小，表面積愈大，藥物的釋放速率就愈快。1.3.6緩釋介質(zhì)由于殼聚糖易溶于酸性溶液，所以介質(zhì)的pH值對藥物的釋放性能影響較大。釋放介質(zhì) 的pH值愈小，藥物的釋放速率就愈大，即在高pH介質(zhì)環(huán)境里緩釋效果好。此外，釋放介質(zhì) 的組成和離子強度等對藥物的釋放性能也有一定的影響。另外，藥物的性質(zhì)、藥物釋放速率測定方法等也影響殼聚糖微球中藥物的緩釋效果。2殼聚糖藥物載體的制備方法微球的制備方法足控制微球內(nèi)藥物釋放的關鍵。目前，殼聚糖微球的制備研

9、究方法主要 有共價（乳化）交聯(lián)法、離子誘導法、反相微乳法、沉淀/凝膠法、噴霧干燥法、大分子復 合法、自組裝法7種方法。2.1共價（乳化）交聯(lián)法利用殼聚糖分子鏈上的氨基或羥基與一些化學交聯(lián)劑反應的特性，可在一定條件下制備 出殼聚糖類藥物納米載體Ohya1994年首次以戊二醛為交聯(lián)劑，運用乳化交聯(lián)法制備了表 面帶有陰離子多糖NAPGA的氟尿嘧啶殼聚糖微球，可被細胞表面特殊的受體識別，此種微球 對肝癌細胞有特殊親和力和抗癌作用。該法具體為：將藥物溶解或分散于殼聚糖醋酸溶液， 作為水相；將加入含有表面活性劑的乳化劑作為油相；在一定的攪拌速度下，將水相緩慢滴 入油相中，形成W/O型乳劑，再加入不同劑量的

10、戊二醛、甲醛等交聯(lián)劑，形成的微球經(jīng)過濾 或離心，并用適宜的溶劑洗滌，干燥，即得殼聚糖微球。這些開創(chuàng)性工作顯示了合成穩(wěn)定性 和重現(xiàn)性好、能包埋及釋放藥物的殼聚糖納米載體材料的可行性。該法存在一些不足：戊二 醛作為交聯(lián)劑，有一定的毒性和刺激性，可與一些藥物反應使被載藥物失效，同時也會對細 胞的存活率產(chǎn)生不利影響。使用新的化學交聯(lián)劑如甘油醛等可有效解決此問題。2.2離子交聯(lián)法離子交聯(lián)法是目前殼聚糖納米粒制備中最常使用的方法。殼聚糖溶于醋酸溶液中其氨基 基團發(fā)生質(zhì)子化，帶有大量正電荷，在電磁攪拌下，用針頭（或噴嘴）滴入（或噴入）一定 濃度的陰離子溶液，對殼聚糖進行離子誘導凝膠化，即可制得納米粒。離子交

11、聯(lián)法在室溫條 件下可進行，不使用有機溶劑，可通過調(diào)整殼聚糖溶液濃度、pH值及殼聚糖與陰離子凝膠 劑的質(zhì)量比調(diào)整粒徑范圍，凍干后復原可以保持球的完整性和藥物成分的活力。常用的陰離 子凝膠劑有：三聚磷酸鈉、檸檬酸鈉、硫酸鈉等。Huang等10合成了包埋人類細胞A549的 殼聚糖納米微粒；De Campos等11制備出殼聚糖納米粒子用于治療外眼球疾病藥物CyA，通 過眼球粘膜的輸送，提高了藥效。值得一提的是，通過離子誘導法制備的殼聚糖類納米載體特別有利于多肽、蛋白質(zhì)、疫 苗、寡核苷酸一類大分子藥物的輸送。究其原因，這不僅是因為納米載體的形成是在極其溫 和的條件下進行且其粒徑大小、表面電荷、藥物釋放速

