第三章縮合反應(yīng)CondensationReaction課件

1、 第三章 縮合反應(yīng) Condensation Reaction縮合反應(yīng)：兩個(gè)或多個(gè)有機(jī)化合物分子經(jīng)反應(yīng)組成一個(gè)較大的新分子的反應(yīng)，或分子內(nèi)發(fā)生反應(yīng)形成新分子；一般地，縮合反應(yīng)常通過(guò)脫去一些小分子，就位形成新的C-C鍵(或C-雜鍵) 。本章僅討論： * 具有活潑氫的化合物(易形成C負(fù)離子，即d-合成子)與羰基(其C上有正電性，即a-合成子)化合物之間構(gòu)成新的C-C鍵的反應(yīng)；* 分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)。1第一節(jié) -羥烷基化、鹵烷基化、氨烷基化第一部分 -羥烷基化反應(yīng)一、羰基位碳原子的-羥烷基化（aldol縮合) 含有-活性氫的醛或酮，在堿或酸的催化下發(fā)生自身縮合或不同分子間的縮合，使羰基-位C原子上引入羥

2、烷基，即生成的-羥基醛或酮，一般可進(jìn)一步脫水生成，-不飽和醛或酮。又稱(chēng)醛醇縮合(aldol縮合)。231、含有-活性氫的醛、酮的自身縮合 由于羰基的影響，在醛、酮中其羰基位上都有活潑H，在酸或堿催化下發(fā)生以下通式的反應(yīng)：式中：R=H，脂肪基或芳烴基堿催化的反應(yīng)機(jī)理： 前三步可逆，第一步為限速反應(yīng)。456 醛自身縮合應(yīng)用較多，而酮的活性低于醛，酮的自身縮合的速度較慢，需設(shè)法打破平衡，向反應(yīng)右邊轉(zhuǎn)化，如丙酮的縮合：對(duì)于活性醛，反應(yīng)溫度較高或催化劑的堿性較強(qiáng)，有利于進(jìn)行消除脫水得, -不飽和醛7應(yīng) 用 ：8Soxhlet (索氏) 提取器 丙酮自身縮合的儀器與過(guò)程 當(dāng)下面燒瓶中丙酮沸騰時(shí)，蒸氣沿著圖

3、中提取器左側(cè)玻璃管A上升，被冷凝管冷凝成為液體，流入B管； B管中填充Ba(OH)2，蒸發(fā)上的丙酮浸透在Ba(OH)2中，被催化發(fā)生自身縮合，當(dāng)提取器內(nèi)液體液面C超過(guò)虹吸管D的最高處時(shí)，即產(chǎn)生自動(dòng)虹吸，經(jīng)虹吸管D將液體液流回到燒瓶中，不斷循環(huán)，反應(yīng)瓶中的縮合物濃度不斷加大，直至完成反應(yīng)。9(2) 酸催化的反應(yīng)機(jī)理： (酸催化應(yīng)用不多)101112(3)反應(yīng)結(jié)果的總結(jié)：a、醛自身縮合，可發(fā)生在同一分子內(nèi)部(烷二醛)，生成環(huán) 狀化合物；b、醛自身縮合，可得到多聚的環(huán)狀物；c、酮自身縮合，若是對(duì)稱(chēng)酮，則縮合產(chǎn)品單一；d、酮自身縮合，若是不對(duì)稱(chēng)酮，則反應(yīng)主要發(fā)生在羰基-位上取代基較少的C原子上，得-羥

4、基酮或，-不飽和酮；e、具有特殊分子結(jié)構(gòu)的多羰基(即多酮)化合物，也發(fā)生分子內(nèi)縮合反應(yīng)(常為分子內(nèi)環(huán)合)。2、不同醛、酮分子間的縮合 情況比較復(fù)雜，產(chǎn)品為混合物。13 常發(fā)生交叉的醛酮縮合和自身縮合，可能有四種產(chǎn)品，見(jiàn)下例：(1)反應(yīng)規(guī)律a、兩個(gè)不同醛分子間發(fā)生縮合時(shí)，在堿催化下，一般是-C原子上含有較多取代基的醛形成碳負(fù)離子向-C原子上含有較少取代基的醛的羰基進(jìn)行親核加成，在室溫下反應(yīng)符合上述規(guī)律；高溫下則不然，見(jiàn)下例：14b、醛酮縮合時(shí)，一般地說(shuō)，易得醛自身縮合的產(chǎn)物；若是丙酮與醛反應(yīng)，只因丙酮易形成碳負(fù)離子，而與醛的羰基發(fā)生親核加成，脫水得，-不飽和酮。15(2)定向醛醇縮合 (Dire

