藥物臨床試驗(yàn).安全評(píng)價(jià).廣東共識(shí)2016年度

1、*廣東省藥學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)安全評(píng)價(jià)？廣東共識(shí)（2016）（廣東省藥學(xué)會(huì)2016年7月25日印發(fā)）起草說(shuō)明藥物臨床試驗(yàn)的安全性評(píng)價(jià)是全面、客觀評(píng)價(jià)一個(gè)試驗(yàn)藥物不可或缺的內(nèi) 容。安全信息的收集、評(píng)價(jià)和記錄主要由研究者團(tuán)隊(duì)完成， 但申辦者所撰寫(xiě)的研 究方案和制定的實(shí)施細(xì)則是確保高質(zhì)量信息收集和整理等工作的關(guān)鍵性因素。藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中，安全性評(píng)價(jià)環(huán)節(jié)一直是研究各方存在爭(zhēng)議的部分。但迄今，在信息發(fā)現(xiàn)、收集和評(píng)價(jià)過(guò)程中尚缺乏共識(shí)、指南或標(biāo)準(zhǔn)供研究者借鑒與 遵循，因此，在研究方案具體實(shí)施過(guò)程中，各申辦方常采用各自不同的操作方法 和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。為了明確臨床試驗(yàn)過(guò)程中藥物安全性評(píng)價(jià)相關(guān)概念、原則和方法

2、， 增加研究的可操作性，以期提高藥物臨床試驗(yàn)安全信息質(zhì)量并規(guī)范評(píng)價(jià)方法，本專(zhuān)委會(huì)特組織專(zhuān)家、同道共同討論、撰寫(xiě)，形成此共識(shí)以供借鑒。作為一次初步 嘗試，本共識(shí)仍存在不足之處，望與業(yè)內(nèi)專(zhuān)家及同道一起，結(jié)合具體實(shí)踐不斷修 訂與完善。本共識(shí)撰寫(xiě)工作由曹炸、萬(wàn)邦喜共同發(fā)起、組織和撰寫(xiě)。來(lái)自跨國(guó)制藥企業(yè) 的7位同行（李艷等）和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的3位研究者（中山大學(xué)附屬月中瘤醫(yī)院徐立醫(yī)生、 陳功醫(yī)生、張陽(yáng)醫(yī)生）參與審閱。在專(zhuān)委會(huì)廣泛征求意見(jiàn)期間，得到專(zhuān)委會(huì)主任 委員洪明晃教授的悉心指導(dǎo)，收到“月中瘤醫(yī)院聯(lián)盟”、“藥物警戒在中國(guó)群”以及很多專(zhuān)家同行的建設(shè)性修改意見(jiàn)。在此向各位專(zhuān)家的無(wú)私付出表示衷心感謝！共識(shí)撰寫(xiě)小組

3、2016年6月30日目錄、總則 TOC o 1-5 h z 、定義 4.不良事件的定義與類(lèi)別購(gòu)3 4.嚴(yán)重不良事件345 4.重度不良事件與嚴(yán)重不良事件購(gòu)4 5.可疑的、非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)婀7 5三、不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集、記錄、描述 6.不良事件名稱(chēng)的確定289 6.不良事件的開(kāi)始時(shí)間2468 6.不良事件的隨訪1011 7.不良事件的結(jié)束時(shí)間26 7.不良事件的轉(zhuǎn)歸212 7.不良事件的合并用藥813 8.不良事件/嚴(yán)重不良事件的記錄與描述21415 8.反復(fù)發(fā)生的不良事件216 8.不良事件的嚴(yán)重程度317四、不良事件/嚴(yán)重不良事件的相關(guān)性判斷23111819五、嚴(yán)重不良事件處理

4、原則與報(bào)告時(shí)限18五、嚴(yán)重不良事件處理原則與報(bào)告時(shí)限1810 TOC o 1-5 h z 六、不良事件/嚴(yán)重不良事件的隨訪時(shí)限 11.不良事件/嚴(yán)重不良事件收集起點(diǎn)111 12.不良事件/嚴(yán)重不良事件隨訪終點(diǎn)1214 12七、常見(jiàn)問(wèn)題與其他需要收集的安全信息 12.實(shí)驗(yàn)室檢查或醫(yī)學(xué)檢測(cè)報(bào)告異常值的判斷21 22 13.不良事件/嚴(yán)重不良事件的漏報(bào)4 13.妊娠報(bào)告的收集與處理123 14八、安全信息的收集、評(píng)價(jià)、記錄、審核權(quán)限 15*一、總則臨床試驗(yàn)中的安全信息收集與評(píng)價(jià)首先應(yīng)遵循GCP等法規(guī)，同時(shí)也要遵循研究方案，參照研究所在機(jī)構(gòu) SOP的要求執(zhí)行。在部分問(wèn)題上，不同的申辦者 可能觀點(diǎn)各異，

