動(dòng)脈粥樣硬化的形成的機(jī)制之歐陽德創(chuàng)編

1、歐陽德創(chuàng)編2021.03.07歐陽德創(chuàng)編2021.03.07動(dòng)脈粥樣硬化的形成的機(jī)制時(shí)間：2021.03.07創(chuàng)作：歐陽德隨著社會(huì)的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病 所導(dǎo)致的死亡不斷減少，而動(dòng)脈粥樣硬化疾病導(dǎo)致的 死亡迅速增多，目前已成為全球人口死亡的首位原 因。動(dòng)脈粥樣硬化是心肌梗死和腦梗死等心血管事件 發(fā)病的共同基礎(chǔ)。從生物化學(xué)的角度推測，動(dòng)脈粥樣 硬化的發(fā)病機(jī)制可能是由于動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤學(xué) 說，動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤學(xué)說的提出是因?yàn)檠芯空?看到斑塊中的脂質(zhì)沉積，認(rèn)為這是血液中脂質(zhì)水平增髙 而滲透到血管壁內(nèi)所致。其包含以下3個(gè)過程：脈內(nèi)皮下脂質(zhì)顆粒的蓄積與修飾：動(dòng)脈粥樣硬 化的起始步驟目

2、前還存在爭議。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯 示，給與富含膽固醇和飽和脂肪酸的飲食，動(dòng) 脈內(nèi)皮下很快就會(huì)出現(xiàn)以LDL為主的脂質(zhì)顆粒 的蓄積，這些脂質(zhì)顆粒與內(nèi)膜下蛋白多糖結(jié)合 并有聚集的傾向，易發(fā)生脂質(zhì)顆粒蓄積的部位 與隨后發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的部位是一致的。許 多因素可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷而使其對(duì)脂質(zhì)顆粒的通 透性增加，可明顯加LDL顆粒的沉積速度。而 影響LDL顆粒沉積速度更重要的因素是血漿 LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快，就越容 易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示如LDLC 80mg/mL,則較難誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn) 生。動(dòng)脈內(nèi)皮下LDL等脂質(zhì)顆粒蓄積是動(dòng)脈粥 樣硬化發(fā)生的必備條件。過多沉積的LDL等脂質(zhì)顆粒需要依賴

3、巨噬細(xì)胞 的吞噬而清除，內(nèi)皮下LDL首先需要進(jìn)行化學(xué) 修飾以區(qū)別于血液中正常運(yùn)行的LDL,方便巨 噬細(xì)胞的識(shí)別。脂質(zhì)顆粒與蛋白多糖的結(jié)合使 其更容易被氧化或其它化學(xué)修飾，而LDL的氧 化修飾被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要步 驟。早期內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的還原型輔酶II氧化酶 等參與LDL的氧化，隨病變進(jìn)展遷移至內(nèi)膜下 的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的脂質(zhì)加氧酶 (LOs)s髓過氧化物酶(MPO)等也參與脂質(zhì)顆粒的氧化。核細(xì)胞的粘附與遷移：正常的內(nèi)皮細(xì)胞有抑制 血液細(xì)胞粘附的能力。但LDL顆粒蓄積部位的 內(nèi)皮細(xì)胞卻需要吸引血液中巨噬細(xì)胞遷移至病 灶部位吞噬和清除沉積的LDLo病變部位的內(nèi) 皮細(xì)胞等表達(dá)P選擇

4、素等促使血液中的單核細(xì) 胞貼近血管以躍和滾動(dòng)的形式行進(jìn)，隨后被內(nèi) 皮細(xì)胞等表達(dá)的血管細(xì)胞粘附分子1和細(xì)胞間 粘附分子1等固定在病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞上。固定在內(nèi)皮細(xì)胞的單核細(xì)胞需要接受新的信號(hào) 以便準(zhǔn)確遷移至病灶部位。研究顯示，內(nèi)皮細(xì) 胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可產(chǎn)生單核 細(xì)胞趨化蛋白1,而MCP1能夠選擇性吸引單 核細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入內(nèi)皮下并游至病 灶部位。干擾素誘導(dǎo)蛋白10等則參與T淋巴細(xì) 胞向病灶部位的趨化和遷移。沫細(xì)胞的形成遷移至內(nèi)皮下的單核細(xì)胞隨后分 化為巨噬細(xì)胞，修飾的LDL顆粒在該過程中起 了重要作用。細(xì)胞表面的LDL受體是細(xì)胞攝取 LDLC的經(jīng)典途徑，但并不參與泡沫細(xì)胞

