經(jīng)皮給藥研究進(jìn)展

1、經(jīng)皮給藥研究進(jìn)展文獻(xiàn)名單位作者皮膚的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院高中透皮給藥系統(tǒng)的研究方法和質(zhì)量評(píng)價(jià)第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院高中貼片基質(zhì)的種類及其研究進(jìn)展第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁學(xué)鷹 二1貼片的制備方法及工藝技術(shù)第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院高中_|透皮促進(jìn)技術(shù)研究進(jìn)展第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁學(xué)鷹皮膚的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理摘要：藥物透皮給藥系統(tǒng)是藥劑學(xué)中的一個(gè)新興的領(lǐng)域，被認(rèn)為是第四代制劑研究重點(diǎn)。經(jīng)皮給藥即藥物應(yīng)用于皮膚上后，以恒定速度（或接近恒定速度）穿過角質(zhì)層，擴(kuò)散通過皮膚， 由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部治療作用。由于皮膚的結(jié)構(gòu)和生理特點(diǎn)，經(jīng)皮給藥 存在獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)；同時(shí)皮膚滲透性

2、受個(gè)體差異影響。經(jīng)皮給藥制劑可以是軟膏、硬膏、貼片，還 可以是膜劑、涂劑和氣霧劑等。關(guān)鍵詞：透皮（給藥）經(jīng)皮給藥 軟膏硬膏貼片膜劑涂劑和氣霧劑 首過效應(yīng)一、概述經(jīng)皮給藥是藥物通過皮膚給藥方法的一種新方法，藥物應(yīng)用于皮膚上后，以恒定速度（或接近恒定速度）穿過角質(zhì)層，擴(kuò)散通過皮膚，由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部治療作用。通常文獻(xiàn)上稱為經(jīng)皮治療系統(tǒng)（transdermal therapeutic system, 簡(jiǎn)稱TTS）或經(jīng)皮給藥系 統(tǒng)（transdermal drug delivery system, TDDS） 。經(jīng)皮給藥制劑可以是軟膏、硬膏、貼片，還可 以是膜劑、涂劑和氣霧劑等。

3、經(jīng)皮給藥的新制劑一般是指皮膚貼片（ patch ）,而廣義的經(jīng)皮給藥 系統(tǒng)可以包括以上這些經(jīng)皮給藥制劑。藥物透皮給藥系統(tǒng)是藥劑學(xué)中的一個(gè)新興的領(lǐng)域，被認(rèn)為是第四代制劑研究重點(diǎn)。自從1981年第一個(gè)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)一一東K若堿經(jīng)皮吸收貼劑上市以來(lái)，國(guó)外市場(chǎng)上已相繼有近十種產(chǎn)品脫 穎而出，特別是硝酸甘油、消心痛、煙堿、雌二醇、芬太尼、可樂定和睪酮等透皮制劑的問世， 顯示出這種新劑型的優(yōu)越性和發(fā)展?jié)摿?。從商業(yè)發(fā)展的角度來(lái)看，藥物透皮吸收制劑的發(fā)展極其 迅速。1992年僅尼古丁戒煙貼片，在美國(guó)市場(chǎng)上的銷售額就高達(dá)10億美元。有人對(duì)2000年世界市場(chǎng)透皮吸收制劑的銷售額作如下表的估計(jì)。表1對(duì)2000年世界市

4、場(chǎng)各類制劑銷售額的估計(jì)按給藥途市場(chǎng)銷售量（億美元）年平均增長(zhǎng)率（%徑區(qū)分19931997120031993199719972003口服112711031152注射255345388局部用107120155粘膜吸收87120155透皮吸收163491總計(jì)159217221941經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究和開發(fā)的迅速發(fā)展，是由于經(jīng)皮給藥具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)： 經(jīng)皮給藥可避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的降解， 藥物的吸收不受胃腸道因素的影 響，減少用藥的個(gè)體差異。一次給藥可以長(zhǎng)時(shí)間使藥物以恒定速率進(jìn)入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)，延長(zhǎng)給藥間隔。 可按需要的速率將藥物輸入體內(nèi)，維持恒定的有效血藥濃度，避免了口服給藥等引起的血

5、 藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低了毒副反應(yīng)。 使用方便，可以隨時(shí)中斷給藥，去掉給藥系統(tǒng)后，血藥濃度下降，特別適合于嬰兒、老人 或不宜口服的病人。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究主要集中于心血管藥物、抗組織胺藥、平喘藥、非番體抗炎鎮(zhèn)痛藥和激 素類藥物，除了已上市的藥物之外，正在研究開發(fā)的有曝嗎洛爾、布拉洛爾、氯苯那敏、阿扎他 定、曲普立呢、普奈洛爾、沙丁胺醇、丙咪嗪和氯硝西泮等。、皮膚的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)皮膚由表皮、真皮和皮下組織三部分組成，此外還有汗腺、皮脂腺、毛囊等附屬器。表皮由 內(nèi)向外可分為五層，即基層、棘層、粒層、透明層和角質(zhì)層，如圖 2所示，其中表皮中的角質(zhì)層性質(zhì)與其它各層有較大差異，是藥物透皮吸收的主要屏障，而表皮的

6、其它四層統(tǒng)稱為活性表皮。毛干圖2皮膚結(jié)構(gòu)模式圖（一）表皮表皮由各種形態(tài)、大小不同的上皮細(xì)胞構(gòu)成，這些細(xì)胞從基層發(fā)育而成，該層細(xì)胞不斷地進(jìn) 行分裂、產(chǎn)生新的細(xì)胞，逐漸向外推移分化成棘層、粒層、透明層和角質(zhì)層，這個(gè)過程即為角化 過程。角化過程的后一階段，粒層細(xì)胞的細(xì)胞核趨向退化，其它結(jié)構(gòu)消失，變?yōu)楸馄浇琴|(zhì)細(xì)胞， 最后脫離體表。皮膚最外層的角質(zhì)層是由死亡的角化細(xì)胞組成，角化細(xì)胞形狀似扁平的小片，長(zhǎng)約30仙m m角質(zhì)層由1012層角化細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞間依靠變性的結(jié)締組織粘連，最外23層疏松易剝落，內(nèi)層致密，能起到很好的屏障作用。角質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器消失，內(nèi)含有直徑為68nm的a角蛋白 絲及鑲嵌在無(wú)定形基質(zhì)

7、中的纖維蛋白。每個(gè)細(xì)胞有一個(gè)類脂厚膜，細(xì)胞間充滿類脂，構(gòu)成有效的 保護(hù)部分。角質(zhì)層細(xì)胞相互重疊與吻合，可以看作親水性成分與類脂形成的鑲嵌體。它可以防止 角質(zhì)層以下各層和全身的水分過度地向外滲出，使機(jī)體與周圍環(huán)境保持平衡，防止有害物質(zhì)的吸 收和體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的喪失。角質(zhì)層約含40溢白質(zhì)、40%K和15%20%勺類脂。蛋白質(zhì)主要由角蛋 白組成，類脂有磷脂、膽固醇和甘油三酯。角質(zhì)層的厚度隨身體不同部位而異，眼瞼、包皮、額部、腹部、肘部和胭窩等部位較薄，而掌和跖部最厚。表皮中活性表皮的厚度亦隨身體部位而不同，一般厚度為50100pm,它持續(xù)更新形成角質(zhì)層細(xì)胞?；钚员砥ぶ泻忻?，能降解通過皮膚的藥物。（二

8、）真皮真皮位于表皮和皮下脂肪組織之間，厚約 12mm主要由結(jié)締組織構(gòu)成，含有膠原纖維、 彈力纖維、網(wǎng)狀纖維和無(wú)定形基質(zhì)，并有皮膚附屬器及神經(jīng)、血管和淋巴管。由于毛細(xì)血管網(wǎng)存 在于真皮上部，所以藥物滲透到達(dá)真皮后，就很快被吸收。三、藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)（一）藥物通過皮膚的途徑藥物滲透通過皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)的途徑有二：一是透過角質(zhì)層和表皮，進(jìn)入真皮被毛細(xì)血 管吸收進(jìn)入體循環(huán)，即表皮途徑，這是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。在這途徑中，藥物可以穿過角 質(zhì)層細(xì)胞到達(dá)活性表皮，也可以通過角質(zhì)層細(xì)胞間到達(dá)活性表皮。由于角質(zhì)層細(xì)胞擴(kuò)散阻力大， 所以藥物分子主要由細(xì)胞間擴(kuò)散通過角質(zhì)層。 角質(zhì)層細(xì)胞間是類脂分子形成的多層