5、因此體現(xiàn)在方案中也要求不一樣。如遇到此類(lèi)情況，可以在審閱 方案時(shí)與中辦方溝通，但一旦方案定稿并經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，則需嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。二、定義在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行安全信息的收集首先需要了解一些基本的定義，其中最 為重要和基礎(chǔ)的就是不良事件(adverse event, AE的定義。當(dāng)然安全信息不僅 僅包括不良事件，其它涉及受試者安全和健康的事件也屬于安全信息的范圍。.不良事件的定義與類(lèi)別123不良事件是指病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事 件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。不良事件定義有三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：(1)不良事件是不良的醫(yī)學(xué)事件，即需要判定為“不良的”，而且是“醫(yī) 學(xué)事件”；(2

6、)不良事件一定發(fā)生在臨床試驗(yàn)開(kāi)始后，通常指簽署知情同意書(shū)后，不 管受試者是否已經(jīng)接受試驗(yàn)藥物；(3)不良事件不一定與試驗(yàn)藥物有關(guān)系，即不良事件與藥物的不良反應(yīng)(ad -verse drug reaction, ADR)在概念上有區(qū)別。因此，不良事件可以是原有癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室異常的加重或新診斷的疾 病、實(shí)驗(yàn)室異常值等。2.嚴(yán)重不良事件345當(dāng)不良事件符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)時(shí)，判斷為嚴(yán)重不良事件(serious adverse event SAE):(1)導(dǎo)致死亡：當(dāng)一個(gè)事件的結(jié)果為“死亡”，則可明確地作為嚴(yán)重不良事 件進(jìn)行記錄和報(bào)告。如果試驗(yàn)方案明確規(guī)定，由研究之疾病所導(dǎo)致的死亡(如

7、月中 瘤進(jìn)展)可不作為嚴(yán)重不良事件，則可不予加速報(bào)告。*(2)危及生命：在此是指在發(fā)生不良事件時(shí)患者已經(jīng)處于死亡的危險(xiǎn)中，并 不是指假設(shè)該不良事件如果更嚴(yán)重可能導(dǎo)致死亡。(3)導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)：需明確導(dǎo)致該狀況的原因是由于不良事件所 致，而非因擇期手術(shù)、非醫(yī)療原因等導(dǎo)致入院。例如，一名受試者去醫(yī)院進(jìn)行門(mén) 診治療，但純粹是為了某種便利而被安排入院，這個(gè)事件不構(gòu)成一個(gè)嚴(yán)重不良事件。(4)導(dǎo)致永久或顯著的殘疾或功能障礙。(5)后代先天異常或致畸：受試者的后代存在先天異常和畸形等。(6)其他重要的醫(yī)學(xué)事件：這些不良事件可能沒(méi)有立刻威脅生命或者導(dǎo)致死 亡，但可能危害患者或者可能導(dǎo)致需要干預(yù)性措施來(lái)

8、預(yù)防上述結(jié)果的發(fā)生，需要基于醫(yī)學(xué)的科學(xué)判斷來(lái)決定(例如，在急救室或在家進(jìn)行過(guò)敏性支氣管痙攣的監(jiān) 護(hù)治療；血液學(xué)異常或驚厥抽搐，但沒(méi)有導(dǎo)致住院；導(dǎo)致藥物依賴、藥物濫用)。當(dāng)不能明確判斷是否為嚴(yán)重不良事件時(shí)，建議研究者與申辦者和倫理委員 會(huì)進(jìn)行商討。.重度不良事件與嚴(yán)重不良事件134應(yīng)注意到重度不良事件的重度 (sever8與嚴(yán)重不良事件中的嚴(yán)重 (serious) 的區(qū)別。不良事件的嚴(yán)重程度屬于醫(yī)學(xué)嚴(yán)重程度的范疇，需要醫(yī)學(xué)判斷，如輕度、 中度或重度的心肌梗死。 severe用于定義一個(gè)重度的事件，但事件本身導(dǎo)致 的后果可能并不嚴(yán)重(如重度脫發(fā))。然而“serious”則不同，是法規(guī)的定義，需要滿

9、足上述 6個(gè)條件之一。達(dá) 到“嚴(yán)重的”標(biāo)準(zhǔn)即必須履行向倫理委員會(huì)和監(jiān)管部門(mén)等報(bào)告的義務(wù)。.可疑的、非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)46口可疑的、非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction ,SUSAR)是指同時(shí)滿足相關(guān)、嚴(yán)重和非預(yù)期的不良事件。其中的非預(yù)期，對(duì)于試驗(yàn)藥物而言，是指事件并未在研究者手冊(cè)上列出， 或其性質(zhì)、嚴(yán)重程度與研究者手冊(cè)中描述的情況不一致。在沒(méi)有研究者手冊(cè)時(shí)，事件與研究方案或申請(qǐng)資料中描述的風(fēng)險(xiǎn)信息不一致的。對(duì)于用藥后，受試者疾病狀況或轉(zhuǎn)歸與預(yù)期不一致的，也應(yīng)考慮。三、不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集、記錄、描述在不良事件