5、cted aldol condensation) 為克服醛酮間縮合時(shí)易發(fā)生醛自身縮合，人們應(yīng)用封閉基團(tuán)，首先與醛或酮作用，以保證定向縮合。a、烯醇鹽法：先將某一種醛、酮與具位阻的堿(如LDA，二異丙胺鋰)作用，生成所謂動(dòng)力學(xué) 烯醇鹽，再與另一分子的醛、酮反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)區(qū)域或立體選擇性的縮合。16 LDA 作用主要有兩方面： 一是專(zhuān)一定向縮合，如上例產(chǎn)生一種主產(chǎn)品，收率達(dá)65%； 二是立體選擇性縮合，LDA與酮生成動(dòng)力學(xué)的Z和E型烯醇鋰鹽，在與醛反應(yīng)時(shí)，一般地，Z型烯醇鋰鹽主要生成赤型醛醇，而E型烯醇鋰鹽則生成以蘇型醛醇為主。其解釋是，在縮合中，反應(yīng)經(jīng)歷了一個(gè)椅式六元環(huán)過(guò)渡態(tài)，兩個(gè)處于間位的體積較大

6、的直立基團(tuán)，必然能量較高，這種過(guò)渡態(tài)就形成較少，使產(chǎn)品經(jīng)由能量較低過(guò)渡態(tài)而產(chǎn)生，形成上述規(guī)律，具體見(jiàn)下圖式：17181920b、烯醇硅醚法：將其中一種醛、酮(與如鹵代三烷基硅烷反應(yīng))轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，在Lewis酸(如TiCl4)催化下與另一分子醛、酮縮合。21c、亞胺法螯合，穩(wěn)定具較大的親核性C醛變?yōu)閬啺泛螅H電性減弱，自身縮合的趨勢(shì)變小223、甲醛與含有-活性氫的醛酮縮合(1)Tollens 縮合(羥甲基化反應(yīng)) 含有-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理(被碳負(fù)離子進(jìn)攻)，在醛、酮的-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱(chēng)為T(mén)ollens縮合反應(yīng)。2324(2)

7、甲醛與醛或酮在強(qiáng)堿或多羥基堿作用下，可在醛或酮上發(fā)生多次羥甲基化反應(yīng)：(57%)(85%)254、芳醛與含有活性氫的醛、酮的縮合（Claisen-Schimidt 反應(yīng))極不穩(wěn)定，脫水產(chǎn)物構(gòu)型一般為 反式26(1)芳醛與丙酮(含兩個(gè)反應(yīng)活性氫)可得對(duì)稱(chēng)性的酮(2)芳醛與僅含有一個(gè)活性氫的不對(duì)稱(chēng)酮反應(yīng)，酸或堿催化下，均得同一產(chǎn)品：27 但也有縮合后不脫水的情況，這主要是溫和反應(yīng)條件作用的結(jié)果，下例中還發(fā)生了鹵素被堿性取代(1H NMR和MS都證明之)：28(3)芳醛與含有兩個(gè)活性氫的不對(duì)稱(chēng)酮反應(yīng)，酸或堿分別催化下，得兩種不同產(chǎn)品：堿催化時(shí)，1位形成碳負(fù)離子較3位容易酸催化時(shí)，考慮所形成的烯醇的穩(wěn)