9、脂質(zhì)雙分子層， 類脂分子的親水部分結(jié)合水分子形成水性區(qū)，而類脂分子的爛鏈部分形成疏水區(qū)。極性藥物分子 經(jīng)角質(zhì)層細(xì)胞間的水性區(qū)滲透，而非極性藥物分子經(jīng)由疏水區(qū)滲透。藥物通過皮膚的另一條途徑是通過皮膚附屬器的吸收，即通過毛囊、皮脂腺和汗腺（圖3）。旃物從介質(zhì)中釋放表面皮器層通過向初It屬髯角jt層毛煮,皮脂擦汗瞬r 11的胞內(nèi)細(xì)腮同活性表皮耳皮*毛細(xì)血管吸收?qǐng)D3藥物通過皮膚的途徑藥物通過皮膚附屬器的穿透速率要比表皮途徑快，但皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積只有 0.1%左右，因此不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。當(dāng)藥物滲透開始時(shí)，藥物首先通過皮膚附屬器途 徑被吸收，當(dāng)藥物通過表皮途徑到達(dá)血液循環(huán)后，藥物經(jīng)

10、皮滲透達(dá)穩(wěn)態(tài)，則附屬器途徑的作用可 被忽略。對(duì)于一些離子型藥物及水溶性的大分子，由于難以通過富含類脂的角質(zhì)層，表皮途徑的 滲透速率很慢，因此附屬器途徑是重要的。離子導(dǎo)入過程中，皮膚附屬器是離子型藥物通過皮膚 的主要通道。藥物應(yīng)用到皮膚上后，藥物從制劑中釋放到皮膚表面。皮膚表面溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層， 擴(kuò)散穿過角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，藥物從角質(zhì)層分配進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散通過活 性表皮到達(dá)真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)。在整個(gè)滲透過程中，富含類脂的角質(zhì)層起主要的 屏障作用。當(dāng)皮膚破損時(shí)，藥物很容易通過活性表皮被吸收。（二）皮膚的代謝與儲(chǔ)庫(kù)作用皮膚內(nèi)存在著一些代謝酶，主要在活性表皮內(nèi)，它

11、們能代謝滲透通過皮膚的藥物，使藥物到 達(dá)體循環(huán)之前經(jīng)受“首過效應(yīng)”，但皮膚內(nèi)的首過效應(yīng)比肝內(nèi)弱得多。 藥物在皮膚內(nèi)的代謝作用包括氧化、水解、還原、甲基化和葡萄糖醛酸結(jié)合等，代謝速率與酶的活性與藥物的濃度有關(guān)。有 人用離體皮膚研究硝酸甘油的代謝，硝酸甘油軟膏應(yīng)用于皮膚上后，隔一定時(shí)間測(cè)定接受液中透 過皮膚的硝酸甘油及其代謝產(chǎn)物的量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)開始階段，代謝產(chǎn)物約占總硝基物的30% 11小時(shí)時(shí)下降至18%將新鮮剝離的皮月冊(cè)ft于接受液中 2小時(shí)，然后再將硝酸甘油加入接受液中 1小 時(shí)，在接受液中沒有測(cè)得代謝產(chǎn)物。這說(shuō)明硝酸甘油在通過皮膚時(shí)被代謝，開始滲透速率低時(shí)代 謝物水平高，滲透速率大時(shí)代謝物所占

12、比例降低。皮膚的代謝作用亦可用來(lái)設(shè)計(jì)前體藥物，以促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收。當(dāng)藥物的經(jīng)皮滲透速率小， 不能達(dá)到治療要求時(shí)，可以合成滲透速率大的前體藥物。前體藥物通過皮膚時(shí)被代謝成具有治療 活性的母體藥物，繼而被機(jī)體吸收。藥物經(jīng)皮吸收過程中可能會(huì)在皮膚內(nèi)產(chǎn)生積累，形成儲(chǔ)庫(kù)，其主要積累部位是角質(zhì)層。儲(chǔ)庫(kù) 的形成是由溶解在角質(zhì)層中的游離藥物與結(jié)合于角質(zhì)層中的藥物所引起的，而后者起主要作用。 皮膚的儲(chǔ)庫(kù)作用已有較多的報(bào)道，親脂性與親水性藥物都可能由于與角質(zhì)層結(jié)合，或由于很小的 擴(kuò)散系數(shù)而積蓄于角質(zhì)層中，然后非常緩慢地?cái)U(kuò)散出。有人在志愿者皮膚上應(yīng)用二醋酸雙氟拉松 霜?jiǎng)?4小時(shí)后37.5%的藥物進(jìn)入皮膚，僅有1

13、.1%的藥物在尿和糞便中排泄，應(yīng)用后 22天在用 膠帶剝離的角質(zhì)層中仍殘存著藥物。（三）藥物在皮膚內(nèi)的擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)一般認(rèn)為藥物通過皮膚的滲透是一個(gè)被動(dòng)擴(kuò)散過程，常用Fick擴(kuò)散定律來(lái)描述。它將皮膚看 作是一個(gè)均質(zhì)膜，藥物通過皮膚很快被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，因此藥物在皮膚內(nèi)表面的濃度 很低，即符合擴(kuò)散的漏槽條件。假如應(yīng)用于皮膚表面的藥物是飽和系統(tǒng)，在擴(kuò)散過程中藥物濃度保持不變，則通過皮膚的藥物的累積量 M與時(shí)間t的關(guān)系為:式中D是藥物在皮膚內(nèi)的擴(kuò)散系數(shù)，單位為 cm2/s； Co為皮膚最外層組織中的藥物濃度;是皮膚厚度；冗是常數(shù)；n是從1到的整數(shù)，根據(jù)計(jì)算的精度要求而定。從該式中可見 M-t關(guān)

14、系是條曲線，如圖4。(*)國(guó)羯*圖4藥物累積滲透量-時(shí)間曲線當(dāng)時(shí)間充分大時(shí)，式1中的右邊第三項(xiàng)可忽略,M DC J匕而）此式表達(dá)藥物通過皮膚的擴(kuò)散達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的M-t關(guān)系，即圖4中的直線部分。由于皮膚最外層組織中的藥物濃度Co一股不能測(cè)得，而與皮膚接觸的介質(zhì)中的藥物濃度 Co可知，當(dāng)Co與C0 達(dá)平衡時(shí)，可由分配系數(shù)k求得Co,即C： =CB3將式3代入式2,并進(jìn)行微分，可得穩(wěn)態(tài)透皮速率 J,J就是藥物累積滲透量-時(shí)間曲線得直線部分的斜率。式 4中的Dk/h稱作滲透系數(shù)P,單位 是cm/s或cm/h,它表示透皮速率與藥物濃度之間的關(guān)系，即J=PQ5如果皮膚內(nèi)表面所接觸的不是“漏槽”，則滲透速率與

15、皮膚兩邊的濃度差A(yù) C成正比，即J=Pi C6圖4中的直線部分延伸與時(shí)間軸相交，得截距，即M=0的時(shí)間，稱為時(shí)滯T1實(shí)際上皮膚不是一個(gè)均質(zhì)膜，它是由角質(zhì)層、活性表皮和真皮組成的多層組織，每層組織的 滲透性能不一樣，各有一個(gè)滲透系數(shù)，將滲透系數(shù)的倒數(shù)稱作擴(kuò)散阻力R,皮膚總擴(kuò)散阻力RT是每層組織擴(kuò)散阻力之和，即Hec hi heRt - + + 8DrKm距口的式中sc、E和D分別表示角質(zhì)層、活性表皮和真皮。由于角質(zhì)層的擴(kuò)散阻力比其它二層組織大得多，即角質(zhì)層決定了整個(gè)皮膚的屏障性能，則KseDseP 二9hc假如考慮藥物滲透通過皮膚時(shí)有二個(gè)平行途徑，即通過表皮途徑及通過附屬器途徑，則藥物 總透皮速