10、和嚴(yán)重不良事件的收集與評(píng)價(jià)過(guò)程中，需要明確不良事件的名 稱(chēng)、對(duì)事件進(jìn)行描述、確定事件的起止時(shí)間，判斷事件的嚴(yán)重程度以及進(jìn)行評(píng)價(jià) 等。.不良事件名稱(chēng)的確定回9不良事件的名稱(chēng)應(yīng)該是醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)。應(yīng)優(yōu)先使用醫(yī)學(xué)診斷。即，如果多項(xiàng)癥 狀或體征可稱(chēng)為或歸屬于一種疾病或者損害的表現(xiàn)，則將此作為一個(gè)不良事件。 如無(wú)法明確診斷，則使用癥狀/體征。當(dāng)后期診斷明確時(shí)，對(duì)記錄進(jìn)行更新，以 診斷取代之前的癥狀/體征。在確定不良事件名稱(chēng)時(shí)，應(yīng)確保每個(gè)不良事件名稱(chēng)由單一的事件組成，一 個(gè)診斷、體征/癥狀就是一個(gè)不良事件。因此，當(dāng)受試者出現(xiàn)“上吐下瀉”的癥 狀，記錄其不良事件名稱(chēng)時(shí)，應(yīng)記錄為兩個(gè)不良事件，如（1）腹瀉和（2）嘔

11、吐， 不應(yīng)將兩個(gè)癥狀記錄為一個(gè)“腹瀉和嘔吐”。住院、手術(shù)、死亡等術(shù)語(yǔ)本身并非不良事件，而導(dǎo)致上述狀況的原因，需 要被記錄為不良事件。當(dāng)尚不確定上述狀況的原因時(shí)， 可以先將已知的信息，如 住院、死亡等作為不良事件的名稱(chēng)，并在后續(xù)的隨訪中更新，細(xì)化上述信息。.不良事件的開(kāi)始時(shí)間246網(wǎng)不同研究方案對(duì)不良事件發(fā)生時(shí)間的界定可能不同。在研究開(kāi)始前，與中 辦方溝通，確保了解中辦方的判斷標(biāo)準(zhǔn)。有的研究以不良事件的“疾病診斷時(shí)間” 為準(zhǔn)，但以“出現(xiàn)癥狀的時(shí)間”作為不良事件開(kāi)始時(shí)間更多見(jiàn)。從安全性評(píng)價(jià)的 保守原則出發(fā)，以“出現(xiàn)癥狀的時(shí)間”作為開(kāi)始時(shí)間更不易遺漏安全信息或低估 安全隱患。根據(jù)以上原理，由不良事件

12、進(jìn)展為嚴(yán)重不良事件者，其嚴(yán)重不良事件的發(fā) 生時(shí)間可以從不良事件發(fā)生時(shí)間開(kāi)始計(jì)算， 也有研究以不良事件判斷升級(jí)為嚴(yán)重*不良事件的日期開(kāi)始計(jì)算嚴(yán)重不良事件發(fā)生時(shí)間，時(shí)間判斷的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)在方案中記錄清楚。.不良事件的隨訪1011應(yīng)依據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度、診療常規(guī)和試驗(yàn)方案要求來(lái)確定隨訪頻次。如果本次訪視未結(jié)束的不良事件，應(yīng)在下次訪視時(shí)再次詢問(wèn)及記錄；如有合并用 藥，應(yīng)收集并記錄；如在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行診治者，應(yīng)盡量收集當(dāng)?shù)蒯t(yī)院處理記錄和 用藥信息。具體要求應(yīng)符合所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的相關(guān)SO網(wǎng)定。.不良事件的結(jié)束時(shí)間應(yīng)以不良事件痊愈、狀態(tài)穩(wěn)定、得到合理解釋、受試者失訪或死亡作為不 良事件的結(jié)束時(shí)間。時(shí)間應(yīng)盡量精確到

13、某年某月某日，如信息收集不全，也應(yīng)具 體到某年某月。.不良事件的轉(zhuǎn)歸212事件的結(jié)果可有如下?tīng)顟B(tài)：已恢復(fù)/痊愈；持續(xù)；未恢復(fù)/未痊愈；恢復(fù)/痊 愈有后遺癥；死亡；未知。（1）如事件的結(jié)果為受試者死亡，不良事件轉(zhuǎn)歸填寫(xiě)原則如下：在臨床試驗(yàn)中，可能會(huì)發(fā)生受試者死亡事件。 根據(jù)CDISC （the Clinical Data Interchange Standards Consortium臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)）或者 CDASH （Clinical Data Acquisition Standards Harmonization臨床數(shù)據(jù)獲取標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)）標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)出現(xiàn) 可能與不良事件有關(guān)的“死亡”結(jié)局時(shí)，“