12、率可方便地通過改變條件和粒子組分 進行調(diào)控，而且還因為它通常具有高的藥物包埋率及可保留藥物的活性和完整性。2.3沉淀/凝膠法Berthold等12于1996年首次提出使用硫酸鈉為沉淀劑制備殼聚糖微粒。在殼聚糖的 醋酸溶液中，加入吐溫原愿園作為分散劑，將硫酸鈉溶液滴入攪拌的殼聚糖溶液中，超聲處 理，通過溶液的濁度來判定微粒的形成。可通過選擇不同分子量的殼聚糖、調(diào)節(jié)攪拌速度及 超聲強度制備不同粒徑的納米微球。2.4反相微乳法Mitra等幽2001年首次使用反相微乳法制備了負載右旋糖苷-多柔比星的殼聚糖納米微 粒。W/O反相微乳法同乳化交聯(lián)法相似，唯一不同的是水相被表面活性劑包裹形成微水滴分 散于油

13、相中。本法通過控制微水滴的大小，控制納米微粒的大小。2.5噴霧干燥法噴霧干燥法是在惰性熱流中，將一定比例的藥物殼聚糖稀醋酸溶液，或與油相形成O/W、 W/O/W、O/W/O乳液進行噴霧后加入交聯(lián)劑或直接熱固化成球。一般說來，乳化噴霧獲得的 微球粒徑分布較窄Mi等14報道，以京尼平為交聯(lián)劑通過噴霧干燥法，制備了一種低毒性 的注射用殼聚糖基質(zhì)給藥系統(tǒng)。研究結(jié)果表明，與戊二醛交聯(lián)的殼聚糖微球相比，京尼平交 聯(lián)的殼聚糖微球有更好的生物相容性和更慢的降解速率，適用于長效靶向控釋制劑，是一種 合適的用于長循環(huán)注射給藥系統(tǒng)的聚合物載體。噴霧-液體凝聚法是對噴霧干燥法的進一步改良，系將液體成分霧化成小液滴，在

14、溶劑 中凝聚形成固體顆粒的過程。此法制備的殼聚糖微球是?；瘹ぞ厶俏⑶?，因酰化殼聚糖微球 是疏水性的，從而降低了微球的吸脹能力，克服了噴霧干燥法制備的殼聚糖微球釋藥快的缺 陷，達到延緩藥物釋放的目的。2.6大分子復合法將荷電相反的陰離子聚合物同殼聚糖在溶液中進行復合，借兩種聚離子之間的相互作用 也可在一定條件下形成殼聚糖基載藥納米微粒。據(jù)此，Hu等1最近采用兩種途徑制備了包 埋絲縮氨酸、粒徑介于50400nm的殼聚糖/聚丙烯酸復合型納米載體：一種途徑是先將殼 聚糖溶解于所需濃度的丙烯酸單體溶液中，然后加入引發(fā)劑進行模板聚合；另一種途徑則是 將聚丙烯酸溶液直接滴加到殼聚糖乙酸溶液中。隨著反應的進行

15、，殼聚糖分子鏈上的質(zhì)子化 氨基與聚丙烯酸分子鏈上的羧基借庫侖力作用產(chǎn)分子內(nèi)和分子間的相互連接，進而使得殼聚 糖分子鏈發(fā)生卷曲和收縮，導致殼聚糖溶液凝膠并納米粒子化。研究發(fā)現(xiàn)，由此制得的納米 微粒在pH值為48的酸性和中性條件下非常穩(wěn)定，而在pH值大于9的堿性條件下發(fā)生聚 集。較之直接滴加制備法，模板聚合法更易控制所得微粒的大小、表面形貌和結(jié)構(gòu)。體外釋 放實驗表明，這些載藥納米微粒能提供直到lOd的連續(xù)釋放，且具有pH敏感特性，尤其適 合用作藥物在胃道內(nèi)的控制釋放。2.7自組裝法經(jīng)化學改性的殼聚糖在溶液中有自簇集組裝特征，可以在一定條件下制備出殼聚糖納米 微粒。Ohya等15通過殼聚糖分子鏈上酰