16、率是兩個(gè)途徑速率之和。因活性表皮與真皮的性質(zhì)相近，可合稱為活性組織，藥物的穩(wěn) 態(tài)透皮速率J為FscDvtKscDfDrtKfJ =FSC(+Ff()皿10式中F為滲透途徑的面積分?jǐn)?shù)，sc、vt和f分別表示角質(zhì)層、活性組織與附屬器途徑。方括 號(hào)內(nèi)第一項(xiàng)是通過表皮途徑的作用，第二項(xiàng)是附屬器途徑的作用，二項(xiàng)之和是總的滲透系數(shù)P。(四)皮膚滲透性的差異皮膚的滲透性是影響藥物經(jīng)皮吸收的主要因素，皮膚的滲透性存在著個(gè)體差異，年齡、性別、用藥部位和皮膚的狀態(tài)都可能引起皮膚滲透性的差異。(1)年齡不同引起皮膚生理?xiàng)l件的不同。老年人因皮膚較干燥、萎縮和附屬器功能下降， 皮膚滲透性差。(2)身體的不同部位皮膚存在

17、滲透性差異，這主要是由于角質(zhì)層厚度與皮膚附屬器密度不 同引起的，一般滲透性的大小為陰囊 耳后,腋窩區(qū)頭皮,手臂腿部胸部。(3) n g/cm2h。(4)皮膚的水合作用使皮膚滲透性變大。皮膚水化后不但可使親水性的藥物透皮速率增大， 亦可使親脂性藥物的透皮速率增大，但二者增加的倍數(shù)可能有差異。皮膚的用藥部位上覆蓋敷料 如塑料薄膜等，或使用具有封閉作用的軟膏基質(zhì)如凡士林、脂肪及油等，能防止水分的蒸發(fā)，使 汗在皮膚內(nèi)積蓄，引起皮膚的水化，繼而使藥物的經(jīng)皮吸收增加。(5)皮膚有病變時(shí)，屏障作用可能會(huì)發(fā)生改變。如牛皮癬與濕疹使皮膚的滲透性增加，皮 膚有炎癥時(shí)，藥物吸收加快，燙傷的皮膚角質(zhì)層破壞，藥物很容易

18、吸收。皮膚疾病還可引起皮膚 內(nèi)酶的活性改變，如牛皮癬患者病變皮膚中芳香燒羥化酶的活性比正常皮膚低得多，尋常座瘡皮膚中睪酮的分解比正常人高220倍。透皮給藥系統(tǒng)的研究方法和質(zhì)量評(píng)價(jià)摘要： 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的開發(fā)象其它制劑一樣，可分為三個(gè)階段：處方前工作，處方設(shè)計(jì)與 實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)和臨床評(píng)價(jià)與生產(chǎn)。透皮給藥的藥物需要有合適的特殊物理化學(xué)性質(zhì)。質(zhì)量評(píng)價(jià)主要 由評(píng)價(jià)方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)組成。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可分為體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)兩部分。體外評(píng)價(jià)包括含量測(cè)定、 體外釋放度檢查、體外經(jīng)皮滲透性的測(cè)定及粘著性能的檢查等。其中，粘著性、穩(wěn)定性和釋放度 是中國(guó)藥典2000版所要求的。體內(nèi)評(píng)價(jià)主要是生物利用度測(cè)定和體內(nèi)外相關(guān)性的研究。關(guān)

19、鍵詞：非臨床藥理臨床藥理透皮給藥體外體內(nèi)評(píng)價(jià)TTS 皮膚來(lái)源皮膚保存 粘著性穩(wěn)定性一、透皮給藥系統(tǒng)開發(fā)的步驟經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的開發(fā)象其它制劑一樣，包括基礎(chǔ)研究和臨床研究。經(jīng)皮給藥是一種獨(dú)特的給 藥方法，所以其開發(fā)過程亦有其特點(diǎn)，可分為三個(gè)階段：（一）處方前工作確定要開發(fā)的藥物以后，首先要進(jìn)行可行性分析。對(duì)藥物的理化性質(zhì)和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行 文獻(xiàn)調(diào)查，從藥物Mr、分子結(jié)構(gòu)、溶解性能、油水分配系數(shù)、解離常數(shù)和化學(xué)穩(wěn)定性，來(lái)估計(jì)該 藥物經(jīng)皮滲透性能；根據(jù)藥物的劑量、生物半衰期、消除速率常數(shù)、分布容積、最小有效血藥濃 度、靜脈滴注治療的有效劑量和劑量-效應(yīng)相互關(guān)系等，分析經(jīng)皮給藥的可能性。如有藥物的經(jīng)皮

20、滲透研究報(bào)告，則給可行性分析提供更有用的資料。如果經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)查，藥物經(jīng)皮給藥是可能的，則確定藥物分析的方法是進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究的第一步。 藥物經(jīng)皮滲透速率一般較小，所以測(cè)定樣本中的藥物濃度較低，體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)中皮膚的浸出 成分，可能進(jìn)入樣本干擾測(cè)定，因此一般需要采用放射性標(biāo)記、高效液相色譜法等分析方法。如 果沒有可利用的文獻(xiàn)分析方法，則需要設(shè)計(jì)分析方法，并進(jìn)行方法學(xué)的研究。設(shè)計(jì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)之前，需要了解藥物的經(jīng)皮滲透速率，一般要進(jìn)行體外經(jīng)皮滲透研究，測(cè) 定藥物的透皮速率與時(shí)滯。如果藥物的透皮速率達(dá)不到臨床治療要求，應(yīng)該篩選合適的經(jīng)皮吸收 促進(jìn)劑，或合成透皮速率大的前體藥物。研究藥物在皮膚內(nèi)的代謝、結(jié)

21、合或吸附能力，為經(jīng)皮給 藥速率的設(shè)計(jì)提供參考?？疾旆罅霞皃H值等條件對(duì)藥物透皮速率的影響，為給藥系統(tǒng)處方設(shè)計(jì)提 供依據(jù)。（二）處方設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備與材料供應(yīng)情況，確定經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的類型，設(shè)計(jì)給藥系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。以體外釋 放試驗(yàn)與體外透皮試驗(yàn)為依據(jù)，篩選給藥系統(tǒng)處方組成，如藥物儲(chǔ)庫(kù)組成、高分子材料和壓敏膠 等。按選擇的最佳處方，制備樣品，進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)及毒理學(xué)試驗(yàn)（皮膚刺激性與過敏性）。制定質(zhì)量指標(biāo)，如鑒別試驗(yàn)、含量測(cè)定、含量均勻度、釋放度、釋藥面積大小指標(biāo)、溶劑殘留量、粘 著性能等。進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，除了含量與釋放度穩(wěn)定性外，還應(yīng)注意透皮吸收促進(jìn)劑、透皮 速率和粘著性能的穩(wěn)定性。經(jīng)皮

22、給藥系統(tǒng)需要進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究，在進(jìn)行此項(xiàng)研究前，應(yīng)建立穩(wěn)定、專一的血藥濃度 分析方法是關(guān)鍵。選擇常用的參考劑型，與之比較血藥濃度-時(shí)間曲線，求算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。按 常規(guī)給藥方案重復(fù)應(yīng)用經(jīng)皮給藥系統(tǒng)與參考劑型，比較穩(wěn)態(tài)血藥濃度及波動(dòng)系數(shù)。研究經(jīng)皮給藥 系統(tǒng)體外釋放度和透皮速率與體內(nèi)吸收速度的關(guān)系，驗(yàn)證釋放度指標(biāo)的合理性。（三）臨床評(píng)價(jià)與生產(chǎn)臨床研究經(jīng)皮給藥系統(tǒng)與參考劑型的藥效動(dòng)力學(xué)，考察皮膚部位、年齡、性別引起的藥物動(dòng) 力學(xué)差異及同一部位皮膚重復(fù)給藥可能產(chǎn)生的藥物動(dòng)力學(xué)變化。設(shè)計(jì)與完善生產(chǎn)工藝，制定生產(chǎn) 過程中的質(zhì)量控制方法，完成自然存放過程中的穩(wěn)定性試驗(yàn)。二、經(jīng)皮給藥的藥物選擇（一）選擇藥物

