醫(yī)學(xué)毒理學(xué)基礎(chǔ)課件

1、毒理學(xué)基礎(chǔ)Dept. of Health ToxicologySchool of Public Health Guangxi Medical UniversityYueming JIANG M.D., P.D.第1頁(yè)，共73頁(yè)。 第一部分 毒理學(xué)原理 第一章 緒論 第一節(jié) 毒理學(xué)概述一、描述毒理學(xué)二、機(jī)制毒理學(xué)三、管理毒理學(xué)四、毒理學(xué)科學(xué)與藝術(shù)第2頁(yè)，共73頁(yè)。第二節(jié) 毒理學(xué)簡(jiǎn)史一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué)二、啟蒙時(shí)代毒理學(xué)三、現(xiàn)代毒理學(xué)第3頁(yè)，共73頁(yè)。第三節(jié) 毒理學(xué)展望一、從高度綜合到高度分化二、從整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到替代實(shí)驗(yàn)三、從閾劑量到基準(zhǔn)劑量四、從構(gòu)效關(guān)系到定量構(gòu)效關(guān)系五、從傳統(tǒng)毒理學(xué)到系統(tǒng)毒理

2、學(xué)六、從危險(xiǎn)度評(píng)定到危險(xiǎn)度管理第4頁(yè)，共73頁(yè)。毒理學(xué)與藥理學(xué)的異同點(diǎn)毒理學(xué)最先是從藥理學(xué)發(fā)展而來(lái)。毒理學(xué)接觸相毒物動(dòng)力相毒作用相藥理學(xué)藥劑相藥物動(dòng)力相藥效相第5頁(yè)，共73頁(yè)。 第二章 毒理學(xué)基本概念 第一節(jié) 毒性和毒效應(yīng)一、外源化學(xué)物和毒性 幾個(gè)基本概念： 毒理學(xué)，外源化學(xué)物，毒性，中毒，毒物 毒物的分類：9大類第6頁(yè)，共73頁(yè)。第二章 毒理學(xué)基本概念 第一節(jié) 毒性和毒效應(yīng)二、損害作用與非損害作用 1. 損害作用：是指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反 應(yīng)能力。 2. 非損害作用第7頁(yè)，共73頁(yè)。第二節(jié) 外源化學(xué)物作用于 人體的毒效應(yīng)譜一、毒效應(yīng)譜二、

3、毒作用分類 速發(fā)性或遲發(fā)性作用 局部或全身作用 可逆或不可逆作用 超敏反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng)第8頁(yè)，共73頁(yè)。第二節(jié) 外源化學(xué)物作用于 人體的毒效應(yīng)譜三、選擇性毒性、靶器官和高危人群四、生物學(xué)標(biāo)志 暴露生物學(xué)標(biāo)志 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 易感生物學(xué)標(biāo)志第9頁(yè)，共73頁(yè)。第三節(jié) 劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系一、劑量和暴露特征二、劑量-反應(yīng)關(guān)系和量-反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)三、量反應(yīng)和劑量-效應(yīng)曲線四、質(zhì)反應(yīng)和劑量-反應(yīng)曲線五、毒物興奮效應(yīng)六、時(shí)間因素第10頁(yè)，共73頁(yè)。第四節(jié) 毒理學(xué)的研究方法體內(nèi)試驗(yàn)體外試驗(yàn)人體觀察流行病學(xué)調(diào)查第11頁(yè)，共73頁(yè)。第五節(jié) 毒性參數(shù)和安全限值一、毒性參數(shù)和安全限值 1 致死劑量或濃度 a 絕對(duì)致死

4、劑量或濃度 b 半數(shù)致死劑量或濃度(LD50,或LC50) c 最小致死劑量或濃度 d 最大非致死劑量或濃度 2 觀察到有害作用的最低水平（LOAEL）第12頁(yè)，共73頁(yè)。一、毒性參數(shù)和安全限值 3 未觀察到有害作用水平（NOAEL） 4 觀察到作用的最低水平(LOEL) 5 未觀察到作用水平(NOEL) 6 閾值 7 安全限值二 、劑量-反應(yīng)關(guān)系比較 （一）比較劑量-反應(yīng)關(guān)系 （二）藥物的治療指數(shù)和安全范圍 （三）安全范圍和暴露范圍 （四）強(qiáng)度和效能第13頁(yè)，共73頁(yè)。第三章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化第一節(jié) 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn) 一 生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn) 1 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) a 簡(jiǎn)單