8、定性，縮合在3位發(fā)生29 在酸催化時(shí)，2,3-位形成雙鍵的烯醇體的穩(wěn)定性大的原因：a、存在p-共軛效應(yīng)；b、3-位正碳離子的穩(wěn)定性。30(4)無(wú)溶劑條件下的芳醛與含有活性氫的醛、 酮的縮合(新近研究報(bào)道，綠色合成化學(xué)) 將粉末狀的醛、酮和NaOH一起混合研磨，十多分鐘后可看到反應(yīng)發(fā)生，得到粘性固態(tài)物或粘稠狀液體，放置可得固化產(chǎn)物。Raston CL, Scott JL, Green Chem, 2000, 2: 4931二、不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng))1、定義與反應(yīng)過(guò)程 在酸催化下，甲醛(等其它醛)和烯烴加成得到1,3-二醇或進(jìn)一步和甲醛反應(yīng)生成環(huán)狀縮醛(1,3-二氧六環(huán))的反應(yīng)

9、稱(chēng)為Prins(甲醛-烯加成)反應(yīng)。322、影響反應(yīng)的因素(1)常用催化酸有稀H2SO4、磷酸、強(qiáng)酸性離子交換樹(shù)脂，以及BF3、ZnCl2等Lewis酸，但用HCl與有機(jī)酸作催化劑時(shí)，產(chǎn)物會(huì)有變化：-氯代醇副產(chǎn)物-氯代醇1，3-二醇甲酸酯 1，3-丙二醇衍生物 33(2)烯烴的結(jié)構(gòu)影響： 乙烯與甲醛需在強(qiáng)烈條件下才能反應(yīng)，而烴基取代的烯與甲醛反應(yīng)較易； RCH=CHR型烯烴反應(yīng)后主產(chǎn)物為1,3-二醇，但收率較低； R2C=CH2 或RCH=CH2型烯烴反應(yīng)后主產(chǎn)物為環(huán)狀縮醛，收率較高。(3)溫度的影響： 較低溫度有利于環(huán)狀縮醛產(chǎn)物的生成，強(qiáng)烈條件下有利于1,3-二醇的生成。75%（甲醛計(jì)) 9

10、%（甲醛計(jì)） 15%（異丁烯計(jì)） 34三、芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合反應(yīng)) 芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成-羥基酮的反應(yīng)稱(chēng)為安息香縮合反應(yīng)。96.5%-羥基酮35反應(yīng)機(jī)理： 芳香甲醛的苯環(huán)上有供電基時(shí)，則難以發(fā)生自身縮合，生成對(duì)稱(chēng)的-羥基酮，可與苯甲醛生成不對(duì)稱(chēng)的-羥基酮，見(jiàn)下例：36 可用N烷基噻唑鎓鹽作為催化劑，在室溫下幾分鐘就可完成。/ 磷酸鹽37四、有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化1、Reformatsky(瑞弗馬斯基)反應(yīng)：-鹵代酸酯在鋅粉存在下生成類(lèi)似于格氏試劑的鋅有機(jī)物，在酸性條件下與醛或酮反應(yīng)，縮合而得-羥基酸酯或脫水產(chǎn)物。38(1) 反應(yīng)過(guò)程：39(2)有機(jī)鋅化

11、物的制備、性質(zhì)與結(jié)構(gòu) a、 無(wú)水，鋅粉要活化，溶劑：乙醚、苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)等。b、-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?0c、有機(jī)鋅化物的結(jié)構(gòu)：41Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用：* 合成-羥基羧酸酯* 合成-羥基羧酸* 醛、酮增長(zhǎng)碳鏈的方法之一42注意：分步進(jìn)行可以避免羰基化合物被鋅粉 還原! 除了醛、酮外，酰氯、腈、稀胺等均可與-鹵代酸脂縮合，分別生成-酮酸脂、內(nèi)酰胺等。432、Grignard (格利雅)反應(yīng) 格氏試劑與醛、酮發(fā)生加成反應(yīng)可制備(仲、叔)醇類(lèi)的有效方法之一： 44第二部分 鹵烷基化反應(yīng) -鹵烷基化反應(yīng)(Blanc反應(yīng)）1、芳烴在甲醛、氯化氫及Lewis酸或質(zhì)子酸催化下，在芳烴