23、的一般原則設(shè)計(jì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)應(yīng)考慮臨床需要和劑型因素，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)適用于慢性疾病治療及預(yù)防的 藥物，半衰期短需頻繁給藥的藥物，用常規(guī)給藥途徑達(dá)不到有效藥效或有嚴(yán)重副作用，例如，首 過效應(yīng)強(qiáng)或胃腸刺激大的藥物等。止匕外，制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，可減少藥物使用次數(shù)，使藥物的血 藥濃度平穩(wěn)地保持在最佳治療范圍內(nèi)。但從劑型因素考慮，不是所有以上藥物都能制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，用于透皮吸收的藥物，需要 有合適的特殊物理化學(xué)性質(zhì)。近十幾年來(lái)，由于滲透促進(jìn)劑的開發(fā)和一些物理促透方法的應(yīng)用， 雖然藥物的理化性質(zhì)已不是那么絕對(duì)性的限制，但對(duì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的開發(fā)，性質(zhì)的限制仍是很有 意義的。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的最適條件，見表 1。表1

24、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)選用藥物的最適條件理化性質(zhì)藥理性質(zhì)分子量1000劑量小口月艮20 mg/大 注射5 mg/天熔點(diǎn)85C半衰期短溶解度：在礦油及水中都大于1 mg/ml治療指數(shù)小分配系數(shù)：正辛醇/水為1000/1左右對(duì)皮膚無(wú)刺激和過敏反應(yīng)(二)藥物性質(zhì)對(duì)透皮速率的影響藥物的經(jīng)皮吸收受藥物經(jīng)皮給藥系統(tǒng)和皮膚三方面的因素影響。藥物的理化性質(zhì)決定了它在 皮膚內(nèi)的滲透速率，不同藥物的透皮速率差異很大。了解藥物的各種理化性質(zhì)，將有助于經(jīng)皮給 藥藥物的選擇與對(duì)藥物透皮性能的估計(jì)。1,分配系數(shù)(Kn)Km是影響藥物經(jīng)皮吸收的最主要因素之一。角質(zhì)層的細(xì)胞間隙充滿了固醇、脂肪酸、脂質(zhì)， 細(xì)胞膜內(nèi)也含有若干類脂，故角質(zhì)

25、層為疏水性。因此，一般脂溶性大的藥物易通過。藥物通過角 質(zhì)層后，需分配進(jìn)入活性表皮，繼而被吸收，因活性表皮是水性組織，脂溶性太大的藥物難于分 配進(jìn)入活性表皮。許多化合物的油水分配系數(shù)同滲透性之間有良好的相關(guān)性，但這種相關(guān)性異常 復(fù)雜，不可能用簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)公式，來(lái)圓滿地解釋所有藥物的滲透性。Hansch和Clayton首先發(fā)現(xiàn)藥物的經(jīng)皮滲透與其Km可能顯拋物線型的相關(guān)性。他們研究了水楊酸類和一些非番體抗炎藥的人 體透皮吸收和Kmffl相關(guān)性，經(jīng)多元回歸分析得方程如下： TOC o 1-5 h z 地 C%Abs) = -C.323 .Km) 5+ 1.575+ 0.0101二965n = 8地 C

26、%Abs) =-0.203=+ 0,585 (logKm)十 口,5142r= 0,9d4口 9式中Abs為各藥物0.4小時(shí)吸收的百分率。由方程易得log Km最佳分別為2.44和2.43 ,另外 其它學(xué)者的研究結(jié)果表明藥物透皮的最佳logKm大約為23。梁棟等人研究了對(duì)氨基苯甲酸酯類化合物的logKm通過大鼠離體皮膚滲透系數(shù) P的關(guān)系，其回歸方程如下：噸 CPxlO5) =1. 415 log K.-CI. 1991艇 Ej :-0- 6619上旬.9582n=12.分子量Mr許多研究者提出分子量5000是經(jīng)皮吸收的界限，但是肝素(Mr=17000也可透過皮膚。因此， 實(shí)際上沒有明確的分子量

27、的界限。但是藥物在皮膚角質(zhì)層內(nèi)的擴(kuò)散近似地遵循Stokes-Einstein定律6H JRI式中KB是Boltzman常數(shù)，T為絕對(duì)溫度，” 是擴(kuò)散介質(zhì)粘度，r是分子直徑。從式中可見 擴(kuò)散系數(shù)D與藥物分子直徑成反比。由于r與分子體積V是立方根關(guān)系，因此V小時(shí)對(duì)D的影響 不大，但Mr大時(shí)，顯示出對(duì)D的負(fù)效應(yīng)。因此經(jīng)皮吸收的藥物以低分子量為宜。.熔點(diǎn)一般情況下，低熔點(diǎn)藥物很容易透過皮膚，這是因?yàn)樵跇O性相同的藥物中，低熔點(diǎn)物質(zhì)在溶 液中有較高的濃度，按濃度梯度變化的方向，透過的速度也最快。4,化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化對(duì)經(jīng)皮吸收會(huì)產(chǎn)生影響。例如，引入極性基團(tuán)，與細(xì)胞膜或細(xì)胞成分相互作 用會(huì)使擴(kuò)散減

28、慢，減少透過。酯化不但減少極性基團(tuán)之間的相互作用，還可提高脂溶性，因而使 透過增加。（三）藥物經(jīng)皮滲透性的預(yù)測(cè)了解了藥物以上的一些性質(zhì)后，可以預(yù)測(cè)藥物的經(jīng)皮滲透系數(shù) P,估計(jì)其經(jīng)皮給藥的可行性?；趯?duì)皮膚組織結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)，有些學(xué)者以藥物在正辛醇 -水的分配系數(shù) Koct,藥物摩爾體積 Mv,擴(kuò)散系數(shù)Dm等物化性質(zhì)為基礎(chǔ)，建立了一些藥物通過角質(zhì)層的模型，由于藥物穿過脂質(zhì)膜是 一個(gè)溶解-擴(kuò)散過程，因此藥物的滲透系數(shù) P為：?jiǎn)T加式中Km是藥物在角質(zhì)層中的分配系數(shù)，h是擴(kuò)散途徑，即皮膚的厚度，其中 Km常用較易測(cè) 得的Koct代替： TOC o 1-5 h z logKnF logKjiT6系數(shù)是角質(zhì)層

29、和正辛醇的相對(duì)親脂性。Dm與分子體積有指數(shù)相關(guān)：口薩口產(chǎn)7其中B是常數(shù)，D0是假設(shè)MV=0勺擴(kuò)散系數(shù)，用分子量 MWH弋替MV則方程6變?yōu)椋嚎诟?6 logH-u- B W+-1（jS SJh）8式中B= Blog e,經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)，測(cè)定了 93個(gè)化合物（其中MWt 18770之間，log Koct 在-3到+6之間）的滲透系數(shù)，通過多元回歸分析得到了預(yù)測(cè)滲透系數(shù)的公式是：崛 P （cuiA） =0.71 （0.06）題d-Q.oo弱（0.0006）刪力,3 （10.5）9三、藥物經(jīng)皮滲透的研究方法（一）實(shí)驗(yàn)裝置擴(kuò)散池類型很多，常用的有單室、雙室和流通擴(kuò)散池。I .水平（兩室）擴(kuò)散池兩室擴(kuò)散

30、池的最普遍形式是使用兩個(gè)固定容積的半池，池內(nèi)充滿液體介質(zhì)，薄膜夾在兩半池 中間。膜的一側(cè)加入被測(cè)化學(xué)物質(zhì)（供給室），定時(shí)從另一池取樣并補(bǔ)充同體積新鮮介質(zhì)，以累積量對(duì)時(shí)間作圖。它可用于測(cè)定藥物通過皮膚或膜的滲透速率，滲透系數(shù)和擴(kuò)散系數(shù)。最常見的形 式有：Durrheim擴(kuò)散池、Valia-Chien 擴(kuò)散池、Ghannam-Chien擴(kuò)散池，見圖1。Figi靜態(tài)擴(kuò)散池Valia-Chien擴(kuò)散池.攪拌平臺(tái)2.星頭攪拌子3.水浴夾層L立式（限量）擴(kuò)散池Franz擴(kuò)散池和改良Franz擴(kuò)散池是最常用的單室擴(kuò)散池，主要用于貼劑、軟膏劑的透皮速 率測(cè)定，也可用于實(shí)驗(yàn)過程中，供給室藥物濃度基本不變，如飽和