16、胺基將聚乙二醇(PEG)接枝到殼聚糖骨架鏈上，發(fā)現(xiàn) 在堿性條件下殼聚糖骨架鏈表現(xiàn)出疏水性而接枝上的PEG支鏈表現(xiàn)出親水性，進一步研究表 明，兩親性的改性殼聚糖可在溶液中發(fā)生膠束化作用形成自簇集組裝結(jié)構(gòu)、進而得到核殼型 納米粒子。由于所得殼聚糖納米微粒表面存在大量親水性或離子基團，象胰島素、多肽、蛋 白質(zhì)一類親水性較強的大分子藥物，便容易通過氫鍵或靜電相互作用結(jié)合在該微粒表面。依 賴于PEG接枝支鏈的長短，所得納米微粒的粒徑大小可在50-150nm范圍內(nèi)進行調(diào)控，且隨 著親水支鏈長度的增加，殼聚糖納米粒子的粒徑逐漸減小。3殼聚糖藥物載體緩控釋系統(tǒng)殼聚糖具有理想的藥物載體的特點，即它能使藥物充分發(fā)

17、揮藥效，保證血藥濃度維持恒 定，保護藥物免受體內(nèi)生物酶降解，并具有良好的生物降解性和生物相容性，無毒副作用等 特征。3.1控釋系統(tǒng)由于殼聚糖及其衍生物具備海綿狀特殊結(jié)構(gòu)和溶解性，且降解產(chǎn)物不含任何對人體有害 的物質(zhì)，已應用于控制藥物持續(xù)釋放、改善藥物的溶解性和吸收性等方面，作為藥物可控制 釋放載體的殼聚糖已展現(xiàn)出誘人應用前景。Chen等16通過改變殼聚糖微粒的交聯(lián)程度和負載氯氮平的量達到了優(yōu)化藥物包封率、 微粒大小和釋放度的目的。研究了微粒在體內(nèi)的吸收動力學，在pH7.4磷酸鹽緩沖溶液中 體外控制釋放達12h。3.2緩釋系統(tǒng)殼聚糖作為緩釋劑可使藥物的釋放受到控制，血藥濃度平穩(wěn)，并保持在有效濃度

18、范圍內(nèi)， 延長有效時間而不出現(xiàn)毒性。而且殼聚糖制成的緩釋劑在胃腸內(nèi)可以延長滯留時間，提高藥 物的生物利用度。目前研究的緩釋劑型有：顆粒劑、片劑和膠囊劑等，隨著研究的不斷深入, 殼聚糖將在緩釋系統(tǒng)得到廣泛的應用。4殼聚糖作為藥物載體在醫(yī)學領域中的應用4.1殼聚糖作為腫瘤藥物載體目前，臨床上應用的抗癌藥物多因其半衰期短、毒副作用大等特點，導致其在體內(nèi)抗痛 作用并不理想。經(jīng)殼聚糖負載的抗癌藥物的作用時間顯著延長，并且殼聚糖本身就具有抗腫 瘤的特性，它作為抗癌藥物的載體和抗癌藥物共同使用后，能夠明顯地提高藥物療效并降低 藥物的毒副作用，是抗癌藥物的理想載體。殼聚糖作為抗癌藥物載體的優(yōu)勢：1、有利于藥物

19、的緩釋和控釋，殼聚糖在酸性介質(zhì)中 膨脹形成黏稠物質(zhì)可阻滯藥物擴散和溶出，藥物的釋放主要取決于殼聚糖的生物降解及溶 蝕，因此藥物的釋放明顯延長。2、提高藥物的生物利用度。3、提高化療藥物的靶向性，納 米微粒比血紅細胞還小許多，可透過腫瘤血管不連續(xù)的血管內(nèi)皮間隙，達到腫瘤組織，而殼 聚糖氨基的陽離子可與細胞膜表面的陰離子及細胞間緊密連接的陰離子相結(jié)合，從而打開緊 密連接，被腫瘤細胞攝取進入細胞內(nèi)，將所包含的化療藥物在細胞和(或)亞細胞水平釋放。 4、降低藥物的不良反應，由殼聚糖納米粒載體所負載的藥物大部分被運送到作用部位方緩 慢釋放藥物，而在其他部位的分布量較少，減少了藥物對正常組織的不良反應。此