12、上引入鹵甲基的反應(yīng)，稱(chēng)Blanc鹵甲基化反應(yīng)。2、反應(yīng)機(jī)理： 屬于親電取代反應(yīng)，親電試劑為質(zhì)子化的甲醛。 芳環(huán)上有釋電子基團(tuán)有利于反應(yīng)；吸電子基團(tuán)，不利于反應(yīng)。453、其它氯甲基化試劑： 多聚甲醛/氯化氫，二甲氧基甲烷/氯化氫，氯甲基甲醚/氯化鋅等。464、反應(yīng)規(guī)律(舉例說(shuō)明)：47 活性小的芳香化合物常用氯甲基甲醚作反應(yīng)物，因其易形成較強(qiáng)的親電試劑：+CH2Cl.48條件不同可引入兩個(gè)或多個(gè)鹵烷基!49芳雜環(huán)中的應(yīng)用：乙醛代替甲醛50 鹵甲基可轉(zhuǎn)化成-CH2OH, -CH2OR, CH2CN, -CHO, CH2NH2(or NR2), -CH3等，還可用于延長(zhǎng)碳鏈，在藥物合成中Blanc反

13、應(yīng)有廣泛應(yīng)用。51第三部分 氨烷基化反應(yīng)一、-氨烷基化反應(yīng)Mannich反應(yīng)1、含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，結(jié)果活潑氫原子被-氨甲基(由甲醛與胺縮合而得)取代，得到-氨基酮類(lèi)化合物(常稱(chēng)為Mannich堿/鹽)，稱(chēng)為-氨甲基化反應(yīng)，亦稱(chēng)為Mannich反應(yīng)。52上式中： 具-活性氫化合物(RH)常被稱(chēng)為“酸組份”，它們包括有：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些雜環(huán)化合物等，其中研究和應(yīng)用較多的是酮類(lèi)； 氨或胺(R2NH)常被稱(chēng)為“堿組份”，它們常為：伯胺、仲胺、氨；催化劑：酸或堿；反應(yīng)中必須有一定量的質(zhì)子，pH宜在37之間。因此，常用胺的鹽酸鹽。醛(或稱(chēng)“醛組份”)可以

14、是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛。53542、反應(yīng)機(jī)理(德化學(xué)家C.Mannich在1917年以后的30年內(nèi)研究的結(jié)果，反應(yīng)中胺類(lèi)和活性氫化合物為親核性，甲醛為親電性，甲醛和胺類(lèi)應(yīng)先反應(yīng)) ：55563、影響反應(yīng)的因素分析：(1)胺類(lèi)(R2NH)和含有活性H化合物(RH)的親核性a、若RH和 R2NH 親核性相似或前者大于后者，則應(yīng)用上機(jī)理方法，先將CH2O與 R2NH 反應(yīng)得上式中間體，再在少量酸催化下與RH反應(yīng)，得產(chǎn)品。70%74甲醛和二甲胺的加成產(chǎn)物 若反應(yīng)物一起混合，則甲醛與苯甲酰丙酮優(yōu)先反應(yīng)，得到相當(dāng)多的副產(chǎn)物。57b、芳胺堿性弱，較難進(jìn)行Mannich反應(yīng)，則可

15、用間接的方法制備Mannich堿，即常將芳伯胺或芳仲胺與脂肪叔胺的Mannich堿進(jìn)行交換而制?。?2)堿性催化(前述機(jī)理為酸性催化)：58(3)含活性H原子化合物的結(jié)構(gòu)對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的影響a、當(dāng)RH中具有兩個(gè)或兩個(gè)以上活性H時(shí)，在過(guò)量HCHO與胺作用下，可進(jìn)行多取代氨甲基化反應(yīng)：59b、當(dāng)一分子中羰基兩側(cè)-碳上都有活性H原子時(shí)，應(yīng)用Mannich反應(yīng)可形成環(huán)狀產(chǎn)物：抗膽堿藥阿托品的中間體：顛茄酮60c、不對(duì)稱(chēng)酮往往得混合物。選擇不同的試劑可得區(qū)域選擇性產(chǎn)物：61(4)胺結(jié)構(gòu)對(duì)Mannich產(chǎn)物的影響a、仲胺僅有一個(gè)H原子，產(chǎn)品較為單一：b、伯胺或氨的Mannich反應(yīng)，產(chǎn)品顯復(fù)雜，因N原子上的H