31、液的透皮速率測(cè)定。20* mm匕歸! 30 mm r圖2靜態(tài)擴(kuò)散池一一Franz小室.頂蓋2.透皮系統(tǒng)3.取樣口 4.皮膚5.接受器6.水浴7.磁力星頭攪拌器擴(kuò)散池的接受室體積是很關(guān)鍵的問題，應(yīng)保證符合漏槽條件，即在實(shí)驗(yàn)過程中藥物的濃度始 終低于藥物溶解度的10%這就要求接受池的體積要小，以使小室流出的體積容易控制。（二）皮膚的選擇I .人工合成膜人皮來(lái)源比較困難，且存在著滲透性的個(gè)體差異，而市售的合成膜穩(wěn)定性好，批間均勻度高, 使用方便，具有高度的應(yīng)用價(jià)值。所用的膜材料有聚甲基硅氧烷、醋酸纖維素、聚氨酯、聚碉等。 合成膜主要用于藥物的理化性質(zhì)、介質(zhì) pH藥物與輔料的相互作用等對(duì)滲透的影響，不

32、能用于影 響皮膚滲透性因素的研究。合成纖維素膜應(yīng)用比較廣泛。多孔薄膜的屏障功能主要受分子大小、形狀、靜電作用等制約。 相反，無(wú)孔薄膜對(duì)滲透有一定的限速作用，因而更接近于生物組織中的擴(kuò)散。通常，纖維素膜的 通透性比生物膜和無(wú)孔合成膜高。硅橡膠薄膜為惰性的脂溶性化合物，其無(wú)孔徑特性提供了某些限速功能，是最適合擴(kuò)散池系 統(tǒng)實(shí)驗(yàn)的合成膜。其滲透研究中最重要的參數(shù)是聚合物鏈的流動(dòng)性及擴(kuò)散分子在骨架中的溶解度。n.動(dòng)物皮膚.皮膚來(lái)源人體組織來(lái)源有限，且許多透皮研究的藥物生物活性強(qiáng)烈，因此，常需用動(dòng)物皮膚來(lái)代替， 選擇滲透性接近人皮膚的動(dòng)物皮膚將使實(shí)驗(yàn)結(jié)果較有意義。用于經(jīng)皮滲透研究的動(dòng)物有：無(wú)毛小 鼠、裸鼠

33、、大鼠、無(wú)毛大鼠、豚鼠、兔、狗、豬、猩猩、猴和蛇（蛇蛻）等。表 2是根據(jù)一些研 究者體外研究數(shù)據(jù)排列出的不同動(dòng)物皮膚滲透性順序，其滲透性從上而下降低。結(jié)果表明：實(shí)驗(yàn) 室常用動(dòng)物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮膚滲透性比人皮膚大，小豬和猴的皮膚滲透性與人皮膚相 近。選擇動(dòng)物模型時(shí)應(yīng)格外小心。小鼠角質(zhì)層太薄，滲透性大，利用價(jià)值有限。國(guó)外文獻(xiàn)中用得較多的是無(wú)毛小鼠，可能因?yàn)?它皮膚結(jié)構(gòu)與人相近。Bronaugh等認(rèn)為無(wú)毛小鼠的毛囊數(shù)目和直徑與人類最為接近，具角質(zhì)層厚度則相應(yīng)減半。文獻(xiàn)報(bào)道無(wú)毛小鼠皮膚的滲透性主要取決于滲透物的性質(zhì)，一些化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié) 果與人體相似，而另一些卻大相徑庭。有人發(fā)現(xiàn)，無(wú)毛小鼠與人體

34、滲透差異雖大，但在藥物結(jié)構(gòu)- 擴(kuò)散性關(guān)系的預(yù)實(shí)驗(yàn)篩選中很有意義。表2不同類別動(dòng)物體外皮膚滲透性大小的順序據(jù) Tregcar據(jù)Marzulli等人據(jù) McGreesh家兔小鼠家兔大鼠豚鼠大鼠豚鼠小羊豚鼠人家兔貓馬山羊貓猴狗狗猴豬剛斷奶的小豬人1,猩猩Creasey等發(fā)現(xiàn)水作為滲透分子時(shí)，家兔體內(nèi)外滲透數(shù)據(jù)具有良好的一致性。但多數(shù)報(bào)道表 明，實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物中家兔的滲透性最大，因此很難作為透皮吸收預(yù)測(cè)模型。而正是由于吸收快的性 質(zhì)，家兔可以用來(lái)指示皮膚毒性，文獻(xiàn)已有報(bào)道。蛇蛻不屬于哺乳動(dòng)物的皮膚，但它與人角質(zhì)層在結(jié)構(gòu)、組成、類脂含量和水滲透性等方面均 相似。國(guó)外許多化合物的滲透實(shí)驗(yàn)表明，蛇蛻的滲透速度與

35、人角質(zhì)層接近。蛇蛻表皮為一個(gè)完整 薄層，能夠制備多個(gè)樣品，且具有周期性，單個(gè)動(dòng)物便可提供多次蛻皮，從而消除個(gè)體差異；皮 膚采集對(duì)動(dòng)物不造成傷害；蛇蛻不是活體組織，可在室溫下保存，且與新鮮制備的蛇蛻不存在滲 透性差異；蛇蛻缺少毛囊，可以避免經(jīng)毛囊路徑的滲透。.皮膚的保存皮膚的貯存條件與皮膚的活性有關(guān)。貯存應(yīng)該不影響皮膚的滲透性或代謝活性，同時(shí)，為了 分析實(shí)驗(yàn)條件對(duì)結(jié)果的影響，實(shí)驗(yàn)應(yīng)記錄皮膚供體死亡到采皮的時(shí)間，皮膚的保存條件與貯存時(shí) 問。皮膚的保存方法首選是低溫或冷凍，如果滲透的基本屏障是角質(zhì)層，由于含水量相對(duì)較低， 低溫的影響是微乎其微的，冷凍-解凍過程對(duì)多數(shù)藥物的滲透動(dòng)力學(xué)幾乎沒有影響。 但

36、是，如果實(shí) 驗(yàn)中候選藥物存在代謝情況（如前體藥物的傳遞），或者活性的表皮作為限速步驟（親水性分子） 時(shí)，那么冷凍可能影響結(jié)果。.皮膚的分離經(jīng)皮滲透研究中有時(shí)需要研究藥物在皮膚各層組織中的滲透特性，止匕外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)時(shí)藥物擴(kuò)散通過表皮后即被真皮上層毛細(xì)血管吸收，而在體外實(shí)驗(yàn)中，毛細(xì)血管失去作用，真皮成為擴(kuò)散 屏障，尤其是脂溶性藥物難于滲透通過真皮。因此， 需要將表皮與真皮分離，分離方法有熱分離、 化學(xué)分離和物理分離法。熱分離簡(jiǎn)單易行，可得到表皮層、角質(zhì)層。將皮膚浸于60c水中45秒，或夾在預(yù)先加熱的金屬板中間直接分離，可以移取表皮，并可進(jìn)一步處理得到角質(zhì)層。將皮膚浸在一些化學(xué)品溶液中，表皮與真皮也

37、可以分離，如胰骯酶、氫氧化鈉、甲酸、澳化 鈉、乙二胺四乙酸等。浸泡時(shí)間通常需幾小時(shí)。但可能引起角質(zhì)層的損傷。因此，采用此法需小 心，嚴(yán)格控制。此方法在一定條件下能用于有毛動(dòng)物皮膚，分離過程中毛留在表皮上。電動(dòng)植皮刀剝離皮膚可以得到不同的厚度，但皮膚附屬器，如毛囊和汗腺，從馬匹深入到真 皮層，剝離過程中，這些附屬結(jié)構(gòu)被割斷，實(shí)質(zhì)上產(chǎn)生了一系列穿透皮膚的小孔。如果要研究藥物在角質(zhì)層內(nèi)的分布，可以用粘性膠帶剝離法。用粘性膠帶連續(xù)地粘取皮膚表層， 每次換新的膠帶，重復(fù)應(yīng)用20次，可以將角質(zhì)層剝離。然后將膠帶溶出，測(cè)定滲透物的量，可得 到不同號(hào)碼膠帶所對(duì)應(yīng)地滲透物的量。用這種去角質(zhì)層的皮膚與全皮進(jìn)行對(duì)比