14、死亡”將被記錄為不良事件的結(jié)果。在實(shí)際工作中，同一報(bào)告可能涉及多個(gè)不良事件，患者最終死亡。記錄此類(lèi)報(bào)告，一種方法是記錄多個(gè)嚴(yán)重不良事件， 將這些事件的結(jié)局記錄為“死亡”。 此方法的缺點(diǎn)是，多個(gè)嚴(yán)重不良事件的結(jié)果均為死亡，但實(shí)際上受試者只能死亡 一次。另一種方法是確定一個(gè)嚴(yán)重不良事件為死亡的主要原因。僅將一個(gè)嚴(yán)重不良事件的結(jié)果記錄為“死亡”，對(duì)于報(bào)告中的其他事件，如果在不良事件結(jié)果的 選項(xiàng)中有“持續(xù)”的選項(xiàng)，可以選擇該選項(xiàng)，以表明該嚴(yán)重不良事件在死亡之時(shí)*仍存在；如果在不良事件結(jié)果中無(wú)“持續(xù)”選項(xiàng)，那么選擇“未恢復(fù) /未好轉(zhuǎn)”， 以表明該嚴(yán)重不良事件在死亡之時(shí)仍然存在。對(duì)于不良事件的結(jié)束時(shí)間，結(jié)

15、果為死亡的不良事件，其不良事件的結(jié)束時(shí) 間為受試者死亡時(shí)間。對(duì)于其他可能引發(fā)死亡的嚴(yán)重不良事件，以“持續(xù)”代替 死亡時(shí)間。(2)對(duì)于不可逆的先天畸形的情況，選擇“未恢復(fù) /未痊愈”作為事件結(jié)果。.不良事件的合并用藥網(wǎng)13用于治療不良事件的合并用藥應(yīng)在原始病歷中體現(xiàn)，藥品的名稱(chēng)和使用情 況需記錄清楚(如起止時(shí)間、劑量、給藥途徑、用藥頻次)，應(yīng)注明該合并用藥 是用于治療某個(gè)特定的不良事件/嚴(yán)重不良事件；如其他情況的合并用藥，如臨 床常規(guī)診療輔助需要的，則用途記為“臨床常規(guī)用”，以明確和區(qū)別。.不良事件/嚴(yán)重不良事件的記錄與描述21415記錄和描述不良事件信息至少應(yīng)包括的六要素：名稱(chēng)、起始時(shí)間、終止

16、時(shí) 間或結(jié)局、嚴(yán)重程度、相關(guān)性、合并用藥。記錄和描述嚴(yán)重不良事件應(yīng)遵循的原則：(1)與醫(yī)療記錄書(shū)寫(xiě)原則相同，應(yīng)盡量完整、清晰地記錄嚴(yán)重不良事件的 發(fā)生過(guò)程、處理及結(jié)果；(2)在原始病歷描述中，應(yīng)包括但不限于試驗(yàn)和患者的基本信息、 試驗(yàn)藥 物使用情況、不良事件發(fā)生情況，針對(duì)不良事件采取的治療措施，對(duì)試驗(yàn)藥物采 取的措施，不良事件的結(jié)局，因果關(guān)系判斷及依據(jù)、合并用藥等；(3)在嚴(yán)重不良事件報(bào)告表中，除按表格要求填寫(xiě)外，鑒于隱私保護(hù)， 不可出現(xiàn)受試者身份識(shí)別信息，其余內(nèi)容應(yīng)與原始病歷記錄相一致；(4)對(duì)于醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)等應(yīng)盡量避免使用縮寫(xiě)，減少歧義。.反復(fù)發(fā)生的不良事件216對(duì)于一段時(shí)間內(nèi)反復(fù)發(fā)生的不良事

17、件，應(yīng)考慮是否需要作為新的事件進(jìn)行 記錄。如果前后是有關(guān)聯(lián)的（屬于之前不良事件的進(jìn)展或者復(fù)發(fā)），建議作為同 一不良事件進(jìn)行記錄，并結(jié)合之前的記錄對(duì)嚴(yán)重程度進(jìn)行說(shuō)明（如藥物導(dǎo)致的手 足皮膚反應(yīng)，可持續(xù)存在，但時(shí)輕時(shí)重）。如果前后并無(wú)關(guān)聯(lián)的（如研究不同階段出現(xiàn)的兩次肺部感染），則分別作 為單獨(dú)的不良事件進(jìn)行記錄，并且盡可能在原始記錄中提示患者近期內(nèi)曾出現(xiàn)過(guò) 相似不良事件，以便申辦方在處理報(bào)告時(shí)判斷是否需要對(duì)報(bào)告進(jìn)行合并。.不良事件的嚴(yán)重程度網(wǎng)17不良事件的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)方案所附的標(biāo)準(zhǔn)，常見(jiàn)的有WHO, NCICTC AE或?qū)I(yè)特定標(biāo)準(zhǔn)等。一般分為：輕、中、重或 NCI CTC 1-5級(jí)。不良事