16、都可參與縮合：-氨甲基化有位阻！62(5)醛的結(jié)構(gòu) Mannich反應(yīng)中除用甲醛和聚甲醛外，還可用其它脂肪醛、芳醛作原料，它們的活性都小于甲醛，但由此反應(yīng)可以獲得有意義的產(chǎn)物和藥物中間體。如以上的顛茄酮的合成，以及下例(不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng))：634、除醛與酮外，酚、酯和雜環(huán)化合物均可在HCHO、 氨/胺作用下，發(fā)生Mannich反應(yīng)，得到Mannich堿/鹽：645、Mannich堿的后繼反應(yīng)(1)消除-加成反應(yīng) 因C-氨甲基化合物不穩(wěn)定，加熱后易消除 一個(gè)胺分子而生成烯鍵，即，-不飽和烯酮(Michael 加成的反應(yīng)物)，如下例：65(2)Mannich產(chǎn)物的氫解 氫解中發(fā)生C-N鍵斷

17、裂，制得比原起始物多一個(gè)碳原子的同系物：66(3)轉(zhuǎn)化 Mannich堿/鹽被強(qiáng)的親核試劑置換：(70%)67Mannich反應(yīng)用途歸納： 制備C-氨甲基化產(chǎn)物 Michael 加成的反應(yīng)物 轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換) 制備多一個(gè)碳的同系物68二、Strecker氨基酸合成反應(yīng) 醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應(yīng)稱(chēng)為Strecker氨基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備-氨基酸的方便方法。69第二節(jié) -羥烷基、-羰烷基化反應(yīng) 一、-羥烷基化反應(yīng) 主要是以環(huán)氧乙烷為反應(yīng)物，在Lewis酸或堿等作用下，發(fā)生環(huán)氧乙烷的開(kāi)環(huán)縮合反應(yīng)，形成-羥烷基化產(chǎn)物。 這里應(yīng)熟悉芳烴的-羥烷基化

18、反應(yīng)。70芳烴的-羥烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成 -芳基乙醇的反應(yīng)。71 二、-羰烷基化反應(yīng) Michael 反應(yīng)1、在堿性催化下，活性亞甲基化合物和,-不飽和羰基化合物(如酮、酯或腈等)發(fā)生加成縮合，生成-羰烷基化合物，稱(chēng)為Michael(親核亞甲基加成)反應(yīng)。 又為雙鍵加成縮合反應(yīng)，該反應(yīng)也可發(fā)生在有該結(jié)構(gòu)條件分子內(nèi)，有廣泛的應(yīng)用。72式中：A、A、A為-CHO, -COR, -COOR, -CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR, SO2R 等吸電子基團(tuán)?？捎孟峦ㄊ奖硎?Michael 反應(yīng)

19、：73742、參加的反應(yīng)物：Michael供電體(d-合成子，或d0合成子)：丙二酸酯、腈乙酸酯、-酮酸酯、乙酰丙酮、硝基烷等；Michael受電體(a-合成子，或a3合成子)： ,-烯醛、 ,-烯酮、 ,-炔酮、 ,-烯腈、 ,-烯酯等；堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)，金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨堿等。 753、反應(yīng)過(guò)程：76774、堿催化劑選擇與用量規(guī)律(1)堿催化劑選擇與供電體活性(即酸堿度)、反應(yīng)條件有關(guān)：供電體的酸度大(即堿度小)，易形成碳負(fù)離子，則采用弱堿催化，如下例：pKa13pKa19，酸性小，在弱堿催化下不反應(yīng)！78(2)供電體與受電體都活潑時(shí)，則用弱

20、堿(如NaCN)或不用催化劑Triton: R4NOH 氫氧四烴胺(弱堿)79(3)催化劑用量：強(qiáng)堿催化劑量：0.10.3當(dāng)量，且反應(yīng)溫度不應(yīng)太高(用弱堿催化時(shí)，反應(yīng)溫度可提高)，否則增加副反應(yīng)：a、可使加成產(chǎn)物的C-C鍵斷裂而分解；b、發(fā)生不正常反應(yīng)；c、用不飽和酮作受電體時(shí)，可發(fā)生分子內(nèi)Claisen縮合而生成環(huán)二酮類(lèi)化合物.以上可參見(jiàn)書(shū)中的例子。5、主要應(yīng)用：(1)在活性亞甲基上引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈8081(2)合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類(lèi)Robinson增環(huán)反應(yīng)有機(jī)金屬化合物的-羰烷基化(閱讀)82 第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng) (Methylenation)一、羰基烯化反應(yīng)Wittig反應(yīng) (C