38、試驗(yàn)，可以研究角 質(zhì)層在藥物經(jīng)皮滲透中的作用。（三）接受液的選擇接受液應(yīng)具有接受通過皮膚的藥物的能力，能提供漏槽條件。接受液應(yīng)有適宜的pH （7.27.3）和一定的滲透壓。常用的接受液有生理鹽水、林格氏液和等滲磷酸鹽緩沖液等。四、透皮吸收制劑的評(píng)價(jià)透皮吸收制劑的評(píng)價(jià)可分為體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)兩部分。 體外評(píng)價(jià)包括含量測(cè)定、體外釋放度檢 查、體外經(jīng)皮滲透性的測(cè)定及粘著性能的檢查等。 其中，粘著性、穩(wěn)定性和釋放度是中國(guó)藥典2000 版所要求的。體內(nèi)評(píng)價(jià)主要是生物利用度測(cè)定和體內(nèi)外相關(guān)性的研究。（一）體外評(píng)價(jià)I .粘性透皮吸收制劑首先必須具有足夠的粘性，才能牢固地粘貼于皮膚表面上而釋放藥物。因此， 粘性是

39、透皮吸收制劑的重要性質(zhì)之一。貼劑使用時(shí)將膏體直接貼在皮膚上，因此膏體對(duì)皮膚必須 具有粘性。膏體的粘性對(duì)皮膚產(chǎn)生的結(jié)合力稱為粘著力，也稱快粘力。膏體與皮膚充分結(jié)合后再 從皮膚上剝離下來(lái)所用的力為接合力，也稱接著力，剝離強(qiáng)度等。接合力是外用貼劑的一個(gè)重要 指標(biāo)，接合力小，貼劑易從皮膚上脫落下來(lái)；接合力大，剝離時(shí)會(huì)產(chǎn)生痛感或拉傷皮膚。根據(jù)我 國(guó)醫(yī)用橡皮膏國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)，橡皮膏的接合力應(yīng)不低于150g。新型的外用貼劑，如親水性的巴布劑，一般把接合力控制在 120g,粘度適宜，剝離時(shí)無(wú)痛感。膏體除對(duì)皮膚產(chǎn)生粘著力、 接合力外，自身內(nèi)部還存在一種力為凝聚力。由于凝聚力的存在，使膏體涂布在被襯上時(shí)，具

40、有 一定的形狀；貼敷使用時(shí)，貼處四周無(wú)膏體溢出；用后剝離時(shí)，皮膚上無(wú)膏體殘留，使剝離下來(lái) 的膏體具有完整性。但凝聚力不宜過大，否則會(huì)使膏體的延展性、粘著性降低，影響貼劑的涂布 及使用。貼劑中存在的各種力，一般要求凝聚力大于接著力，接著力大于粘著力，而各種力之間 又是互相關(guān)聯(lián)的。中國(guó)藥典（2000）對(duì)巴布劑的粘著力與凝聚力做了定性的規(guī)定。.接合力接合力是將試樣貼在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)板上，然后以一定的角度、一定的速度將試樣從實(shí)驗(yàn)板上分離 的方法。標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)板有絕緣板、剝離板、不銹鋼板等，分離測(cè)定用各種型號(hào)的拉力機(jī)，分離試樣 的角度有零度，即沿著實(shí)驗(yàn)板面平行的方面拉拽貼敷的試樣； 也有以900或1800角折返的

41、方向測(cè) 定試樣與實(shí)驗(yàn)板之間的剝離力。一般推薦使用剝離角度為1800。試驗(yàn)時(shí)，將實(shí)驗(yàn)板表面用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑清洗，干燥，擦凈。將貼劑的防粘層撕去，貼于實(shí) 驗(yàn)板上，然后在貼劑上用壓輾以 300 mm/min的速度壓一個(gè)往返。放置20 min后，在貼劑的一端 做1800的折返，同時(shí)把粘附部分揭起25 mm接于拉力器上，以300+20 mm/min的速度連續(xù)拉下。 測(cè)定時(shí)每隔20 mm讀數(shù)一次,共讀4次。試驗(yàn)三個(gè)不同的貼劑，求取 12個(gè)測(cè)定值的平均值。.粘著力粘著力的測(cè)定有滾球法、探針法等，中國(guó)藥典（2000）使用的是滾球法。探針法是先將待測(cè)樣品以粘著面向下地固定在一個(gè)能往復(fù)升降的環(huán)上，然后以一定的速度

42、下 降，讓樣品粘著面與下面的不銹鋼探針接觸一定時(shí)間，再將樣品環(huán)以一定的速度向上運(yùn)動(dòng)，使樣 品粘著面與探針分離，探針柄上裝有測(cè)力計(jì)，可讀取樣品與探針分離時(shí)所產(chǎn)生的分離力。.凝聚力凝聚力的測(cè)定有賦形性試驗(yàn)、崩解試驗(yàn)及貼敷后皮膚殘留量測(cè)定試驗(yàn)，中國(guó)藥典（2000）規(guī)定了巴布劑的賦形性試驗(yàn)。.影響因素影響經(jīng)皮給藥系統(tǒng)粘性測(cè)定值的因素很多，所以必須將這些影響因素固定后才能進(jìn)行測(cè)定， 不然會(huì)產(chǎn)生較大的誤差。這些因素包括： 壓敏膠潤(rùn)濕被粘物的能力，它和被粘物的臨界表面張力和表面的粗糙度有關(guān)； 壓敏膠和被粘物的有效接觸面積； 變形速度，即剝離速度或剪切速度；溫度；剝離時(shí)基材的硬度及剝離角。n.體外釋放度經(jīng)皮給

43、藥系統(tǒng)開發(fā)過程需要進(jìn)行釋放速率研究，研究處方組成的影響，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的釋藥 速率Jr和藥物吸收J(rèn)a有如下關(guān)系1/八二十1/J.101式Js是藥物的透皮速率。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)體外藥物釋放速率是重要的質(zhì)量指標(biāo)，藥品生產(chǎn)與管理部門以釋放度作為控制項(xiàng)目。.方法TTS釋放度的測(cè)定可在擴(kuò)散池中進(jìn)行，也可在溶出度儀中進(jìn)行。美國(guó)藥典收載的有槳法、轉(zhuǎn) 筒法和圓片升降法。中國(guó)藥典（2000）規(guī)定的是槳碟法。.結(jié)果處理骨架型TTS的釋放一般屬于t1/2型，即藥物的釋放量與時(shí)間的平方根成正比。當(dāng)藥物在骨架中以溶解狀態(tài)存在，則藥物的累積釋放量與時(shí)間的關(guān)系是 TOC o 1-5 h z S1M 耳二、L 7 那首Tf11n=

44、0式中M是單位面積釋放藥物量，h是骨架的厚度，C0是藥物在骨架中的初始濃度，Dv是藥物 在骨架中的擴(kuò)散系數(shù)，t是釋放時(shí)間，n是從0至8的整數(shù)，冗 是圓周率。具限速膜的儲(chǔ)庫(kù)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中藥物的釋放與膜性質(zhì)有關(guān)。藥物通過均質(zhì)膜的穩(wěn)態(tài)釋放J為J- 12Em/rDnJia-Eia/mDa.hi式中Km/r和Ka/m是藥物在控釋膜與儲(chǔ)庫(kù)介質(zhì)之間和壓敏膠與控釋膜之間的分配系數(shù)，DnftDa是藥物在控釋膜與壓敏膠中的擴(kuò)散系數(shù)，Hmffi Ha是控釋膜與壓敏膠的厚度。當(dāng)儲(chǔ)庫(kù)中有過量的藥物存在，介質(zhì)中的藥物濃度是其溶解度，即C0保持不變時(shí)，藥物的釋放速率是與時(shí)間無(wú)關(guān)的 常數(shù)，因此儲(chǔ)庫(kù)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的藥物能以