5、擴(kuò)散 b 濾過(guò) 2 特殊轉(zhuǎn)運(yùn) a 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) b 易化擴(kuò)散 c 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：吞噬和胞飲作用，胞吐作用第14頁(yè)，共73頁(yè)。第一節(jié) 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)二 吸收 經(jīng)胃腸道吸收 經(jīng)呼吸道吸收 經(jīng)皮膚吸收 經(jīng)其他途徑吸收（如靜脈、腹腔、皮下、肌肉 ）第15頁(yè)，共73頁(yè)。第一節(jié) 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)三 分布 1 外源化學(xué)物在組織器官中的貯存（如血漿蛋 白、 肝臟、腎臟、脂肪組織、骨骼） 2 特殊屏障（血腦屏障、胎盤屏障）四 排泄 1 經(jīng)腎臟排泄 2 經(jīng)糞便排泄 3 經(jīng)肺排泄 4 其他途徑排泄第16頁(yè)，共73頁(yè)。第二節(jié) 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化酶生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型 相反應(yīng) 氧

6、化反應(yīng) 還原反應(yīng) 水解反應(yīng) 第17頁(yè)，共73頁(yè)。生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型 相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)） 葡萄糖醛酸結(jié)合 硫酸結(jié)合 谷胱甘肽結(jié)合 甲基化反應(yīng) 乙?；磻?yīng) 氨基酸結(jié)合影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的某些因素 毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性 毒物代謝酶的抑制和激活第18頁(yè)，共73頁(yè)。第三節(jié) 毒物動(dòng)力學(xué)經(jīng)典毒物動(dòng)力學(xué)基本概念： 速率類型 、 房室類型 房室模型和時(shí)-量曲線 基本參數(shù)： 表觀分布容積( Vd) 消除速率常數(shù)( Ke) 曲線下面積 (AUC) 半減期 (t1/2) 清除率 (CL) 生物利用度 (F)生理毒物動(dòng)力學(xué)模型第19頁(yè)，共73頁(yè)。第四章 毒作用機(jī)制第一節(jié) 毒物的ADME過(guò)程與靶器官 一 從接觸部位進(jìn)

7、入血液循環(huán) （一）毒物的吸收 （二）毒物進(jìn)入體循環(huán)前的清除 二 從血液循環(huán)進(jìn)入靶部位 （一）促進(jìn)毒物分布到靶部位的機(jī)制 1 毛細(xì)血管內(nèi)皮的多孔性 2 專一化的膜轉(zhuǎn)運(yùn) 3 細(xì)胞器內(nèi)的積蓄 4 可逆性細(xì)胞內(nèi)結(jié)合 第20頁(yè)，共73頁(yè)。第一節(jié) 毒物的ADME過(guò)程與靶器官 二 從血液循環(huán)進(jìn)入靶部位 （二）妨礙毒物分布到靶部位的機(jī)制 1 血漿蛋白結(jié)合 2 專一化屏障 3 貯存部位的分布 4 與細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白結(jié)合 5 從細(xì)胞中排出 （三）排泄與重吸收 1 排泄 2 重吸收第21頁(yè)，共73頁(yè)。第一節(jié) 毒物的ADME過(guò)程與靶器官三 增毒與解毒 （一） 終毒物的形成 1 終毒物的概念 2 終毒物的分類（4類） 親

8、電子劑 自由基 親核物 活性氧化還原反應(yīng)物第22頁(yè)，共73頁(yè)。第一節(jié) 毒物的ADME過(guò)程與靶器官三 增毒與解毒 （二） 解毒作用 1 解毒的概念 2 分類 無(wú)功能基團(tuán)毒物的解毒 核物的解毒 親電子劑的解毒 自由基的解毒蛋白質(zhì)毒素的解毒 3 解毒失敗的原因 解毒能力耗竭 解毒酶失活 某些結(jié)合反應(yīng)可被逆轉(zhuǎn) 解毒過(guò)程有時(shí)產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物第23頁(yè)，共73頁(yè)。第二節(jié) 靶分子的反應(yīng)反應(yīng)的類型 非共價(jià)結(jié)合 共價(jià)結(jié)合 去氫反應(yīng) 電子轉(zhuǎn)移 酶促反應(yīng)毒物對(duì)靶分子的影響 靶分子的功能失調(diào) 靶分子的結(jié)構(gòu)破壞第24頁(yè)，共73頁(yè)。第三節(jié) 細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙毒物引起細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙 （一）基因表達(dá)調(diào)節(jié)異常 1 基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