21、arbonyl-methylene Condensation)1、醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類(lèi)化合物及氧化三苯膦的反應(yīng)稱(chēng)Wittig羰基成烯反應(yīng)，其中烴代亞甲基三苯膦稱(chēng)為Wittig試劑。83R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等，常為苯基；R1,R2,R3, R4：氫(不同時(shí)為H)、烷基、烯基、芳基、以及含有各種官能團(tuán)的芳基和烷基等。反應(yīng)通式：Wittig試劑84852、Wittig試劑的制備季鏻鹽正丁基鋰、苯基鋰、氨基鈉、氫化鈉、醇鈉、氫氧化鈉etc無(wú)水、絕氧條件！86873、反應(yīng)機(jī)理：順式消除8889 由機(jī)理可知，雙鍵產(chǎn)物可形

22、成 Z 或 E 兩種異構(gòu)體，分別由內(nèi)鎓鹽的赤型(syn)和蘇型(anti)消除分解而得：904、Wittig試劑的活性與穩(wěn)定性，以及Wittig反應(yīng)的立體控制(1)Wittig試劑的類(lèi)型與其性質(zhì)的關(guān)系 Wittig試劑存在著d- p共軛，則該試劑較一般碳負(fù)離子穩(wěn)定；但其穩(wěn)定性又和試劑類(lèi)型相聯(lián)系，大致分為兩大類(lèi)型： R1和 R2為H、脂肪烴基、脂環(huán)烴基(即供電基)等，穩(wěn)定性小，但因R1和 R2不減弱或分散-C上負(fù)電荷，反應(yīng)活性高，可在低溫下與羰基化合物反應(yīng)。制備條件苛刻，需無(wú)水、氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)。 R1, R2為-COOR, -CN, -COR, -CHO, -Ph等吸電子基團(tuán)，親核活性降低，穩(wěn)定

23、性增大。共軛效應(yīng)越大，穩(wěn)定性越高，活性降低。制備條件不苛刻，可在水溶液中加堿制得。(穩(wěn)定葉立德)91(穩(wěn)定葉立德)以上兩類(lèi)型試劑之間無(wú)明顯的界限，可歸納成下表：92舉例，反應(yīng)活性對(duì)Wittig試劑制備的影響：93(2)不同羰基化合物對(duì)反應(yīng)速度和收率的影響 脂肪、脂環(huán)、芳香的醛酮均可進(jìn)行Wittig反應(yīng)； 醛、酮中含有烯基、炔基、羥基、醚基、氨基、芳香族硝基、酰胺基及酯基等均不受影響，可進(jìn)行選擇性亞甲基化反應(yīng)； 反應(yīng)速度：醛 酮 酯。94酮基羧酸酯類(lèi)進(jìn)行Wittig反應(yīng)，僅酮基參與反應(yīng)，酯羰基不受影響。95醛的取代基的影響：96(3)Wittig反應(yīng)的立體控制對(duì)上表反應(yīng)規(guī)律的解釋可參見(jiàn)(閱讀)：

24、1、朱淬礪 主編，藥物合成反應(yīng)，化工出版社，1982， p 338343；2、Bergelson LD，et al，Tetrahedron，1967，23：2709.975、Wittig反應(yīng)的特點(diǎn)：1)羰基被碳-碳雙鍵代替形成立體專(zhuān)一性的烯類(lèi)，合成的雙鍵能位于在能量不利的位置；2)反應(yīng)條件較溫和，收率較高； 3)和，-不飽和醛或酮反應(yīng)時(shí)，一般不發(fā)生1,4-加成，雙鍵位置固定，可利用此性質(zhì)來(lái)合成共軛多烯化合物，如葉紅素、維生素A等的合成；4)能改變反應(yīng)條件和試劑，立體選擇性地合成一定構(gòu)型的產(chǎn)物(Z或E型異構(gòu)體)。98維生素A的合成：99Synthesis of -carotene(葉紅素，胡羅卜