18、件的嚴(yán)重程度發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)及時(shí)對(duì)原始記錄信息進(jìn)行更新。實(shí)際 的操作中，有的申辦者要求把一個(gè)嚴(yán)重程度有變化的不良事件，從最開(kāi)始到完全結(jié)束以最嚴(yán)重級(jí)別來(lái)記錄，比如頭痛，II級(jí)，3月5日-3月10日；而有的申辦 者卻要求按級(jí)別分段記錄，比如頭痛，I級(jí)，3月5日-3月6日，頭痛，II級(jí)，3 月7日-3月8日，頭痛I級(jí)，3月9日-3月10日。同一試驗(yàn)或類(lèi)似試驗(yàn)中應(yīng)使 用相同的標(biāo)準(zhǔn)。四、不良事件/嚴(yán)重不良事件的相關(guān)性判斷23111819相關(guān)性判斷應(yīng)由授權(quán)的臨床醫(yī)生完成，除做出是否與研究藥物相關(guān)的判斷外，還需盡量說(shuō)明判斷的依據(jù)。當(dāng)事件程度嚴(yán)重或構(gòu)成嚴(yán)重不良事件時(shí)， 主要研 究者或協(xié)助研究者應(yīng)承擔(dān)相關(guān)性判斷的

19、主要職責(zé)， 并在醫(yī)療記錄中體現(xiàn)工作，必 要時(shí)組織相關(guān)專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員會(huì)診、判斷。.判斷不良事件是否與藥物有相關(guān)性，可從以下幾點(diǎn)考慮：與用藥是否有先后關(guān)系？所出現(xiàn)的癥狀、體征是否可由此藥物所含成分推理得出？減量或停藥后，癥狀/體征是否減輕、好轉(zhuǎn)？再次用藥后，癥狀/體征是否復(fù)現(xiàn)或加重？類(lèi)似情況是否已有國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道？能否用其它原因解釋?zhuān)?對(duì)于相關(guān)性判斷的標(biāo)準(zhǔn)，有多種可用的方法，比如：Karch和Lasagna法，Naranjo 法，但并沒(méi)有一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)。CFDA推薦的“不良反應(yīng)分析方法”體現(xiàn)了上述考慮 要點(diǎn)，建議參考表一：表一：CFDA藥品不良反應(yīng)分析方法指標(biāo)目Ah相關(guān)很可能相關(guān)可能相關(guān)可疑不相關(guān)與用藥

20、有合理的時(shí)間順序+-已知的藥物反應(yīng)類(lèi)型+-停藥后反應(yīng)減輕或消失+-再次給藥后反應(yīng)反復(fù)出現(xiàn)+?-無(wú)法用疾病、合用藥等解釋+-注：十表示肯定；-表示否定；士表示難以肯定或否定；？表示不明.如果對(duì)照表中的5條標(biāo)準(zhǔn)，不能完全對(duì)應(yīng)某條可能性時(shí)，建議采用保守原則或 稱(chēng)之為不利于新藥原則，即如果判斷結(jié)果介于“很可能相關(guān)”與“可能相關(guān)”之 問(wèn)，應(yīng)該判“很可能相關(guān)”或在信息不足的情況下評(píng)估為“可能相關(guān)”。.當(dāng)相關(guān)性選項(xiàng)中有“無(wú)法判斷”時(shí)，僅在因客觀原因無(wú)法獲得進(jìn)一步信息， 不足以判斷相關(guān)性時(shí)，才可選擇這一選項(xiàng)。.相關(guān)性判斷的結(jié)果七分法：肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可疑、不相關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú) 法判斷五分法：肯定

21、相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可疑、不相關(guān)二分法：相關(guān)、不相關(guān)為保證判斷結(jié)果的客觀性，建議方案中盡量采用七分法和五分法。五、嚴(yán)重不良事件處理原則與報(bào)告時(shí)限18.當(dāng)一個(gè)嚴(yán)重不良事件發(fā)生時(shí)，通常的處理原則如下:首先應(yīng)保證受試者得到及時(shí)、適當(dāng)?shù)呐R床診治；其次積極收集相關(guān)資料，例如醫(yī)療記錄和檢查結(jié)果，以便精確和及時(shí)填寫(xiě)嚴(yán) 重不良事件報(bào)告，并向相關(guān)部門(mén)上報(bào)。確保報(bào)告與原始記錄、CRF以及其他試驗(yàn)記錄一致。確保嚴(yán)重不良事件的起 止日期和主要的事件描述與 CRFffi其他試驗(yàn)文件一致。合并用藥的記錄，如藥品 名稱(chēng)和使用（起止日期、劑量、途徑、頻次）的描述，也應(yīng)是一致的。即使信息可能不完整或者不確定也不要延遲提