9、障礙 2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)障礙 3 細(xì)胞外信號(hào)產(chǎn)生的調(diào)節(jié)障礙 （二）細(xì)胞瞬息活動(dòng)的調(diào)節(jié)障礙 1 電可興奮細(xì)胞的調(diào)節(jié)障礙 2 其他細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)節(jié)障礙毒物引起細(xì)胞維持功能障礙 （一）細(xì)胞內(nèi)部維持的損害 （二）細(xì)胞外部維持的損害第25頁(yè)，共73頁(yè)。第四節(jié) 修復(fù)障礙損傷修復(fù)機(jī)制 （一） 分子修復(fù) （二） 細(xì)胞修復(fù) （三） 組織修復(fù)修復(fù)障礙及其引起的毒作用 （一） 修復(fù)障礙 （二） 修復(fù)障礙引起的毒性 1 炎癥 2 壞死 3 纖維化 4 致癌作用第26頁(yè)，共73頁(yè)。第五章 毒作用影響因素 第一節(jié) 化學(xué)物因素第二節(jié) 機(jī)體因素第三節(jié) 環(huán)境因素第四節(jié) 化學(xué)物的的聯(lián)合作用 第27頁(yè)，共73頁(yè)。第一節(jié) 化學(xué)物因素一

10、化學(xué)結(jié)構(gòu) （一）取代基不同毒性不同 （二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響 （三）同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響第28頁(yè)，共73頁(yè)。二 理化性質(zhì) （一）脂/水分配系數(shù) （二）大小 （三）揮發(fā)性 （四）氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù) （五）比重 （六）電離度和荷電性第29頁(yè)，共73頁(yè)。第二節(jié) 機(jī)體因素一 物種、品系及個(gè)體的遺傳學(xué)差異 （一）解剖、生理的差異 （二）代謝的差異 （三）修復(fù)能力的個(gè)體差異第30頁(yè)，共73頁(yè)。二 宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響 （一）健康狀況 （二）年齡 （三）性別 （四）營(yíng)養(yǎng)條件第31頁(yè)，共73頁(yè)。第三節(jié) 環(huán)境因素一 氣象條件二 季節(jié)或晝夜節(jié)律三 動(dòng)物籠養(yǎng)形式四 外源化學(xué)物的接觸

11、特征和賦形劑 （一）接觸途徑 （二）接觸持續(xù)時(shí)間 （三）接觸頻率 （四）溶劑或助溶劑第32頁(yè)，共73頁(yè)。第四節(jié) 化學(xué)物的聯(lián)合作用一 非交互作用 （一）相加作用 （二）獨(dú)立作用二 交互作用 （一）協(xié)同作用 （二）加強(qiáng)作用 （三）拮抗作用第33頁(yè)，共73頁(yè)。第十二章 血液毒理學(xué) 第一節(jié) 外源化學(xué)物對(duì)血液的損害作用 造血作用 血液毒性第34頁(yè)，共73頁(yè)。第二節(jié) 紅細(xì)胞毒理學(xué) 對(duì)紅細(xì)胞生成的影響 對(duì)血紅蛋白呼吸功能的影響 對(duì)紅細(xì)胞存活期的影響第35頁(yè)，共73頁(yè)。第三節(jié) 白細(xì)胞毒理學(xué)對(duì)粒細(xì)胞生成的影響對(duì)粒細(xì)胞功能的影響中毒性白血病第36頁(yè)，共73頁(yè)。第四節(jié) 血小板及凝血毒理學(xué) 對(duì)血小板生成的影響對(duì)血小板

