藥理學(xué)第二十章課件

1、第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs）又稱(chēng)非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）亦稱(chēng)阿司匹林類(lèi)藥物 解熱鎮(zhèn)痛藥 三項(xiàng)共同作用：解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎NSAIDs的三項(xiàng)作用共同基礎(chǔ)： 抑制環(huán)氧酶（cyclooxygenase，COX）， 干擾前列腺素（prostaglandins，PGs）合成 環(huán)氧酶（COX）COX1，結(jié)構(gòu)型，存在于血管、胃、腎等，參與血管舒縮、血小板聚集、胃粘膜分泌和腎功能等的調(diào)節(jié)COX2，誘導(dǎo)型，損傷性因子可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子，細(xì)胞

2、因子又能誘導(dǎo)COX2表達(dá)、發(fā)熱、致痛COX兩個(gè)同工酶比較藥理作用解熱作用：可降低發(fā)熱機(jī)體的體溫，抑制內(nèi)熱原誘導(dǎo)的下丘腦PGE2等的合成與釋放，使體溫調(diào)節(jié)功能恢復(fù)正常，對(duì)正常體溫?zé)o效 鎮(zhèn)痛作用：用于輕、中度疼痛。因PGE2和PGF2有致痛，并對(duì)緩激肽等致痛的放大作用。劇烈疼痛和內(nèi)臟絞痛無(wú)效抗炎抗風(fēng)濕作用：減輕炎癥和風(fēng)濕病的癥狀，因PGE1和PGE2致血管擴(kuò)張和組織水腫，也與緩激肽協(xié)同致炎解熱作用發(fā)熱與解熱 某些疾?。ǜ腥?、組織炎癥、器官移植、腫瘤） 內(nèi)熱原增加（細(xì)菌性致熱原、IL1，6，8、腫瘤壞死因子）PG（PGE2）合成增多 花生四烯酸 膜磷脂下丘腦體溫調(diào)定點(diǎn)升高 發(fā)熱 COX解熱鎮(zhèn)痛藥（）

3、產(chǎn)熱增加，散熱減少 PLA2解熱機(jī)制NSAIDs是通過(guò)抑制下丘腦COX，減少中樞PGs合成而發(fā)揮解熱作用證據(jù)：對(duì)內(nèi)熱原引起的發(fā)熱有解熱作用，對(duì)直接注射PG引起的發(fā)熱無(wú)效。對(duì)COX活性的抑制強(qiáng)度與它們的藥理作用強(qiáng)弱一致只降低發(fā)熱者體溫，而對(duì)正常者體溫?zé)o影響，因?yàn)轶w溫正常者下丘腦無(wú)被誘導(dǎo)生成的COX注意事項(xiàng)：明確診斷；只是對(duì)癥治療 鎮(zhèn)痛作用致痛與鎮(zhèn)痛 組織損傷、炎癥等 解熱鎮(zhèn)痛藥 化學(xué)致痛物質(zhì) PG s 花生四烯酸 膜磷酯（組胺、緩激肽等） 痛覺(jué)感受器（神經(jīng)末梢） 疼痛COX（）（）部位：主要在外周組織起作用，但不排除中樞PLA2 鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn)：強(qiáng)度比嗎啡弱；對(duì)慢性鈍痛（頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、

4、神經(jīng)痛）有很好療效；對(duì)各種創(chuàng)傷劇痛無(wú)效；對(duì)內(nèi)臟絞痛無(wú)效。無(wú)欣快感，無(wú)成癮性；無(wú)呼吸抑制抗炎炎癥過(guò)程：急性炎癥期早期局部血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)其后出現(xiàn)白細(xì)胞向炎癥區(qū)域游走、聚集晚期炎癥組織增生抗炎作用： PGs是參與炎癥反應(yīng)的重要活性物質(zhì)，ng水平即可引起炎癥反應(yīng)。NSAIDs抑制炎癥局部的PGs合成，減輕或消除炎癥反應(yīng)，只是對(duì)癥治療?？寡鬃饔弥卵着c抗炎： 炎癥組織 解熱鎮(zhèn)痛藥 致炎物質(zhì) PG 花生四烯酸 膜磷酯（組胺、緩激肽5HT，LTs等） 炎癥早期反應(yīng) COX（）（）釋放大量釋放PLA2非選擇性COX抑制藥水楊酸類(lèi)苯胺類(lèi)吲哚基和茚基乙酸類(lèi)芳基丙酸類(lèi)芳基乙酸類(lèi)烯醇類(lèi)吡唑酮類(lèi)烷酮類(lèi)水楊酸