45、零級(jí)速率釋放。m .體外經(jīng)皮滲透性試驗(yàn)TTS的體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)一般用擴(kuò)散池進(jìn)行，通過對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，可以獲得藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn) 運(yùn)的信息，可以估計(jì)其體內(nèi)吸收性。為保證數(shù)據(jù)的可信性，要考慮到皮膚來(lái)源、活性及實(shí)驗(yàn)條件等 問題，盡可能與體內(nèi)環(huán)境相一致。IV.皮膚的毒性和刺激性在進(jìn)行臨床研究之前，透皮吸收制劑均應(yīng)用動(dòng)物進(jìn)行皮膚毒性和刺激性試驗(yàn)，具體方法參見我國(guó)新藥（西藥）臨床前研究指導(dǎo)原則匯編（二）體內(nèi)評(píng)價(jià)藥物經(jīng)皮給藥后，被機(jī)體吸收的情況，常用生物利用度來(lái)表示。確定透皮吸收制劑的生物利 用度，常用方法是測(cè)定受試者體液（血樣或尿樣）中藥物的濃度，求出 AUG按式13計(jì)算生物利 用度。由于藥物經(jīng)皮吸收的量較少，

46、因此濃度測(cè)定的方法除采用 HPLQ GC-MS卜，還常用示蹤法， 所用標(biāo)記原子通常C14或旅。 TOC o 1-5 h z 生枷利用造X嶼占13AITC D1； v血藥法藥物經(jīng)皮吸收量按下式計(jì)算經(jīng)皮吸收量=3AM314式中CL是藥物清除率，它由靜注一個(gè)劑量 DiV后測(cè)得的AUCiV計(jì)算CL=Diir/AUCiv15尿藥法是給藥后測(cè)定藥物在尿中排泄的累積量Ae計(jì)算經(jīng)皮吸收量經(jīng)皮吸收量二心巾座16式中fe是藥物在尿中排出的分?jǐn)?shù)，它由靜注后尿中排泄累積量求得。限三7封/口守17血藥加尿藥法根據(jù)下式計(jì)算經(jīng)皮吸收量二口麗AUC皿+及皿13CLmr, AUG ns 斗& t lF= 20Die式中CLN時(shí)

47、藥物的非腎清除率，它是藥物的總體CL減去腎CLRCLe = AeiW/AUCiV21CLbe = CL -CLu22Reddy等研究了采用不同載體的氟比洛芬TTS和炎痛喜康TTS的生物利用度，并與口服混懸劑組進(jìn)行了對(duì)照。對(duì)照組大鼠給予1ml混懸液，分別含氟比洛芬10m酢口炎痛喜康5mg實(shí)驗(yàn)組在 大鼠肩胛骨處給予TTS1平方英寸，含藥量同對(duì)照組。給藥后 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6h抽取血樣3 ml,用HPLCt測(cè)定藥物濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表 3,很明顯，足夠量的藥物經(jīng)皮吸 收進(jìn)入體內(nèi)，生物利用度經(jīng)皮給藥高于口服。表 3 Biavaliability par

48、ameters of flurbiprofen and piroxicam in transdermal and oral drug delivery systemsType of preparationTransdermalOralTmax(hrs)Cmax( n g/ml)AUC 0-24hrs( g g/ml/hr)Tmax(hrs)Cmax(p g/ml)AUC 0- 24hrs( g g/ml/hr)Flurbiprofen niosomesFlurbiprofen albumin microphereFlurbiprofenwith beta-cycl odextrinPiroxi

49、cam in HPMCPiroxicam with betacyclodextrin in HPMC貼片基質(zhì)的種類及其研究進(jìn)展摘要：經(jīng)皮給藥的藥物確定后，高分子材料的選擇是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)開發(fā)的主要工作?；|(zhì)由骨架材料、控釋膜材料、壓敏膠和背襯材料與保護(hù)膜組成。骨架材料主要有聚合物骨架材料和 微孔骨架材料；TTS的控釋膜分為均質(zhì)膜和微孔膜；在 TTS中，壓敏膠是關(guān)鍵的材料，它使給藥 系統(tǒng)與皮膚緊密貼合，有時(shí)又作為藥物的貯庫(kù)，可調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。TTS中常用的壓敏膠有硅酮類，聚丙烯酸酯類和聚異丁烯類。關(guān)鍵詞：貼片基質(zhì)骨架材料控釋膜壓敏膠背襯材料與保護(hù)膜藥物儲(chǔ)庫(kù) 經(jīng)皮給藥的藥物確定后，高分子材料的選

50、擇是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)開發(fā)的主要工作。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)需要不同性能的高分子材料來(lái)滿足不 同性能的藥物與各種設(shè)計(jì)要求。目前，已廣泛應(yīng)用的聚合物有聚乙烯、聚酯、多孔聚丙烯及聚氯乙烯共聚物，具體見表1。表1透皮吸收裝置中可使用的聚合物天然聚合物合成的彈膠物合成的聚合物竣甲基纖維素聚丁二烯聚乙烯醇鄰苯二甲酸醋酸纖維素聚異戊二烯聚乙烯乙基纖維素氯二烯橡膠聚丙烯明膠聚硅氧烷聚苯乙烯阿拉伯膠苯乙烯,二烯橡膠共聚聚甲醛甲基纖維素硅橡膠聚亞胺酯阿拉伯半乳糖聚環(huán)氧氯丙烷聚乙烯叱咯烷酮淀粉氯二烯聚對(duì)苯撐二甲基玉米骯異丁橡膠聚甲基丙烯酸酯硝基纖維素丙烯月青聚乙烯醋酸酯|_羥丙基纖維素乙烯-丙烯-二烯三聚體聚乙基甲基丙烯酸酯蟲膠

51、聚氯乙烯|蠟-石蠟聚丙烯酸酯1一 蛋白質(zhì)類氯化聚乙烯11_ 天然橡膠聚丙烯胺|_ 琥珀酸明膠聚醴聚酯1聚酰胺_|聚月尿_1環(huán)氧樹脂_乙烯-醋酸乙烯共聚物 力111聚氯乙烯二烯_|骨架材料1.聚合物骨架材料大量的天然與合成的高分子材料都可作為聚合物骨架材料，制成均質(zhì)的小圓片作為藥物的貯 庫(kù)，粘貼在背襯材料上。常用的有疏水性的聚硅氧烷和親水性的聚乙烯醇。美國(guó)PolyMedica工業(yè)公司生產(chǎn)的醫(yī)用級(jí)聚氨酯（商品名 Chronofilm ）,也是一種多孔海綿 狀骨架材料，最近報(bào)道，它也是制備經(jīng)皮給藥系統(tǒng)骨架的理想材料。Chronofilm合成時(shí)，用預(yù)聚 體作起使劑，藥物和促透劑預(yù)先溶解加入預(yù)聚體中，在

52、預(yù)聚體反應(yīng)過程中把藥物“縫制”在海綿 中，以達(dá)到期望的釋放特性（一般藥物可釋放 33%-50%。幾乎所有的合成高分子材料均可作為，其中醋酸纖維素應(yīng)用較多。美國(guó)馬薩諸塞州Meloculon 公司研制的醫(yī)用醋酸纖維素超微孔膜（Porosi ）,有人稱之為“分子海綿”，孔徑比普通海綿小 百萬(wàn)倍，藥物在膜內(nèi)迅速達(dá)到擴(kuò)散，其釋放速率主要由藥物處方組成和膜中的溶劑控制。二控釋膜材料TTS的控釋膜分為均質(zhì)膜和微孔膜。用作均質(zhì)膜的材料有乙烯 -醋酸乙烯（EVA共聚物和聚 硅氧烷等。采用的醋酸乙烯含量不同，則藥物釋放速率不同。常用作微孔膜的有聚丙烯拉伸微孔 膜，止匕外，醋酸纖維素膜也有報(bào)道。另外，也有用核徑跡微