20、外，殼聚糖還具有直接抑制腫瘤細胞、與吸附腫瘤細胞表面負電荷、電中和及活化免 疫系統(tǒng)的作用，從而與抗腫瘤藥物發(fā)揮協(xié)同作用。殼聚糖微球靶向作用于腫瘤組織，加強藥物的通透性和滯留性，提高藥物的穩(wěn)定性及生 物利用度，降低全身血藥濃度，減少不良反應的發(fā)生。黃河寧等1選用殼聚糖為微米粒包 被材料，制備茶多酚錳(Tea Polyphenol Manganese，TPMn)-殼聚糖微球。用熒光顯微技術 研究了 TPMn-殼聚糖微球的熒光特性，用掃描和透射電子顯微鏡證實TPMn-殼聚糖微球尺寸 和分布規(guī)律。RP-HPLC定量分析TPMn-殼聚糖微球包封率為68%，符合微米級微粒控釋藥物 包封率的要求。動力學研究

21、結(jié)果表明，茶多酚(TP)-殼聚糖和TPMn-殼聚糖的微球均有控釋 TP的能力，控釋時間高達40h以上，但前者釋放速率稍快于后者。TPMn和TPMn-殼聚糖微 球均能誘導肝癌細胞凋亡，但TPMn-殼聚糖微球誘導腫瘤細胞的凋亡速率稍高于TPM。以 TPMn-殼聚糖微球方式控釋TPMn有利于提高誘導腫瘤細胞凋亡速率。TPMn-殼聚糖微球具有 研發(fā)成注射型抗腫瘤新藥的可能性。4.2殼聚糖作為基因藥物載體殼聚糖作為無毒、生物相容性好的多聚陽離子，具有較低的免疫源性，因此它是基因傳 遞系統(tǒng)好的選擇，帶有陽離子可以和帶有陰離子的DNA有效的結(jié)合，并且保護它免受核酸酶 的降解，它有利于在準備期內(nèi)不需采用超聲波

22、生物降解和加入有機溶劑，因此使配位過程中 DNA可能受到的破壞最小化，而且裝載DNA的殼聚糖微粒在儲存時較為穩(wěn)定，所以用殼聚糖 作為基因藥物的載體具有重大意義。有研究報道，殼聚糖及其衍生物生物相容性好、可生物降解、可以有效地濃縮質(zhì)粒DNA 保護其免受DNase的降解，此外殼聚糖作為基因轉(zhuǎn)移載體還能夠與具有特殊細胞作用的諸如 鐵傳遞蛋白、右旋糖苷、半乳糖苷配位，從而提高基因治療的效果。由此可以認為殼聚糖及 其衍生物是一種有效的非病毒性基因疫苗載體，將可能成為病毒性基因載體和陽離子脂質(zhì)體 載體有效的替代載體，具有良好的研究價值和廣闊的應用前景?；蚬こ趟幬镛D(zhuǎn)移運載體系必須解決以下問題：(1)確定目

23、標細胞的轉(zhuǎn)移運載體系；(2) 通過細胞膜的傳輸；(3)內(nèi)溶酶體的吸收降解；(4)在細胞內(nèi)質(zhì)粒DNA到細胞核的輸送最 關鍵的問題是如何選擇合適的載體對病變組織有選擇性且能高效率協(xié)助目的基因進入目的 細胞的低毒基因載體18但是，殼聚糖用于基因傳染載體由于它的低轉(zhuǎn)染效率而受到限制?；蛑委熢谔娲δ苷系K基因和腫瘤治療方面具有良好的應用前景。在基因治療過程中 最重要的是選擇合適的基因載體。病毒性載體的轉(zhuǎn)染率較高但也存在著免疫源性高、毒性大 等明顯的缺點19。因此，有關非病毒類載體的研究更受關注。殼聚糖.因其良好的性質(zhì)成 為非病毒類載體的研究熱點。李大偉等%以殼聚糖為基質(zhì)研究載基因納米粒子的制備及其對血