5、類(lèi)（salicylates）水楊酸鈉，刺激性大，僅外用，抗真菌及溶解角質(zhì)阿司匹林，最常用阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸acetylsalicylic acid）體內(nèi)過(guò)程吸收 口服迅速在胃腸粘膜吸收，并迅速被酯酶水解為水楊酸；分布 以水楊酸鹽形式分布全身組織，關(guān)節(jié)、腦脊液， 血漿蛋白結(jié)合率高代謝 肝藥酶；結(jié)合反應(yīng)；代謝能力有限 小劑量（1g/日），一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2=35h 大劑量（1g/日），零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2=1530h排泄 腎；尿液的pH對(duì)水楊酸鹽排泄影響很大 藥理作用及臨床應(yīng)用解熱、鎮(zhèn)痛常用劑量（0.5g/日）適用于多種原因引起的發(fā)熱和 慢性鈍痛解熱作用與氯丙嗪不同鎮(zhèn)痛

6、作用與鎮(zhèn)痛藥不同阿司匹林抗炎、抗風(fēng)濕作用用最大耐受量（35g/d）適用于急性風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)關(guān)等，是治療風(fēng)濕熱的首選藥，療效確切迅速抑制血小板聚集作用小劑量（30100mg/日）抑制血小板的環(huán)氧酶，減少血栓素A2（TXA2 ）合成，抗血小板聚集，抗血栓適用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、心梗、腦血栓形成及手術(shù)后的血栓形成 大劑量可抑制血管前列環(huán)素（PGI2）合成，促進(jìn)血栓形成不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)臨床表現(xiàn)：惡心、嘔吐；較大劑量，刺激CTZ；長(zhǎng)期大量服用，可致為粘膜損傷，胃出血胃粘膜損傷機(jī)制：直接損傷：水楊酸刺激COX1能促胃粘膜細(xì)胞分泌胃粘膜本身所需的PG，如PGE2禁忌癥：胃潰瘍、胃出血禁用措

7、施：飯后服、服藥腸溶片或抗酸藥2、凝血障礙小劑量抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間，如果不是用于治療方面，則成了副作用大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用，可抑制肝臟合成凝血酶原，使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，需補(bǔ)充維生素K禁忌癥：出血傾向者、術(shù)前、產(chǎn)婦臨產(chǎn)前3、水楊酸反應(yīng)中毒癥狀：大劑量（5g/日）以上可出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈、頭痛、耳鳴、聽(tīng)力下降處理措施：停藥，堿化尿液4、過(guò)敏反應(yīng)少數(shù)可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)“阿斯匹林哮喘”：白三烯生成增多處理：腎上腺素不是理想的藥物，需停藥，給氧，適量氨茶堿和地塞米松5、瑞夷（Reys）綜合征 病毒性感染伴有發(fā)熱的兒童及青年，有少數(shù)用阿斯匹林后出血嚴(yán)重肝壞死、死亡。發(fā)生率

8、低禁忌癥：病毒感染患兒，尤其伴胃潰瘍、嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏、鼻息肉、慢性蕁麻疹等水楊酸鹽血藥濃度與藥效及并發(fā)癥的關(guān)系藥物的相互作用競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白：阿斯匹林血漿蛋白結(jié)合率8090與抗凝藥雙香豆素合用時(shí)，易出血置換口服降糖藥，可致低血糖反應(yīng)置換腎上腺皮質(zhì)激素，可增強(qiáng)抗炎作用，但誘發(fā)潰瘍加重競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌：妨礙抗癌藥甲氨蝶呤從腎小管分泌而增加毒性與速尿合用，因競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌系統(tǒng)而水楊酸排泄減慢，造成蓄積中毒；需堿化尿液、補(bǔ)液 解熱鎮(zhèn)痛藥比較解熱作用與氯丙嗪、物理降溫比較鎮(zhèn)痛作用與鎮(zhèn)痛藥比較抗炎與糖皮質(zhì)激素比較解熱作用比較鎮(zhèn)痛作用比較 二、苯胺類(lèi)對(duì)乙酰氨基酚（acetaminop