25、素)1006、Wittig試劑可與烯酮、異氰酸酯、酸酐、亞胺和亞硝基等各種極性雙鍵發(fā)生反應(yīng)，生成相應(yīng)的Wittig產(chǎn)物：1017、Wittig-Horner反應(yīng)(Wittig反應(yīng)的改良)1)Wittig反應(yīng)的兩大缺點(diǎn)：a.穩(wěn)定的Wittig試劑反應(yīng)緩慢，活性大的該試劑反應(yīng)條件較苛刻；b.產(chǎn)物與形成的膦氧化合物的分離較難，常需用層析法，不能用于工業(yè)化生產(chǎn)。2)Wittig-Horner反應(yīng)特點(diǎn)：用膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺代替原有Wittig試劑(yilde)，與羰基化合物反應(yīng)，在相似的反應(yīng)機(jī)理下，生成烯烴。1023)Wittig-Horner試劑的制備：式中：R=H、-COOR。-CN、-OR

26、、脂烴基、芳烴基等.1031044)反應(yīng)過(guò)程(機(jī)理)與應(yīng)用舉例溶劑：二氧六環(huán)、DMF、THF、1,2-二甲氧基乙烷等；常用堿性催化劑：NaNH2、KNH2、NaH、n-C4H9Li、 t-C4H9K等。105酮,-不飽和醛106烯酮雙酮產(chǎn)品以E式為主!1075)W-Horner反應(yīng)與Wittig反應(yīng)的比較a. Horner試劑穩(wěn)定性高，活性大，能與難以進(jìn)行wittig反 應(yīng)的芳醛、酮反應(yīng)；b.產(chǎn)品易于分離純化，因所產(chǎn)生的膦酸酯易形成水溶性的磷酸鹽，可和非水溶性的烯烴分離；c. 立體選擇性高，產(chǎn)品以E式為主；d. Horner試劑膦酸酯等易得價(jià)廉。108Horner-Wadsworth-Emmo

27、ns Reaction(Wittig-Horner Reaction):Definition: Alkene formation from carbonyl compounds and a phosphonate carbanion.109110二、羰基位亞甲基化反應(yīng)(一)Knoevenagel 反應(yīng)1、定義與反應(yīng)通式：活性亞甲基化合物：如丙二酸酯、氰乙酸酯、-酯酸酯、等，X,Y為：-CN,-NO2,-COR2,-COOR2,-CONHR2, etc.常用苯、甲苯回流帶水，利于反應(yīng)進(jìn)行.Cat： 吡啶、哌啶、二乙胺、氨、氫氧化鈉、碳酸鈉等，反應(yīng)結(jié)果得,-不飽和化合物(一般為E式烯烴)，即在羰基

28、-碳上引入亞甲。1111122、反應(yīng)機(jī)理 機(jī)理一： 類(lèi)似醛醇縮合113114115機(jī)理二：亞胺過(guò)渡態(tài)1161173、舉例分析丙二腈類(lèi)位阻大，反應(yīng)困難，收率低118醛的活性大于酮，酮的收率較低用四氯化鈦吡啶催化可順利反應(yīng)119120香豆素121改變配比和溫度，可得雙分子縮合產(chǎn)物，及環(huán)化為環(huán)己烯酮化合物。122(二)Knoevenagel-Doebner反應(yīng) 在吡啶或哌啶催化下，醛或酮與丙二酸類(lèi)化含物縮合，并發(fā)生脫羧，得-取代丙烯酸類(lèi)化合物的反應(yīng)。123酮一般不能與丙二酸迅速縮合，可通過(guò)烯胺再與丙二酸反應(yīng)丙二酸單酯也可用吡啶催化脫羧124(三)Perkin反應(yīng) 由芳醛與脂肪酸酐間的縮合，形成-芳基丙烯酸類(lèi)化合物。125126127催化劑：弱堿，羧酸的K、Na鹽，Cs鹽效果好。反應(yīng)溫度較高，易發(fā)生脫羧反應(yīng)。6570-芳基丙烯酸128Knoevenagel-Doebner反應(yīng)與Perkin反