24、管平滑肌細胞的轉(zhuǎn)染 效率。制備載綠色熒光蛋白(Enhanced green fluorescent protein， EGFP)和組織因子途 徑抑制因子(Tissue factor pathway inhibitor， TFPI)質(zhì)粒DNA的殼聚糖納米粒子，透射 電鏡觀察兩種納米粒子皆呈球形，光子相關色譜儀(PCS)測定顯示納米粒子的平均粒徑為 149 nm,粒徑分布在80250 nm之間；載基因納米粒子的DNA包埋效率和DNA含量分別為 96%1.38%和37%3.0%。載基因殼聚糖納米粒子可以有效地保護DNA，防止核酸酶對其的 降解作用。血管平滑肌細胞轉(zhuǎn)染實驗表明，納米粒子對細胞基本無毒性

25、，其轉(zhuǎn)染效率與陽離 子脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染試劑LipofectAMINETM相近。對殼聚糖進行修飾不但能夠提高細胞的轉(zhuǎn)染率，還能夠?qū)崿F(xiàn)基因的靶向定位傳遞。體內(nèi) 的一些細胞膜上有特殊的受體，在殼聚糖分子上連接與之相對應的配體，利用受體。配體之 間的有效結(jié)合就能夠把基因?qū)氲教囟ǖ募毎?，從而實現(xiàn)基因的靶向運輸。常用的改構(gòu)修 飾殼聚糖有咪唑丙烯酸修飾的殼聚糖、聚乙二醇接枝修飾的殼聚糖及琥珀酰殼聚糖等。劉勁 松等21采用冷凍干燥法制備不同比例的納米羥基磷灰石/殼聚糖-明膠(n-HA/CS-Gel)三維 多孔支架材料，加入含骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)基因的質(zhì)粒后再次冷凍干燥，制成具有基 因緩釋功能的組織工

26、程支架材料。對支架材料的形貌結(jié)構(gòu)、力學性能、體外降解特性、質(zhì)粒 的體外釋放特性及質(zhì)粒完整性進行檢測。其實驗結(jié)果顯示:納米羥基磷灰石均勻分散在支架 材料中，隨著其含量的增加，孔隙率減少，抗壓強度提高，在體外降解速度減慢。質(zhì)粒DNA 在體外13d快速釋放，并能夠維持釋放5周以上，隨著納米羥基磷灰石含量的增加，釋放 時間延長，釋放出的質(zhì)粒DNA能夠保持完整性。具有基因緩釋功能的n-HA/CS-Gel支架材料 是一種有望用于臨床的新型骨組織工程支架材料。在不同程度上提高了殼聚糖負載的基因藥物的轉(zhuǎn)染率，從而使殼聚糖載體在基因治療領 域發(fā)揮重要作用；但是，由于基因類藥物的作用機制十分復雜，涉及到的環(huán)節(jié)很多

27、，其臨床 療效還有待進一步深入考察。4.3殼聚糖作為生物大分子載藥微粒載體疫苗、蛋白質(zhì)類生物大分子藥物在微球的制備、貯存和釋放過程中，容易受到某些不利 條件影響而失活。殼聚糖屬親水性聚合物，可制得不同大小的微球，微球與藥物結(jié)合過程中 可以避免有機溶劑的使用，阻止抗原蛋白質(zhì)的變性；殼聚糖微球具有多孔結(jié)構(gòu)，這使得抗原 蛋白質(zhì)不僅町吸附在微球體的表面，而且能夠嵌入其內(nèi)部；殼聚糖微球還可以控制蛋白質(zhì)類 藥物的釋放，提高抗原蛋白質(zhì)的吸收。付加雷等22制備出殼聚糖。海藻酸鈉/T擾素-tau微 粒。體外釋放實驗結(jié)果表明，該微囊在模擬胃液中的釋放率低，而在模擬腸液中的釋放率相 對較高，具有明顯的腸溶緩釋作用。另外，調(diào)節(jié)殼聚糖和海藻酸鈉的濃度比，還可以改變微 囊釋放藥物的最適pH值，進而調(diào)節(jié)藥物在胃腸道內(nèi)的釋放部位，以達到藥物的最佳吸收利 用。4.4殼聚糖作為磁性制劑藥物載體磁性制劑是指藥物與鐵磁性物質(zhì)共同包埋于或分散于載體中，應用于有機體后利用外加 磁場的效應引導藥物在體內(nèi)定向移動和定位聚集的靶向體系