9、hen，撲熱息痛paracetamol） 常用的非處方藥，治療劑量下安全可靠非那西丁（phenacetin），毒性大，不單用，但退熱效果是已知最強(qiáng)的體內(nèi)過(guò)程 對(duì)乙酰氨基酚是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，兩者的藥理活性相同，不良反應(yīng)不全相同，對(duì)乙酰氨基酚的毒性顯著低于非那西丁對(duì)乙酰氨基酚藥理作用：解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但抗炎抗風(fēng)濕作用弱機(jī)制：對(duì)中樞的COX抑制強(qiáng)；對(duì)外周，尤其是對(duì)炎癥組織COX抑制作用弱臨床應(yīng)用：主要用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛等，與阿斯匹林相當(dāng)，尤適于不能耐受阿司匹林者不良反應(yīng)：輕，但長(zhǎng)期應(yīng)用可致肝、腎損害，并有依賴(lài)性。服用非那西丁過(guò)量可產(chǎn)生高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血 （三）吡唑酮類(lèi) 保泰松（

10、phenylbutazone，布他酮butazolidin）羥基保泰松（羥布宗）體內(nèi)過(guò)程：口服易吸收，高血漿蛋白結(jié)合率（98%），t1/2 5065h關(guān)節(jié)腔內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間（停藥后3周內(nèi)）保持高濃度經(jīng)肝藥酶代謝，具有肝藥酶誘導(dǎo)作用代謝產(chǎn)物羥布宗血漿蛋白結(jié)合率很高，t1/2 長(zhǎng)達(dá) 幾天，長(zhǎng)期應(yīng)用保泰松，羥布宗可致蓄積毒性 藥理作用與臨床應(yīng)用 保泰松的作用特點(diǎn)與苯胺類(lèi)相反： 抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用弱； 臨床主要用于風(fēng)濕性、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎不良反應(yīng)：常見(jiàn)而嚴(yán)重，發(fā)生率2540，1015的病人因不能耐受而停藥?，F(xiàn)已少用，我國(guó)1990年版藥典已把它刪除（四）其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥吲哚美辛（ind

11、omethacin，消炎痛）藥理作用 最強(qiáng)的環(huán)氧酶抑制劑之一，顯著的抗炎抗風(fēng)濕作用和解熱鎮(zhèn)痛作用比阿斯匹林強(qiáng)臨床應(yīng)用用于其他藥物不能耐受或無(wú)效的風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，不易控制的發(fā)燒特別是癌癥發(fā)燒。不良反應(yīng)常用量不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)3050，嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，造血系統(tǒng)反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)布洛芬（ibuprofen）苯丙酸衍生物口服吸收快而完全，緩慢進(jìn)入滑膜腔保持高濃度，PPB達(dá)99。非選擇性COX抑制劑，較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用，療效近似阿斯匹林主要用于風(fēng)濕性和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)輕吡羅昔康（piroxicam），又叫炎痛喜康苯噻嗪類(lèi)抑制PG合成酶作用較強(qiáng)主要用于風(fēng)濕性和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，療效與阿斯匹林、吲哚美辛相同而不良反應(yīng)少優(yōu)點(diǎn)：半衰期長(zhǎng)（3645h），用量小，日服一次解熱鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方配伍1.復(fù)方并不優(yōu)于單用，因復(fù)方中多數(shù)含有非那西丁2.小兒須慎用解熱鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方制劑，連續(xù)服用易中毒 抗痛風(fēng)藥痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所引起的疾病表現(xiàn)為高尿酸血癥，尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎、結(jié)締組織中析出結(jié)晶抗痛風(fēng)藥主要抑制尿酸合成和促尿酸排泄急性痛風(fēng)秋水仙堿，保泰松慢性痛風(fēng)別嘌醇、丙磺舒秋水仙堿藥理作用及應(yīng)用：抑制微管蛋白合成，抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，減少紅腫熱痛，用于急性痛風(fēng)對(duì)尿酸生成和排泄無(wú)明