22、交報(bào)告，當(dāng)獲得更多信息時(shí)， 可以隨訪報(bào)告的方式進(jìn)行補(bǔ)充或修訂，應(yīng)持續(xù)收集和記錄相關(guān)信息直到報(bào)告期結(jié) 束。不良事件和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告表、報(bào)告程序等可能在不同方案、研究機(jī)構(gòu) 中有不同要求，這些要求應(yīng)在研究開(kāi)始前明確寫(xiě)入試驗(yàn)方案或 SO叫充分培訓(xùn)， 使研究者可遵照?qǐng)?zhí)行。.根據(jù)我國(guó)GCPt規(guī)，要求研究者在獲知嚴(yán)重不良事件 24小時(shí)內(nèi)完成報(bào)告20。這一時(shí)間自獲知事件發(fā)生開(kāi)始計(jì)時(shí)。 為清楚表明是否存在延遲報(bào)告，應(yīng)在嚴(yán) 重不良事件表格上填寫(xiě)獲知嚴(yán)重不良事件的時(shí)間。研究者應(yīng)按照方案或SOM規(guī)定的報(bào)告方式，及時(shí)將報(bào)告遞交所在醫(yī)療機(jī)構(gòu) 的倫理委員會(huì)、申辦者以及GCPfe規(guī)所要求的相關(guān)監(jiān)管部門(mén)；申辦者還應(yīng)及時(shí) 或

23、定期通知項(xiàng)目的組長(zhǎng)單位和各參加單位主要研究者。國(guó)際多中心研究中，中英文報(bào)告應(yīng)該在同一時(shí)限內(nèi)完成， 并且中英文報(bào)告內(nèi) 容應(yīng)一致，對(duì)于無(wú)法完全匹配的內(nèi)容，應(yīng)在事件描述中進(jìn)行說(shuō)明。.對(duì)于某些作為療效終點(diǎn)的“嚴(yán)重事件”或者死亡（例如抗月中瘤藥物試驗(yàn)中，受 試者出現(xiàn)月中瘤進(jìn)展，特別是盲法設(shè)計(jì)的），將被當(dāng)作疾病相關(guān)事件處理而不需要 進(jìn)行加速報(bào)告。此類(lèi)情況需事先在方案中明確并確保方案獲得批準(zhǔn)方可實(shí)施4 o六、不良事件/嚴(yán)重不良事件的隨訪時(shí)限不良事件/嚴(yán)重不良事件收集和隨訪應(yīng)首先遵循研究方案要求，申辦者需要依照法規(guī)要求制定其隨訪的具體時(shí)間及內(nèi)容要求。中辦者是不良事件/嚴(yán)重不良 事件收集隨訪的主要責(zé)任。而對(duì)于研

24、究者，應(yīng)隨訪至事件結(jié)束、狀態(tài)穩(wěn)定、得到 合理解釋、失訪、死亡；應(yīng)依據(jù)申辦方的要求及時(shí)提供隨訪信息。.不良事件/嚴(yán)重不良事件收集起點(diǎn)111如方案無(wú)特別要求，不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集通常始于受試者簽署知 情同意書(shū)后，研究期間每個(gè)不良事件/嚴(yán)重不良事件均要進(jìn)行跟蹤隨訪。這一建 議的依據(jù)是一項(xiàng)由21家跨國(guó)企業(yè)參加調(diào)研給出的結(jié)果。在這些企業(yè)中，有14家選擇將簽署知情同意作為不良事件收集的時(shí)間起點(diǎn)。另有幾家企業(yè)將此時(shí)間定義為開(kāi)始用藥或概括性地表述為遵循方案約定。嚴(yán)格意義而言，在簽署知情同意書(shū)后，至使用試驗(yàn)藥物之前發(fā)生的不良醫(yī) 學(xué)事件，并不符合不良事件的定義，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卣f(shuō)法是，“在簽署知情同意書(shū)后開(kāi)始收集安

25、全信息”。安全信息涉及的面顯然多于不良事件，需要收集的安全信息包 括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、特別關(guān)注的不良事件以及特殊狀況（如妊娠）。簽 署知情同意書(shū)后至開(kāi)始用藥前的安全信息對(duì)于評(píng)判研究藥物的安全性是有益的（比如獲知患者在使用試驗(yàn)藥物前出現(xiàn)嘔吐的癥狀）。同時(shí)也需要評(píng)估所獲得的 安全信息是否與試驗(yàn)流程及操作（洗脫、組織活檢）有關(guān)。.不良事件/嚴(yán)重不良事件隨訪終點(diǎn)1214在研究結(jié)束階段，受試者完成末次用藥后出現(xiàn)的不良事件/嚴(yán)重不良事件收 集與隨訪原則，可參考下表：分類(lèi)收集、記錄隨訪無(wú)相關(guān)性的不良事件結(jié)束治療后28天結(jié)束治療28天有相關(guān)性的不良事件結(jié)束治療后6個(gè)月直到事件解決，或恢復(fù)到基線時(shí)狀況或穩(wěn)