12、功能的影響對(duì)凝血功能的影響第37頁(yè)，共73頁(yè)。第五節(jié) 血液毒理學(xué)研究方法動(dòng)物模型與血液檢測(cè)體外骨髓實(shí)驗(yàn)及應(yīng)用第38頁(yè)，共73頁(yè)。第十三章 免疫毒理學(xué)第一節(jié) 免疫生物學(xué)基礎(chǔ)概述免疫系統(tǒng)的組成及其功能免疫應(yīng)答過(guò)程及其病理反應(yīng)第39頁(yè)，共73頁(yè)。第二節(jié) 免疫毒性作用及其機(jī)制免疫抑制超敏反應(yīng)自身免疫第40頁(yè)，共73頁(yè)。第三節(jié) 免疫毒性作用的試驗(yàn)方法與評(píng)價(jià)檢測(cè)方案檢測(cè)方法評(píng)價(jià)第41頁(yè)，共73頁(yè)。第十四章 生殖毒理學(xué)第一節(jié) 概述生殖毒理學(xué)環(huán)境內(nèi)分泌干擾物生殖危害第42頁(yè)，共73頁(yè)。第二節(jié) 外源化學(xué)物對(duì)雄性生殖能力的損害作用與機(jī)制下丘腦-垂體-睪丸軸支持細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞成熟精子第43頁(yè)，共73頁(yè)。第三節(jié) 外源化

13、學(xué)物對(duì)雌性生殖能力 的損害作用與機(jī)制下丘腦-垂體-卵巢軸卵泡發(fā)育卵母細(xì)胞第44頁(yè)，共73頁(yè)。第四節(jié) 外源化學(xué)物對(duì)生殖能力影響的檢測(cè)與評(píng)價(jià)雄性生殖能力檢測(cè)與評(píng)價(jià)雌性生殖能力檢測(cè)與評(píng)價(jià)生殖能力綜合評(píng)價(jià)第45頁(yè)，共73頁(yè)。第十五章 神經(jīng)和行為毒理學(xué) 第一節(jié) 概述人類最早認(rèn)識(shí)的神經(jīng)系統(tǒng)毒物主要是動(dòng)植物中的天然毒素,如箭毒、蛇毒等。環(huán)境化學(xué)物引起的TOCP中毒 10萬(wàn)人患周圍神經(jīng)?。?930年北美洲）。神經(jīng)毒理學(xué)是研究外源化學(xué)物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)各部分所引起的結(jié)構(gòu)和功能損害作用的一門學(xué)科。神經(jīng)行為毒理學(xué)第46頁(yè)，共73頁(yè)。第二節(jié) 神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)神經(jīng)毒物及分類（按理化性質(zhì)、用途及靶器官分類）神經(jīng)系

14、統(tǒng)對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng) 1. 結(jié)構(gòu)改變：缺氧性損害、毒物特異性損害 2. 功能改變 3. 行為改變 第47頁(yè)，共73頁(yè)。神經(jīng)毒性作用特點(diǎn)：1. 神經(jīng)毒性隨年齡不同而異；2. 神經(jīng)系統(tǒng)的損傷持續(xù)存在；3. 神經(jīng)細(xì)胞損傷的緩沖作用；4. 進(jìn)行性的神經(jīng)毒性反應(yīng)；5. 神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)不同劑量藥物的不同反應(yīng)；6. 化學(xué)物質(zhì)聯(lián)合接觸的相互作用。第48頁(yè)，共73頁(yè)。第三節(jié) 神經(jīng)毒性作用機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性通道與神經(jīng)毒性受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與神經(jīng)毒性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)毒性細(xì)胞骨架與神經(jīng)毒性第49頁(yè)，共73頁(yè)。第四節(jié) 神經(jīng)和行為毒理學(xué)研究方法與評(píng)價(jià)一、動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型 1. 帕金森病 2. 遲發(fā)性神經(jīng)病第50頁(yè)，共