5、的形 成。先天缺乏LDL受體的個(gè)體仍然可以產(chǎn)生泡 沫細(xì)胞。細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量受細(xì)胞攝取膽 固醇量的調(diào)節(jié)，如果細(xì)胞攝取了足以滿足其代 謝需要的膽固醇，則LDL受體數(shù)量下調(diào)以減少 甚至停止LDL的進(jìn)一步攝取。研究顯示，巨噬 細(xì)胞表面的清道夫受體介導(dǎo)脂質(zhì)的過度攝取和 泡沫細(xì)胞的形成。巨噬細(xì)胞通過清道夫受體識(shí) 別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過程并不受 所攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，可持續(xù)至大量脂質(zhì)蓄 積而形成泡沫細(xì)胞。其它受體包括CD36等亦 可能參與氧化LDL顆粒的清除和泡沫細(xì)胞的形 成。病變部位的巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì) 胞介素3以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子可 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增殖，以加快LDL顆粒

6、的清除。巨噬細(xì)胞吞噬的膽固醇可通過HDL轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)皮 外，使巨噬細(xì)胞能夠繼續(xù)吞噬脂質(zhì)顆粒，并最 終完成清除工作。HDL有抑制泡沫細(xì)胞形作用 并阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。如果LDL沉積過 多超過HDL轉(zhuǎn)運(yùn)能力，則巨噬細(xì)胞吞噬的脂質(zhì) 不斷增多最終必然形成泡沫細(xì)胞直至死亡。大 量的泡沫細(xì)胞沉積在動(dòng)脈內(nèi)皮下臨床上可表現(xiàn) 為動(dòng)脈粥樣硬化的脂紋期。此時(shí)如果采取降低 血LDLC濃度、改善內(nèi)皮功能等措施減少LDL 等脂質(zhì)顆粒在內(nèi)皮下的沉積，通過HDL對(duì)膽固 醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，動(dòng)脈粥樣硬化病變可能消失，反 之LDL等脂質(zhì)顆粒的沉積超過機(jī)體清除能力則 病變繼續(xù)進(jìn)展，大量泡沫細(xì)胞死亡形成脂池并 最終發(fā)展成典型的粥樣斑塊。有關(guān)

7、他汀類藥物 臨床試驗(yàn)中低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)水平與 冠心病事件的關(guān)系研究支持了脂質(zhì)浸潤學(xué)說。 該研究采用他汀類藥物對(duì)高?；颊哌M(jìn)行一級(jí)和 二級(jí)預(yù)防,使得發(fā)生冠心病事件的比率直線下 降。說明血脂水平增高確實(shí)是冠心病發(fā)病的重 要危險(xiǎn)因素，兩者呈直線相關(guān)關(guān)系。到目前為止, 無論人類還是動(dòng)物，血脂是惟一可以用來干預(yù)，造 成動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型,與臨床實(shí)踐有直接關(guān) 系的危險(xiǎn)因素。在諸多冠心病危險(xiǎn)因素中，血脂 仍然是最重要的危險(xiǎn)因素。脂質(zhì)浸潤學(xué)說雖然 十分古老，但對(duì)于動(dòng)脈硬化的發(fā)病和治療都有重 要的意義?？傊瑒?dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。內(nèi)皮損傷或血清膽固醇水平過高導(dǎo)致大量以 LDL為主的脂質(zhì)顆粒沉積于動(dòng)脈內(nèi)皮下；這些 沉積的脂質(zhì)顆粒隨后被修飾標(biāo)記并吸引血液中 的單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等遷移至內(nèi)皮下；遷移 至內(nèi)皮下的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞并大量吞 噬修飾的脂質(zhì)顆粒；如果超過HDL等把膽固醇 向內(nèi)膜外轉(zhuǎn)運(yùn)的能力，則巨噬細(xì)胞形成的泡沫 細(xì)胞最終死亡；大量死亡泡沫細(xì)胞聚集形成脂 池并吸引動(dòng)脈中層的平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜， 隨后平滑肌細(xì)胞由收縮型衍變?yōu)楹铣尚筒a(chǎn)生 大量膠原和彈力纖維等包裹脂池形成典型粥樣 硬化病變。動(dòng)脈粥樣斑塊在oxLDL的促進(jìn)AS 過程中的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)對(duì)內(nèi)皮損