26、定無(wú)相關(guān)性的嚴(yán)重不良事件結(jié)束治療后28天結(jié)束治療28天有相關(guān)性的嚴(yán)重不良事件無(wú)限期直到事件解決，恢復(fù)到基線時(shí)狀況或穩(wěn)定七、常見(jiàn)問(wèn)題與其他需要收集的安全信息.實(shí)驗(yàn)室檢查或醫(yī)學(xué)檢測(cè)報(bào)告異常值的判斷21 22方案的安全性評(píng)價(jià)章節(jié)通常會(huì)包括異常的實(shí)驗(yàn)室檢查值判斷標(biāo)準(zhǔn)。某些方 案會(huì)對(duì)判斷實(shí)驗(yàn)室異常檢查結(jié)果的方法進(jìn)行說(shuō)明，某些方案還會(huì)進(jìn)一步指導(dǎo)“何 為有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室異常值”以及“何時(shí)需要作為不良事件進(jìn)行記錄”。符合以下任何一種情況的實(shí)驗(yàn)室異常值將被認(rèn)為“具有臨床意義”，提示 新的疾病過(guò)程、健康狀況的轉(zhuǎn)變或惡化，或者需要采取進(jìn)一步的行動(dòng)：此異常提示一種疾病和/或新的，或者是比基線惡化的器官毒性；此異常需

27、要調(diào)整試驗(yàn)用藥物的劑量或用法，例如藥物劑量的改變、停藥等；此異常需要額外的主動(dòng)干預(yù)，例如增加或改變合并用藥、密切觀察、更加頻 繁地隨訪評(píng)估以及進(jìn)一步的診斷等。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢查或醫(yī)學(xué)檢測(cè)報(bào)告的異常值，研究者應(yīng)做出是否有臨床意義的判斷，此判斷可在審閱驗(yàn)單或報(bào)告時(shí)直接標(biāo)注體現(xiàn)，例如 CS(clinical significance)表示“有臨床意義” , NCS(non-clinical significance)表示“沒(méi)有臨床 意義”；研究者也可在醫(yī)療記錄中進(jìn)行逐一說(shuō)明。具體方式可根據(jù)研究者的習(xí)慣或申辦者的要求而定。.不良事件/嚴(yán)重不良事件的漏報(bào)4漏報(bào)的主要原因包括未能及時(shí)、準(zhǔn)確識(shí)別不良事件 /嚴(yán)重

28、不良事件。因此需 要了解防范收集遺漏(包括提問(wèn)的方式)和減少漏報(bào)的方式。(1)收集不良事件/嚴(yán)重不良事件的推薦做法：有計(jì)劃、并制定一些措施進(jìn)行不良事件信息的收集；入組前，書(shū)寫(xiě)詳細(xì)的病史，并獲得體征和癥狀的基線數(shù)據(jù)， 以利于隨后對(duì)不 良事件的評(píng)價(jià)；使用受試者日志收集不良事件和其他研究信息， 如果沒(méi)有正式的日志，應(yīng)教 會(huì)受試者對(duì)異常的健康狀況進(jìn)行記錄，以便能在下一次訪視或者聯(lián)系中提供信 息；告知受試者在整個(gè)研究期間與其健康相關(guān)的數(shù)據(jù)將會(huì)被收集，并向其解釋安 全信息報(bào)告程序和重要性。(2)可參照以下問(wèn)題獲得不良事件相關(guān)信息：你之前的不適或異常情況(如果有)是否有改變、嚴(yán)重了還是已經(jīng)解決了？ 從上一次

29、研究訪視至今，你是否服用了新的治療藥物？在上次研究訪視后，你是否停用或者改變?nèi)魏文阏谑褂玫乃幬镏委煹膭┝?或者頻次？(任何一個(gè)這樣的改變可能會(huì)對(duì)應(yīng)一個(gè)新的不良事件或者一個(gè)正在發(fā) 生的不良事件)最后一次研究訪視至今，你的健康狀況是否有好轉(zhuǎn)或者變壞？(3)避免誘導(dǎo)受試者虛構(gòu)不良事件或忽略不良事件信息的提問(wèn)。當(dāng)詢問(wèn)不良事 件時(shí)，問(wèn)題應(yīng)該是中立的，不要提示因?yàn)樗幬锸窃囼?yàn)性的，它們將有預(yù)期的副反 應(yīng)；另外，也不要通過(guò)列出不良事件列表給受試者，供其從中選擇，以免干擾受 試者的主觀感受。(4)針對(duì)收集到的信息與前期隨訪時(shí)和研究開(kāi)始時(shí)的基線體征、病史進(jìn)行比較。(5)記錄任何新的健康狀況、之前已經(jīng)好轉(zhuǎn)的狀況重