15、73頁(yè)。二、學(xué)習(xí)和記憶功能測(cè)試（一）人體試驗(yàn)：數(shù)字廣度、指向記憶、聯(lián)想 學(xué)習(xí)、數(shù)字譯碼、視覺(jué)保留、圖象自由 記憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)聯(lián)系 回憶（二）動(dòng)物試驗(yàn)：小鼠Y型迷宮實(shí)驗(yàn)；小鼠跳 臺(tái)實(shí)驗(yàn)；小鼠避暗實(shí)驗(yàn)；大鼠穿梭箱實(shí) 驗(yàn)（雙向回避實(shí)驗(yàn)）；小鼠水迷宮實(shí)驗(yàn) 第51頁(yè)，共73頁(yè)。三、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試（一）人體試驗(yàn) 1. 手提轉(zhuǎn)速度試驗(yàn)；2. 目標(biāo)瞄準(zhǔn)追擊試驗(yàn)；3. 簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)間試驗(yàn)。（二）動(dòng)物試驗(yàn) 1. 活動(dòng)度測(cè)定；2. 運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能測(cè)試（轉(zhuǎn)棒、游泳耐力、倒掛網(wǎng)格、后肢撐力實(shí)驗(yàn)）；3. 痛覺(jué)測(cè)定。第52頁(yè)，共73頁(yè)。第十六章 呼吸毒理學(xué)第一節(jié) 概述呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能呼吸系統(tǒng)毒物第53頁(yè)，共

16、73頁(yè)。第二節(jié) 呼吸系統(tǒng)對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)急性損害變態(tài)反應(yīng)慢性損害肺損傷的適應(yīng)第54頁(yè)，共73頁(yè)。第三節(jié) 肺損傷機(jī)制肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞損傷巨噬細(xì)胞損傷肺表面活性物質(zhì)破壞細(xì)胞因子在肺損傷中的作用第55頁(yè)，共73頁(yè)。第四節(jié) 呼吸毒理學(xué)研究方法整體試驗(yàn)支氣管肺泡灌洗體外試驗(yàn)第56頁(yè)，共73頁(yè)。第十七章 肝臟毒理學(xué)第一節(jié) 肝臟作為毒作用靶器官肝臟作為靶器官的原因常見(jiàn)的肝毒物第57頁(yè)，共73頁(yè)。第二章 肝對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)與機(jī)制肝細(xì)胞死亡脂肪變性膽汁淤積肝竇狀隙損害肝纖維化與肝硬化肝癌變第58頁(yè)，共73頁(yè)。第三節(jié) 肝損害所致的生物功能障礙物質(zhì)代謝障礙凝血功能障礙免疫功能障礙第59頁(yè)，共73

17、頁(yè)。第四節(jié) 化學(xué)性肝損傷的檢測(cè)與評(píng)價(jià) 肝損傷的體內(nèi)試驗(yàn)評(píng)價(jià)肝損傷的體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)第60頁(yè)，共73頁(yè)。第十八章 腎臟毒理學(xué)第一節(jié) 概述腎臟那個(gè)是毒物的重要靶器官引起腎毒性的化學(xué)物腎臟對(duì)毒物的易感性第61頁(yè)，共73頁(yè)。第二節(jié) 腎臟結(jié)構(gòu)與功能的生物學(xué)基礎(chǔ)腎小球的濾過(guò)功能腎臟吸收和分泌逆流放大系統(tǒng)和尿液濃縮機(jī)制腎臟中外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化第62頁(yè)，共73頁(yè)。第三節(jié) 中毒性腎損傷的部位與類型腎小球損傷腎近曲小管損傷亨利氏襻，遠(yuǎn)曲小管及集合管損傷腎臟疾病分類第63頁(yè)，共73頁(yè)。第四節(jié) 腎臟的毒性作用機(jī)制細(xì)胞死亡活性中間代謝產(chǎn)物細(xì)胞容積和離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)細(xì)胞骨架和細(xì)胞極性鈣的內(nèi)穩(wěn)態(tài)第64頁(yè)，共73頁(yè)。第五節(jié) 腎損害的檢測(cè)和評(píng)價(jià)整體實(shí)驗(yàn)離體試驗(yàn)第65頁(yè)，共73頁(yè)。第六節(jié) 幾種常見(jiàn)的腎性毒物汞鎘氯仿四氟乙烯溴化苯第66頁(yè)，共73頁(yè)。第十九章 心血管毒理學(xué) 第一節(jié) 概述心血管毒理學(xué)概念心血管毒性效應(yīng)心血管疾病第67頁(yè)，共73頁(yè)。第二節(jié) 心血管毒物的毒性效應(yīng)心血管毒物的來(lái)源及種類心血管毒物對(duì)心臟的毒性作用心