53、孔膜（核孔膜），它是用任何生物相 容的薄膜，經(jīng)高能重核子照射，得到形狀規(guī)則，大小分布均勻的微孔膜，此法孔大小精細(xì)可調(diào)， 但成本較貴。三 壓敏膠（Pressure Sensitive Adhesive , PSA膠粘（adhesion）是指借助于一種物質(zhì)，使同種或不同種物體相結(jié)合的現(xiàn)象。這種物質(zhì)叫膠 粘劑。PAS是壓敏性膠粘劑的簡(jiǎn)稱。在TTS中，壓敏膠是關(guān)鍵的材料，它使給藥系統(tǒng)與皮膚緊密 貼合，有時(shí)又作為藥物的貯庫(kù)，可調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。TTS中常用的壓敏膠有硅酮類，聚丙烯酸酯類和聚異丁烯類。.硅酮壓敏膠（Silicone PSA ）硅酮壓敏膠是硅酮與硅樹脂經(jīng)縮聚反應(yīng)而成，調(diào)節(jié)硅樹脂/硅酮的比例

54、，可以改變壓敏膠的粘著性。二者比例對(duì)粘附性能影響很大，增加硅氧烷的含量可以提高柔軟性和粘性；增加硅樹脂的 用量可以得到粘性較低但易于干燥的壓敏膠。一般樹脂與硅酮之比為50-60: 50-40時(shí)性能最佳。國(guó)外已有各種規(guī)格的硅酮壓敏膠出售，常用的有：含胺藥物適合的壓敏膠和不適合含胺藥物的壓 敏膠。硅酮壓敏膠玻璃化溫度低，具有很大的柔性和很低的表面能，適于多種不同膜材，.皮膚無(wú)刺激性， 透氣性良好，耐水、耐高溫和耐低溫，具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性，是比較好的一種壓敏膠材料。硅酮壓敏膠的粘附力在一定范圍內(nèi)與壓敏膠涂層厚度的平方根成正比關(guān)系，但藥物含量影響壓敏 膠的膠粘性能，一般藥物含量從2%k升到5%粘著力

55、隨之下降。因此，對(duì)多數(shù)藥物而言，藥物的 最大含量不應(yīng)超過10%.丙烯酸酯壓敏膠（Acrylic PSA ）丙烯酸酯壓敏膠是以丙烯酸酯為主要成分，與其它丙烯酸類單體共聚而制得，不需加入增粘 劑、抗氧化劑等，因此很少引起過敏。丙烯酸酯壓敏膠具有優(yōu)良的粘合性，耐老化性，耐熱性和 耐水性，性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)色透明，無(wú)公害。有報(bào)道采用甲基丙烯酸酯和非叔醇制成親水性壓敏膠，配方如下：聚乙烯甲基丙乙烯酯21,苯氧乙基丙烯酸酯25.84 ,異辛基丙烯酸酯56.62 ,羥乙基丙烯酸酯64.6 ,異冰片基丙烯酸酯25.84, 十二烷基丙烯酸酯96.9 ,十八烷酰丙烯酸酯32.3g o 一壓敏膠用于透皮，顯示了高親水性，

56、良好的透氣性以及高粘著強(qiáng)度。處方組成：Eudragit E10040g,丙酮24g,乙醇12g,異丙醇3g,醋酸三乙基檸檬酸鹽20g, Eudragit L 1000.1g。此混 合物粘著強(qiáng)度63N/50 mm.聚異丁烯壓敏膠（Polyisobutylene PSA ）聚異丁烯壓敏膠是由聚異丁烯單體在三氯化鋁的催化下聚合而得的均聚物，分子量由幾萬(wàn)到 幾百萬(wàn)，能溶于苯、氯仿、庚烷等姓:類溶劑，不溶于水和醇等極性溶劑，性質(zhì)穩(wěn)定，耐水，耐熱， 耐老化，對(duì)植物油有較強(qiáng)的耐受性，故在醫(yī)療上適于應(yīng)用。聚異丁烯壓敏膠多由透皮制劑的生產(chǎn)廠家自己配制，常用不同分子量的聚合物配比，加入適 當(dāng)?shù)脑稣硠?、增塑劑和填?/p>

57、劑組成，使用時(shí)以適當(dāng)溶劑溶解涂布。其中，低分子量的聚異丁烯主 要起增粘、軟化、增柔的作用。高分子量的聚異丁烯可用作壓敏膠的高強(qiáng)度骨架，增加壓敏膠剝 離強(qiáng)度和內(nèi)聚力。增粘樹脂是一類天然或合成樹脂，如環(huán)戊二烯、異戊二烯、低分子量聚異丁烯等。軟化劑用于降低壓敏膠的粘度，便于多成分的分散、加工，以改善浸潤(rùn)性能，常用的有潤(rùn)滑 油脂、液體石蠟、增塑劑、低分子量聚異丁烯、羊毛脂等。防老化劑常用的有天然橡膠、增粘樹 脂等，含有不飽和基團(tuán)，抑制壓敏膠的老化。填充劑是為降低成本，增加內(nèi)聚強(qiáng)度而加入的惰性 物。常用的有氧化鋅、二氧化鈦、硅膠、氫氧化鋁等。表2三種壓敏膠的性能分類硅酮類聚丙烯酸酯類聚異丁烯類粘附性宜粘

58、于各種表面粘于非極性表面較/、 丫兩點(diǎn)、宜粘于非極性物 質(zhì)上性能調(diào)節(jié)不同單體聚合調(diào)節(jié) 性能不同單體聚合調(diào)節(jié)性 能與其它材料混合 改變性能對(duì)氧化和熱的敏感性穩(wěn)定穩(wěn)定敏感對(duì)水蒸氣和氧的滲透性很好較好差價(jià)格很貴中等便宜藥物在壓敏膠基質(zhì)中的釋放取決于藥物在聚合物中的溶解度和擴(kuò)散系數(shù)，通常，這些參數(shù)很大程度上受聚合物或壓敏膠的物理化學(xué)特性的影響。因此，在設(shè)計(jì)一個(gè)合適的TDS時(shí)，要了解壓敏膠的各種理化參數(shù)，以便藥物在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)按一定的速率釋藥。表3幾種壓敏膠的釋放硝酸甘油性能的比較壓敏膠類型硝酸甘油載藥 量(在第一小時(shí)釋放出的 藥量占載藥量的%經(jīng)皮滲透速率2(n g/cm - h)丙烯酸酯407020

59、1硅酮26020一聚異丁烯3311分別用聚異丁烯、硅酮和丙烯酸酯為壓敏膠，并結(jié)合芬太尼的溶解度、膜分配系數(shù)和擴(kuò)散系數(shù)，對(duì)各處方成分的芬太尼通過人尸皮膚的流量作了研究。結(jié)果表明2%勺藥物負(fù)荷量，硅酮-2920作壓敏膠，芬太尼的擴(kuò)散系數(shù)最大。用硅酮-2920作壓敏膠，藥物溶解度低，擴(kuò)散系數(shù)高，聚合 物/水的分配系數(shù)低，對(duì)設(shè)計(jì)象芬太尼那樣的藥物負(fù)荷量低，又要求能以既定速率釋放的藥物非常 適合。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，芬太尼TDS中用硅酮作壓敏膠明顯優(yōu)于用丙烯酸酯和聚異丁烯做壓敏膠。表4幾種壓敏膠對(duì)芬太尼的釋放特性的比較壓敏膠類型芬太尼載藥 量(溶解度 (mg/ml)分配系數(shù)聚 合物/水釋放速度常數(shù)(ser-0.5

60、 )-擴(kuò)散系數(shù)/2、(cm s)_聚異丁烯2_ _ -92. 3X 10丙烯酸酯21792.2 X10-9硅酮(Q7-2920)27.6 X10-9硅酮(Q7-2675)2164| 4.6X10-9_四背襯材料與保護(hù)膜背襯材料應(yīng)對(duì)藥物不滲透、不與藥物發(fā)生作用、耐水、耐有機(jī)溶劑。在充填封閉型經(jīng)皮給藥 系統(tǒng)中，背襯膜應(yīng)能與控釋膜熱合。背襯材料有聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯合聚酯等，常 用它們的復(fù)合膜，厚約2050仙m背襯膜最好有一定的透氣性，有的在背襯膜上打微孔，有的 在背襯膜內(nèi)墊一層聚氨酯或聚乙烯等制備的發(fā)泡體，吸收水分。保護(hù)膜可用表面自由能低的塑料薄膜，如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯，一般用有機(jī)