30、復(fù)出現(xiàn)或者不良事件狀況惡化。(6)收集關(guān)于事件的詳細(xì)信息以使研究者可以對(duì)受試者進(jìn)行評(píng)估和管理。(7)應(yīng)告知受試者，出現(xiàn)不良事件/嚴(yán)重不良事件后應(yīng)如何處理，提供聯(lián)系人信 息。如為緊急情況，應(yīng)就近救治，并隨后告知主管的研究者，如為一般狀況，可 記錄并在下一次訪視時(shí)反饋信息。(8)建議遵循以下4個(gè)步驟減少安全信息報(bào)告的漏報(bào)：第一步：熟悉適用的法律、法規(guī)、指南以及指導(dǎo)原則；第二步：熟悉研究方案中關(guān)于不良事件部分的內(nèi)容；第三步：熟悉關(guān)于研究主管部門(mén)對(duì)于報(bào)告的要求。 按照IRB要求對(duì)報(bào)告復(fù)印件 進(jìn)行保存，并且置于所有成員均易于獲得之處；第四步：獲得全面的基線時(shí)的病史資料以及對(duì)每位受試者進(jìn)行一次綜合的體 檢

31、。.妊娠報(bào)告的收集與處理123(1)按ICH及相關(guān)法規(guī)要求，除不良事件外，中辦方尚需收集妊娠報(bào)告。因此 一般會(huì)在研究方案中要求報(bào)告受試者或其配偶是否有妊娠情況發(fā)生，報(bào)告的時(shí)限要求同嚴(yán)重不良事件報(bào)告，并且需要隨訪至妊娠結(jié)局(如：妊娠終止、分娩)；(2)報(bào)告時(shí)限：研究者獲知妊娠事件的 24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行報(bào)告；(3)報(bào)告方式：根據(jù)申辦者要求，可使用嚴(yán)重不良事件報(bào)告表或?qū)ｉT(mén)的妊娠報(bào)告表。我國(guó)法規(guī)目前對(duì)此暫無(wú)明確要求。 若研究過(guò)程中有此情況發(fā)生，必須報(bào)告 的部門(mén)或單位包括：中辦方和倫理委員會(huì)；對(duì)于國(guó)際多中心研究，需要向中辦方 提供英文的報(bào)告。八、安全信息的收集、評(píng)價(jià)、記錄、審核權(quán)限范疇項(xiàng)目操作權(quán)限建議信息收

32、集安全信息、不良事件研究團(tuán)隊(duì)成員信息評(píng)價(jià)預(yù)期的不良反應(yīng)中級(jí)職稱(chēng)及以上臨床醫(yī)生輕-中度不良事件中級(jí)職稱(chēng)及以上臨床醫(yī)生重度及以上不良事件副高職稱(chēng)及以上臨床醫(yī)生可疑的、非預(yù)期的不良反應(yīng)副高職稱(chēng)及以上臨床醫(yī)生嚴(yán)重不良事件副高職稱(chēng)及以上臨床醫(yī)生信息記錄原始病例中級(jí)職稱(chēng)及以上臨床醫(yī)生CRF研究團(tuán)隊(duì)成員其他研究團(tuán)隊(duì)成員信息審核預(yù)期的不良反應(yīng)中級(jí)職稱(chēng)及以上臨床醫(yī)生輕-中度不良事件中級(jí)職稱(chēng)及以上臨床醫(yī)生重度及以上不良事件副高職稱(chēng)及以上臨床醫(yī)生可疑的、非預(yù)期的不良反應(yīng)主要研究者或副高職稱(chēng)及以上臨床醫(yī)生嚴(yán)重不良事件主要研究者或副高職稱(chēng)及以上臨床醫(yī)生注：以上權(quán)限僅適用于被授權(quán)的研究團(tuán)隊(duì)成員(執(zhí)筆人：曹炸、萬(wàn)邦喜)參考

33、文獻(xiàn)：ICH E6(R1), ICH harmonized tripartite guideline.Guideline for Good Clinical Practice EB/OU .1996-06-10 /2016-07-20.Merck & Co., Inc. Adverse Event Report Form and Guidelines For Non-serious and Serious Adverse Events Related to Raltegravir in IMPAACT P1097 EB/OU . 2016-07-20.NormanM. Goldfarb. Ad

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35、harmacovigilance : Pragmatic ApproachesM, 2009:297-8.Michael J. Klepper , Brian Edwards. Individual Case Safety Reports - How to Determine the Onset Date of an Adverse ReactionJ. Drug Safety , 2011,34(4):299-305European Commission Enterprise Directorate-General, Detailedguidance on the European data

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